Klinická doporučení pro praktické lékaře glomerulonefritida: diagnostika, léčba, prevence. Klinická doporučení pro diagnostiku, léčbu a prognózu membranoproliferativní glomerulonefritidy Morfologická klasifikace GN

Velikost: px

Začněte zobrazovat ze stránky:

Přepis

1 1 Klinická doporučení pro diagnostiku, léčbu a prognózu membranoproliferativní glomerulonefritidy Vypracoval: Research Institute of Nephrology, First St. Petersburg State Medical University. akad. I.P.Pavlova (2013) Autoři: Smirnov A.V. Doktor lékařských věd, profesor, nefrolog Dobronravov V.A. Doktor lékařských věd, profesor, nefrolog Sipovsky V.G. vedoucí vědecký pracovník, patolog Trofimenko I.I. Kandidát lékařských věd, docent, nefrolog Pirozhkov I.A. Junior výzkumník, patomorfolog, specialista na imunomorfologii Kayukov I.G. Doktor lékařských věd, profesor, nefrolog, klinický fyziolog Lebedev K.I. mladší vědecký pracovník, patomorfolog, imunomorfolog

2 2 Metodika hodnocení síly doporučení a úrovně jejich prediktivní schopnosti použitá při sestavování těchto klinických doporučení * Na základě síly doporučení jsou rozdělena do tří kategorií v sestupném pořadí: úroveň 1 (odborníci doporučují); úroveň 2 (odborníci navrhují); „nediferencovaná úroveň“ (tabulka 1). Prediktivní síla doporučení je rozdělena do 4 úrovní (tabulka 2). Tabulka 1. Posouzení síly doporučení Úroveň Úroveň 1 „Odborníci doporučují“ Úroveň 2 „Odborníci věří“ „Nediferencovaná úroveň“ Nehodnoceno - NG Hodnocení doporučení Ze strany pacientů Drtivá většina pacientů v podobné situaci by preferovala postupovat doporučenou cestou a jen malá část z nich by tuto cestu odmítla Většina z pacienti v podobné situaci by byli pro následování doporučené cesty, ale významná část by tuto cestu odmítla Na straně lékaře Lékař doporučí, aby drtivá většina jeho pacientů šla touto cestou Pro různé pacienty by měla být zvolena různá doporučení které jsou pro ně vhodné. Každý pacient potřebuje pomoc při výběru a přijímání rozhodnutí, která jsou v souladu s hodnotami a preferencemi daného pacienta Budoucí směry Doporučení může být přijato jako standardní praxe pro zdravotnický personál ve většině klinických situací Doporučení budou pravděpodobně vyžadovat diskusi se všemi zúčastněnými stranami. jsou přijímány jako klinický standard Tato úroveň platí, pokud je základem doporučení selský rozum odborný výzkumník nebo když projednávané téma neumožňuje adekvátní aplikaci systému důkazů použitého v klinická praxe.

3 3 Tabulka 2 Prediktorové úrovně doporučení Úroveň Charakteristika Význam/popis prediktivní úrovně A Vysoká Experti jsou naprosto přesvědčeni, že pokud bude toto doporučení implementováno, pozorovaný efekt se téměř zcela shoduje s očekávaným. B Střední Odborníci očekávají, že pokud bude toto doporučení implementováno, bude se pozorovaný efekt s největší pravděpodobností blížit očekávanému efektu, ale je možné, že se od něj bude výrazně lišit. C Nízký Předpokládaný účinek se může výrazně lišit od skutečného. D Velmi nízká Předpověď účinku je extrémně nespolehlivá a velmi často se bude lišit od skutečné. Poznámka: * sestaveno v souladu s klinickými pokyny KDIGO. Část 1. Definice membranoproliferativní glomerulonefritidy. Terminologie. Doporučení 1.1. Membranoproliferativní glomerulonefritida (MPPGN) je obecný termín („morfologický syndrom“), který sdružuje skupinu glomerulopatií, které mají podobný morfologický obraz při světelné mikroskopii bioptických vzorků, ale liší se etiologií, patogenezí, imunohistochemickými a ultrastrukturálními (elektronovými) změnami v mikroskopii. ledvinový parenchym (NG). Komentář V současné době došlo k významnému pokroku v pochopení etiologie a zejména patogeneze MBPGN, což nám umožňuje považovat tuto morfologickou formu za velmi heterogenní skupinu onemocnění. Dosavadní představy o klinickém dělení MPGN na idiopatické (s neznámou etiologií) a sekundární formy zůstaly zachovány, přičemž převládají ty druhé. V tomto ohledu je třeba brát minulá data o prevalenci MPGGN v populaci s opatrností. Podle údajů z velkých morfologických registrů v zemích západní Evropa Prevalence MBPCN se pohybuje od 4,6 % do 11,3 % a ve Spojených státech nepřesahuje 1,2 %, což představuje přibližně 1 6 lidí na 1 milion obyvatel. Naopak v zemích východní Evropy, Afriky a Asie dosahuje prevalence MBPGN podle některých údajů 30 %, což souvisí s vyšší prevalencí infekcí, především virových hepatitid B a C. Aktivní opatření k prevenci infekce zjevně vysvětlují vznikající trend v v posledních letech jasný klesající trend v prevalenci MBPCN ve většině regionů

4 4 světy, nicméně MPPPN zůstává 3. a 4. příčinou terminálu selhání ledvin(TPN) mezi všemi ostatními formami primární glomerulonefritidy. Synonyma pro termín membranoproliferativní glomerulonefritida jsou mesangiokapilární glomerulonefritida a v domácí literatuře membranózní proliferativní glomerulonefritida. Výhodným termínem je membranoproliferativní glomerulonefritida. Část 2. Klinická prezentace doporučení MPGGN 2.1. Klinický obraz MPGN (renální syndromy) je identický u idiopatických (neznámé etiologie) a sekundárních variant onemocnění (1B). Doporučení 2.2. Příroda klinický obraz není možné předpovědět morfologický typ MBPGN (1B). Doporučení 2.3. Klinická diferenciální diagnostika MBPGN by měla být zpočátku založena na úplném a spolehlivém vyloučení všech možných sekundárních příčin (tab. 3, 4) (NG). Komentář: Přes patogenetickou a morfologickou heterogenitu MPGGN je klinický obraz z ledvin identický. Polovina pacientů má v anamnéze nedávnou (až týdenní) infekci horních cest dýchacích. V řadě případů je odhalen klinický fenomén makrohematurie sinfaryngitidy, což vyžaduje provedení diferenciální diagnostika s IgA nefropatií. Mezi klinické příznaky převládají: arteriální hypertenze, která je na počátku pozorována u více než 30 % pacientů, ale postupem času se rozvíjí téměř u všech pacientů, někdy nabývá maligního průběhu; makro- a mikrohematurie (téměř 100 %); vysoká proteinurie (nefrotická); progresivní snižování rychlosti glomerulární filtrace(SKF). Vedoucím klinickým syndromem na počátku onemocnění je ve 20–30 % případů akutní nebo rychle progredující nefrotický syndrom (APNS). V prvním případě je potřeba diferenciální diagnostika u akutní poststreptokokové glomerulonefritidy, zejména proto, že ve 20–40 % případů MBPGN je vysoký titr ASL-O, ve druhém případě se provádí diferenciální diagnostika s anti-GBM nefritidou, vaskulitidou spojenou s ANCA a trombotickými mikroangiopatiemi. U 40–70 % pacientů se vyvíjí od samého počátku nefrotický syndrom(pokud tam není, pak se u většiny pacientů objeví později, v 10–20 % případů

5 5 je zaznamenána recidivující makrohematurie (obvykle synfaryngitida). U 20-30 % pacientů je však možné registrovat (většinou náhodně) pouze změny v celkovém rozboru moči v podobě kombinace proteinurie s mikrohematurií a cylindrurie (izolovaný močový syndrom). U všech pacientů s PNS, BPNS a v 50 % případů s jinými variantami klinické projevy dochází k poklesu GFR (progresivní u BPNS) a zjišťují se mnohočetné poruchy tubulárních funkcí (snížení koncentrační schopnosti ledvin, aminoacidurie, glykosurie, hyperkalémie aj.). Na základě klinického obrazu poškození ledvin nelze předpovědět typ MBPGN ani s jistotou mluvit o jeho příčině. Častěji (až 80 % všech případů) je diagnostikován imunoglobulin pozitivní MPGGN typu I, který postihuje lidi jakéhokoli věku a pohlaví. Imunoglobulin-pozitivní varianta MPGN typu III je detekována méně často (5–10 %). V současné době panuje mezi nefrology konsenzus ohledně idiopatického, imunoglobulinově pozitivního MPGGN typu I (méně často typu III), jehož diagnózu lze stanovit až po vyloučení sekundárních příčin (tab. 3). V klinickém obrazu C 3 -negativní glomerulopatie zpravidla na počátku převažují klinické a laboratorní příznaky základního onemocnění (tab. 4) v kombinaci s akutním poškozením ledvin, nejčastěji ve formě BPNS. Pouze potom akutní období, přidává se vysoká proteinurie, mikrohematurie nebo se tvoří nefrotický syndrom. Klinická diagnóza Onemocnění z hustých depozit (DDD) se zmírní, pokud jsou kromě renálních syndromů identifikovány přidružené stavy ve formě získané parciální lipodystrofie a/nebo makulární degenerace sítnice (viz níže). Část 3. Morfologická a imunomorfologická diferenciální diagnostika MPGGN Doporučení 3.1. Pro diagnostiku MPGGN v souladu s mezinárodními standardy je nutné kombinovat několik metod morfologického vyšetření intravitálních biopsií renální tkáně, a to: světelnou mikroskopii, imunomorfologii, ultrastrukturální analýzu (transmisní elektronová mikroskopie) (NG). Doporučení 3.2. Pro provedení světelně optického vyšetření nefrobioptických vzorků je nutné provést následující barvení na parafinových řezech: hematoxylin a eozin, Massonovo trichromatické barvení, PAS reakce, Congo-ort, barvení na elastická vlákna a fibrin (AFOG) (1A ).

6 6 Doporučení 3.3. Pro imunomorfologické studie je nutné k identifikaci diagnosticky významných epitopů použít následující protilátky: IgA, M, G, lehké řetězce lambda, kappa a fibrinogen, komplementové frakce C3, C1g, C 2 a C 4 (2B). Doporučení 3.4. Na základě dat ultrastrukturální analýzy (elektronové mikroskopie) je třeba rozlišit: membranoproliferativní glomerulonefritidu typu I, denzní depozitní onemocnění a membranoproliferativní glomerulonefritidu typu III (1A). Doporučení 3.5. Morfologická diferenciální diagnostika MBPGN se provádí na základě imunomorfologických dat a dat z elektronové mikroskopie (1A). Doporučení 3.6. Výsledkem morfologické diferenciální diagnostiky by mělo být stanovení následujících patogenetických variant MPGGN: imunoglobulin-pozitivní, C3-pozitivní MPGGN typu I nebo III, imunoglobulin-negativní, C3-pozitivní MPGGN typu I nebo III a onemocnění denzních depozit, imunoglobulin- a C3-negativní MPGGN (1A). Doporučení 3.7. Při provádění imunomorfologické studie je nutné uvažovat intenzitu ukládání reakčního produktu na imunoglobuliny A, M, G ve strukturách glomerulů 2+ jako diagnosticky významnou, a to jak při fluorescenční, tak při světelně optické (propustné světlo) mikroskopii ( imunoglobulin-pozitivní varianta MPGGN). Zbývající varianty intenzity ukládání produktu reakce na imunoglobuliny (méně než 2+) je třeba považovat za negativní (imunoglobulin-negativní varianta MPGGN) (2B). Doporučení 3.8. Při provádění imunomorfologické studie je nutné považovat intenzitu ukládání reakčního produktu na C3 frakci komplementu ve strukturách glomerulů 2+ za diagnosticky významnou, a to jak fluorescenční, tak i světelně-optickou (procházející světlo) mikroskopií (C3 -pozitivní varianta MPGGN). Zbývající varianty intenzity ukládání produktu reakce na imunoglobuliny (méně než 2+) je třeba považovat za negativní (C3-negativní varianta MPGGN) (2B). Doporučení 3.9. Při absenci možnosti ultrastrukturální analýzy (elektronová mikroskopie) by měla být morfologická diagnóza formulována na základě údajů ze světelné mikroskopie a imunomorfologie (2B). Doporučení Podle světelné mikroskopie a imunomorfologie je třeba rozlišit tři varianty MPGGN (2B): imunoglobulin- a C3-pozitivní MPGGN; C3-glomerulopatie; imunoglobulin- a C3-negativní MPGN. Doporučení Termín C3 glomerulopatie označuje imunoglobulin-negativní a C3-pozitivní MBPGN, který zahrnuje 2 formy MBPGN, které lze při další ultrastrukturální analýze specifikovat jako: imunoglobulin-negativní, C3-pozitivní MBPGN typu I nebo III nebo onemocnění denzních depozit ( 1A). Komentář. Hlavní morfologické znaky se světelnou mikroskopií představují proliferace buněk a hlavní substance mezangia a ztluštění stěn kapilár (bazálních membrán), které často podléhají pseudoštěpení s tvorbou dvouokruhových bazálních membrán.

7 7 (fenomén „tramvajové trati“). Mechanismus vzniku druhé bazální membrány je spojen s interpozicí (zavedením) mezangiocytárních procesů do subendoteliálního prostoru, kde ve spolupráci s endoteliálními buňkami produkují novou základní substanci uvnitř umístěné druhé intrakapilární membrány. Kromě proliferace rezidentních buněk dochází k infiltraci glomerulů neutrofily a makrofágy (exsudativní složka zánětlivá reakce). Je důležité si uvědomit, že závažnost proliferativních a exsudativních změn se může případ od případu lišit. U některých pozorování tedy mohou být tyto změny ohniskové povahy (tj. některé glomeruly mohou zůstat nedotčené). Předpokládá se, že v tomto případě můžeme mluvit o debutu nemoci. V jiných pozorováních, nejčastěji zaznamenaných, jsou morfologické změny difúzní povahy. Byly popsány i případy regrese difuzních změn do fokálních, např. při odstranění sekundární příčiny glomerulopatie. V 10 % všech případů MBPGN lze zaznamenat srpky ve více než 50 % glomerulů, jako odraz závažnosti aktivity proliferativní-exsudativní reakce. Zpravidla je v tomto případě klinicky zaznamenán rychle progresivní nefritický syndrom (RPNS). Výrazné proliferativní změny v mezangiu velmi často vedou k rozdělení glomerulárních kapilárních kliček na samostatné svazky (lobuly), což dává glomerulu lobulární strukturu. Dříve byly takové změny klasifikovány jako speciální tvar MPGGN lobulární. V dnešní době je glomerulární lobulace považována za jednu z variant průběhu patologického procesu, odrážející závažnost proliferativní reakce a případně související s délkou průběhu MPGGN. S další progresí jsou zóny hypercelularity mezangia nahrazeny matrix a vzniká glomerulární skleróza. V této fázi mohou patomorfologické změny napodobovat nodulární diabetickou glomerulosklerózu. Změny v krevních cévách odrážejí trvání a závažnost arteriální hypertenze. Morfologické změny tubulárních buněk a intersticia jsou obvykle významné a zpravidla nekorelují s glomerulárními lézemi, ale jsou klinicky spojeny s renální dysfunkcí. Podrobnější charakterizace morfologických změn v MPGGN je možná pouze s ultrastrukturální analýzou, která

8 8 nám umožňuje rozlišit tři typy MBPGN. U typu I MPGGN odhalí elektronová mikroskopie subendoteliální a mezangiální depozita. U MBPGN typu II jsou zaznamenána intramembranózní elektronově denzní depozita, která mohou dát membráně vzhled „klobásového vazu“, a jsou přítomna také mezangiální depozita. U MPGN typu III jsou kromě subendoteliálních evidována subepiteliální (subpodocytární) ložiska (subtyp Burkholder), v některých případech se tvoří výrůstky na bazální membráně v blízkosti subepiteliálních ložisek (morfologický obraz připomíná membranózní nefropatii), kombinované s tzv. přítomnost intramembranózních depozit (jako u typu II MBPGN) Ty dávají lamina densa nerovnoměrný vzhled (podtyp Strife a a Anders a). Zdůrazňujeme, že u světelné mikroskopie neexistují žádné typické morfologické znaky, které by umožňovaly elektronovou mikroskopií predikovat diagnózu jednoho ze tří typů MBPPGN. Navíc u BPD pouze 25 % případů vykazuje typické známky MPGN (popsané výše) světelnou mikroskopií; ve 44 % je diagnostikována mesangiální proliferativní glomerulonefritida, v 17 % glomerulonefritida s půlměsíci, v 11 % akutní exsudativně-proliferativní glomerulonefritida a ve 3 % případů nelze morfologické příznaky klasifikovat. Mnoho výzkumníků také poukazuje na to, že v elektronové mikroskopii existuje mnoho přechodných typů, což znamená, že ani ultrastrukturální analýza nezaručuje definitivní diagnózu. Proto byla moderní klasifikace MPGGN založena na informacích o imunopatogenezi, kterou lze usuzovat z imunomorfologie (imunohistochemie) řezů biopsie ledvin. Na základě analýzy depozit v biopsii ledvin imunoglobulinů a frakcí komplementu se rozlišují imunoglobulin-pozitivní a imunoglobulin-negativní MPGGN (obr. 1). Přítomnost imunoglobulinů a C3 frakce komplementu indikuje imunokomplexní variantu MPGGN, která se vyznačuje aktivací systému komplementu podél klasické dráhy. V důsledku toho jsou kromě globulinů a C 3 frakce komplementu v renální biopsii detekovány i frakce komplementu C1 q, C 2, C 4, charakteristické pro klasickou dráhu aktivace komplementu. S imunoglobulin-negativním MPGGN detekce pozitivní reakce na C3 frakci komplementu v nepřítomnosti frakcí

9 9 C1 q, C 2, C 4 bude indikovat aktivaci komplementu prostřednictvím alternativní dráhy. Již na základě těchto údajů je možné formulovat předběžnou diagnózu C3-pozitivní glomerulopatie nebo C3-glomerulopatie, kterou lze následně pomocí elektronové mikroskopie objasnit jako C3-MBPGN typ I nebo III nebo onemocnění denzních depozit (obr. 1 ).

10 10 Vzhledem k tomu, že v případě BPD nemusí světelně optický morfologický obraz obsahovat známky charakteristické pro MPPPH (viz výše), je diagnóza glomerulopatie C3 povolena, ale ještě jednou zdůrazňujeme, že v tomto případě by neměla být žádná ložiska imunoglobulinů, frakcí komplementu C1g a C4 a intenzita ukládání reakčního produktu na C3- frakci komplementu by měla být alespoň 2+. Absence imunoglobulinů v imunomorfologické studii a negativní reakce na C 3 frakci komplementu (méně než 2+) umožní diagnostikovat C3-negativní glomerulopatii. Část 4. Klinická, patogenetická a laboratorní diagnostika MPGGN Doporučení 4.1. Termín idiopatická MPGN by měl znamenat imunoglobulin- a C3-komplement-pozitivní variantu MPGN typu I nebo III neznámé etiologie (1A). Doporučení 4.2. Imunoglobulin-negativní, C3-pozitivní MPGGN typu I nebo III a onemocnění denzních depozit jsou způsobeny dědičnými nebo získanými poruchami v alternativní dráze aktivace komplementu (1A). Doporučení 4.3. Klinickopatologická diagnostika různých variant MPGGN by měla zahrnovat stanovení obecná úroveň sérový komplement (CH 50), stejně jako jeho frakce v krevním séru: C3 a C4 (1A). Doporučení 4.4. Normální úroveň Frakce C4 komplementu ukazuje na alternativní cestu aktivace komplementu (imunoglobulin-negativní, C3-pozitivní MPGGN) a pokles jeho koncentrace ukazuje na klasickou cestu aktivace komplementu (imunoglobulin-pozitivní, C3-pozitivní MPGGN). V obou těchto případech je snížena celková hladina sérového komplementu (CH 50) a jeho frakce C3 (1A). Doporučení 4.5. Pro úplnější posouzení patogeneze imunoglobulin-negativních, C3-pozitivních MPGGN typů I nebo III a onemocnění denzních depozit je nutné stanovit titr C3-nefritického faktoru v krevním séru, prostudovat hladinu regulačních proteinů alternativní cesty aktivace komplementu: faktory H, I, B, properdin (1A). Doporučení 4.6. Imunoglobulin- a C3-negativní varianty MPGGN by měly být považovány za reparativní fázi zánětlivý proces způsobené primárním poškozením endoteliálních buněk (tabulka 4) (2B). Doporučení 4.7. V případě imunoglobulinu a C3-negativní varianty MBPGN se koncentrace celkové hladiny komplementu v krevním séru (CH 50) a jeho frakcích (C3, C4) nemění (1A). Komentář Imunoglobulinové a komplement pozitivní varianty MBPGN typů I a III (obr. 1) jsou zpravidla sekundární povahy a jsou spojeny s chronickou antigenémií, cirkulací autoimunitních komplexů v krvi nebo ukládáním monoklonálních imunoglobulinů v glomerulu. V srovnatelně ve vzácných případech když není možné zjistit příčinu chronické antigenemie, potvrďte

11 11 přítomnost plazmatické dyskrazie nebo autoimunitního procesu, je povolena diagnostika idiopatické formy MPGGN typu I nebo III. Příčinou chronické antigenemie jsou zpravidla torpidní virové, bakteriální, protozoální a jiné infekce (tabulka 3). Patogeneze imunoglobulin-pozitivních MPGGN typů I a III má společné rysy. Imunitní komplexy vznikající v krevním oběhu nebo in situ, v důsledku chronické antigenemie (infekce), nebo cirkulující imunitní komplexy při autoimunitních procesech (SLE, Sjögrenův syndrom, smíšená kryoglobulinémie atd.), nebo imunitní komplexy vzniklé při paraproteinémii (monoklonální gamapatie, lymfoproliferativní onemocnění) jsou uloženy v glomerulech mezangiálně (u velkých velikostí), subendoteliálně (u středních velikostí) nebo subepiteliálně (u malých velikostí). Tabulka 3. Sekundární příčiny imunoglobulin- a C3-pozitivních MBPGN A. Infekce virové hepatitidy B, C virus lidské imunodeficience bakteriální infekční endokarditida absces septikémie infikované ventrikuloatriální a ventrikuloperitoneální zkraty protozoální malárie onemocnění schistosomatóza jiné mykoplazma smíšené mykobakteriální sklíčkogren rudý puš' B. syndrom kryoglobulinémie transplantační nefropatie B. Hematologická maligní onemocnění lymfom lymfatická leukémie MGUS* myelom Waldenströmova makroglobulinémie G. Jiná onemocnění cirhóza jater karcinomy (plíce, ledviny, žaludek, střeva) sarkoidóza Imunitní komplexy se aktivují dráha, komplement podél klasického , C2, C4 c vznik C3 konvertázy klasické dráhy (C4bC2a), která štěpí C3 frakci na C3a a C3b subfrakce, následuje vznik C5 konvertázy klasické dráhy aktivace komplementu (C4bC2aC3b). C5 konvertáza, působící na C5 frakci komplementu, vede k tvorbě C5a a C5b subfrakcí, posledně jmenovaných

12 12 nakonec vede k vytvoření komplexu membránového útoku (MAC) (C5b-9). Subfrakce komplementu C3a a C5a, působící chemotakticky, určují příliv makrofágů a neutrofilů z cirkulující krve do lokalizace imunitních komplexů, které vlivem prozánětlivých cytokinů a proteolytických enzymů způsobují vznik exsudativně-zánětlivé reakce v glomerulu. Rezidentní buňky glomerulu (endoteliocyty, mesangiocyty) v reakci na poškození prozánětlivými cytokiny a cytopatický účinek MAC (C5b-9) reagují proliferací, syntézou hlavní látky (bazální membrány, mezangiální matrix) a produkcí růstu faktory (transformující růstový faktor β1, růst destičkového faktoru). V konečném důsledku se tvoří morfologické znaky ve formě zdvojení bazálních membrán, proliferace mesangiocytů a mezangiální matrix s lobulizací glomerulu a vznikem sklerózních zón (glomeruly a tubulointerstitium). Všimněte si, že sekundární MPGGN při infekci HCV (virus hepatitidy C) může mít dvojí patogenezi. V některých případech může být spojena s tvorbou imunitních komplexů na antigeny viru hepatitidy C uložené zpočátku v glomerulu (tj. vytvořené in situ), v jiných případech hovoříme o cirkulujících imunitních komplexech smíšených kryoglobulinů (kryoglobulinémie typu II). Smíšené kryoglobuliny (typ II) při infekci HCV jsou imunitní komplexy, které se vysrážejí v chladu, skládají se z IgMκ-revmatoidního faktoru, polyklonálního IgG a RNA viru hepatitidy C. Primárním důvodem vzniku kryoglobulinů je tvorba klonu B buněk v těle (játra, Lymfatické uzliny) pod vlivem viru hepatitidy C, který syntetizuje monoklonální IgMκ (revmatoidní faktor). Přítomnost smíšené kryoglobulinémie spojené s infekcí HCV je některými autory považována za subklinickou formu lymfomu. Mezi imunoglobulinově pozitivními variantami MPGGN zaujímá zvláštní místo transplantační glomerulopatie. Na dlouhou dobu patomorfologické změny v transplantované ledvině byly zvažovány z hlediska mechanismů chronické rejekce transplantátu (chronická transplantační nefropatie). V současné době jsou nashromážděny vědecké údaje, které umožňují odlišit transplantační glomerulopatii jako nezávislou klinické a morfologické nozologická jednotka s imunitní patogenezí. Transplantační glomerulopatie je

13 13 je počáteční poškození endoteliálních buněk autoprotilátkami proti antigenům třídy HLA-II, které jsou přítomny na vnější buněčné membráně endoteliálních buněk. V akutní fázi se rozvíjí tzv. glomerulitida, charakterizovaná poškozením glomerulárních kapilár, mononukleárních buněk a neutrofilů migrujících z cirkulující krve. Akutní, exsudativní reakce v glomerulu (glomerulitida) je nahrazena reparativní fází, ve které dochází k proliferaci a expanzi mezangiální matrix, rozvíjí se duplikace bazálních membrán a morfologický obraz se pod světelnou mikroskopií podobá imunoglobulinově pozitivnímu MPGN. Imunofluorescence zaznamenává podél kapilárních kliček glomerulu ukládání komplementové frakce C4d - produkt aktivace komplementu po klasické dráze, nicméně ani absence depozit C4d nebude v rozporu s diagnózou transplantační glomerulopatie. Etiologie imunoglobulin-negativní, C3-pozitivní glomerulonefritidy, nazývané C3 glomerulopatie, se vysvětluje dysregulací alternativní dráhy aktivace komplementu a narušením terminálního stadia tvorby MAC (C5b-9). Narušení normální fyziologie alternativní dráhy aktivace komplementu může být způsobeno buď mutacemi v genech různých faktorů systému komplementu, nebo může být získáno. V druhém případě se autoprotilátky proti regulačním faktorům aktivace komplementu tvoří v těle podél alternativní dráhy. Chemická struktura ložisek u C3 glomerulopatie nebyla plně stanovena, ale bylo zjištěno, že se skládají z glykosaminoglykanů s inkluzemi C3b frakce komplementu, jeho degradačních produktů (ic3b, C3dg, C3c), jakož i složek MAC ( C5b-9). Na rozdíl od klasické cesty aktivace komplementu, kdy jsou reakce kaskádového typu spouštěny imunitními komplexy, je alternativní cesta normálně charakterizována konstantní, přetrvávající nízkoúrovňovou aktivitou, spočívající ve tvorbě malých množství frakce C3b v důsledku spontánní hydrolýza thioesterové vazby proteinu C3. Frakce komplementu C3b generovaná v malých množstvích se dále váže na membrány různé buňky, včetně membrán patogenních mikroorganismů, jaký je fyziologický význam této reakce. Aby se zabránilo přechodu této spontánní aktivity v neřízenou reakci (kaskádu), existuje a celý systém regulační faktory (proteiny) působící na různých úrovních

14 14 kaskádová reakce, zejména při tvorbě C3 a C5 konvertáz. Faktor „H“ (CFH) podporuje rozpad spontánně vytvořené C3 konvertázy alternativní dráhy (C3bBb) a spolu s faktorem „I“ (CFI) (pro který je CFH kofaktorem) vede k inaktivaci subfrakce C3b. Na regulaci systému aktivace komplementu podél alternativní dráhy v cirkulující krvi se podílí také skupina proteinů (od 1 do 5) podobných faktoru „H“ (CFHR 1-5 proteiny související s faktorem H komplementu). „kapalná fáze“). Jejich funkce nebyla plně prozkoumána. Předpokládá se, že CFHR1 inhibuje působení MAC a mechanismus účinku CFHR5 je podobný regulační aktivitě faktoru „H“. Příčinou vzniku C3-pozitivního MBPGN včetně BPD mohou být mutace v genu H faktoru. Monogenní mutace CFHR5, zděděná autozomálně dominantním způsobem, je příčinou endemické kyperské nefropatie, což je C3-pozitivní MPGGN typu I nebo III. Je třeba poznamenat, že faktory „H“ a CFHR5 působící v krevní plazmě mají také tropismus pro extracelulární membrány, kde si zachovávají svou inaktivační aktivitu proti membránově vázané subfrakci komplementu C3b. Tato skutečnost implikuje několik důležitých okolností pro pochopení patogeneze C3-pozitivní glomerulopatie. Je známo, že patogeneze atypického hemolyticko-uremického syndromu (agus) může být spojena i s genetickými mutacemi regulačního faktoru „H“. U tohoto onemocnění však dochází k dysregulaci alternativní dráhy aktivace komplementu především na povrchu buněčných membrán endoteliálních buněk, aniž by došlo k ovlivnění systému aktivace komplementu v cirkulující krvi. I když je tedy v ojedinělých případech možný iniciální vznik C3-pozitivní glomerulopatie u a-hus, nejtypičtějším scénářem patologického procesu u ní je iniciální poškození endoteliálních buněk se vznikem mikrotrombózy glomerulárních kapilár a teprve po po určité době, kdy jsou aktivovány reparativní (proliferativní) procesy, jako je reakce rezidentních glomerulárních buněk na poškození endotelu, se začíná tvořit morfologický obraz MBPGN (C3-negativní a bez elektron-denzních depozit). CFHR5 má afinitu ke glykosaminoglykanům, a proto při mutaci genu pro tento faktor (kyperská nefropatie) dochází k primární aktivaci alternativní dráhy komplementu na glomerulární bazální membráně. V důsledku toho se tvoří C3-pozitivní MPGN se subendoteliálními a/nebo

15 15 subepiteliální elektrondenzní depozita (typ I nebo III). Inhibiční účinek faktorů „H“ a CFHR5 na C3b na povrchu glomerulární bazální membrány tvoří fyziologickou „ochranu“ ledvin před imunokomplexní glomerulonefritidou a vysvětluje ty vzácné případy imunoglobulin-pozitivního MPGN (tj. ), ve kterých jsou genové mutace detekovány faktorem "N". V literatuře jsou popsány i mutace v genech hlavních proteinů systému komplementu. Při heterozygotní mutaci proteinu C3 je tedy v krevní plazmě přítomen jak mutantní protein C3, tak nativní protein syntetizovaný genem alely, která se na mutaci nepodílí. V důsledku spontánní hydrolýzy mutantního proteinu C3 vzniká C3 konvertáza, odolná vůči působení faktoru „H“, který rozkládá protein C3 syntetizovaný normálním genem, což má za následek tvorbu nadbytečných degradačních produktů C3. frakce komplementu, která spouští kaskádovou reakci aktivace komplementu alternativní cestou. Podobný mechanismus může být základem glomerulární odpovědi ve formě tvorby BPD. Významnou roli v patogenezi C3-pozitivní glomerulopatie může hrát také genetický polymorfismus faktorů systému komplementu, vedoucí ke změnám ve struktuře proteinů a narušení jejich funkce. Je třeba zdůraznit, že komplementový systém má vícestupňový regulační systém, a proto ne každá genetická mutace nebo genový polymorfismus je realizován klinicky. Ve většině případů je nutná kombinace faktorů vnější prostředí k vytvoření geneticky naprogramovaného fenotypu. Mezi tyto provokující faktory patří především infekce, případně další důvody (životní styl, strava, chronická intoxikace, doprovodná onemocnění atd.). To mohou potvrdit dobře známé případy synfaryngitidy makrohematurie s MPGGN, které jsou lékaři dobře známé. Příčinou získaných poruch v systému regulace alternativní dráhy aktivace komplementu je tvorba autoprotilátek v těle proti regulačním proteinům (faktory H, B atd.) nebo proti hlavním frakcím komplementu. Nejznámější a nejstudovanější je C3 nefritický faktor (C3NeF), což je autoprotilátka (IgG) proti C3 konvertáze (C3bBb) alternativní cesty aktivace komplementu. Připojení autoprotilátky k C3 konvertáze ji činí odolnější vůči působení

16 16 regulačních proteinů (CFH, faktor I, CFHR 1-5), což prodlužuje jeho cirkulaci v krvi. Výsledkem neregulované aktivity C3 konvertázy je aktivace komplementu s postupným vyčerpáním zásoby C3 frakcí a poklesem její koncentrace v krevní plazmě. C3NeF je detekován u 86 % pacientů s BPD a u 49 % pacientů s C3-pozitivní glomerulonefritidou, avšak ne u všech pacientů je toto kombinováno s poklesem frakce C3 komplementu, což svědčí o existenci dalších regulačních mechanismů v tělo, které působí proti C3NeF. Dysregulace alternativní dráhy komplementu u BPD je spojena se dvěma stavy často spojenými s tímto onemocněním. První představuje získaná parciální lipodystrofie, klinicky charakterizovaná postupným (po mnoho let), symetrickým úbytkem podkožního tuku „cefalokaudálním“ směrem, počínaje obličejem, krkem, paží a hrudníkem. V konečné fázi to může být zapojeno podkožního tuku dolní končetiny. Předpokládá se, že C3NeF způsobuje aktivaci komplementu na buněčném povrchu adipocytů, což vede k jejich smrti prostřednictvím apoptózy. Druhý stav je charakterizován tvorbou bělavě žlutých „drúz“ (plaků) v pigmentové membráně sítnice. Vizuální obraz fundu a klinický průběh podobná věkem podmíněné makulární degeneraci sítnice. Předpokládá se, že hlavním patogenetickým mechanismem tohoto procesu je porušení lokální regulační aktivity faktoru „H“. Elektronová mikroskopie pitevního materiálu (sítnice) odhaluje elektronově husté depozita podél bazálních membrán retinálních kapilár. Vlivem choroidální neovaskularizace, která se časem rozvíjí, dochází k postupné ztrátě zraku. Důvod, proč se v jednom případě C3-pozitivní glomerulopatie vytvoří morfologický obraz MPGGN typu I nebo III a v jiném případě BPD, zůstává nejasný. Důležitá je zřejmě heterogenita genetických mutací, počáteční lokalizace procesu a stupeň aktivace systému komplementu. Aktivace alternativní komplementové dráhy, jak je uvedeno výše, se může podílet i na případech primárního imunitního komplexu mechanismu poškození, zvláště když je hlavní patologický proces doprovázen genetickým polymorfismem genů regulačních proteinů (CFH, CFI). S monoklonálními gamapatiemi, s

17 17 který obvykle tvoří imunoglobulin-pozitivní MPGGN (který je charakterizován klasickou cestou aktivace komplementu), byla nedávno objevena další cesta patogeneze. Ukázalo se, že monoklonální imunoglobulin může působit jako protilátka proti faktoru H a dalším regulačním proteinům, což vede k dysregulaci alternativní dráhy komplementu a vzniku C3-pozitivní glomerulopatie. Etiologie imunoglobulin- a C3-negativního MBPGN spočívá v primárním poškození endoteliálních buněk (trombotická mikroangiopatie, syndrom maligní hypertenze aj.), následované reparativní fází v podobě proliferativních změn v glomerulu, opticky identifikovaných jako MBPGN. Elektronová mikroskopie v těchto případech neodhalí elektronově denzní depozita, a proto není možné určit typ MBPGN (obr. 1, tabulka 4). Tabulka 4 Příčiny imunoglobulinu a C 3 -komplementu negativní MPGGN trombotická trombocytopenická purpura atypická HUS spojená s poruchami v regulačním systému komplementu antifosfolipidový syndrom lék trombotické mikroangiopatie nefropatie po transplantaci buněk kostní dřeně radiační nefritida maligní hypertenzní syndrom srpkovitá anémie z nedostatku α-1-antitrypsinu Morfopatogeneze C3-negativní glomerulopatie u většiny onemocnění uvedených v tabulce. 4, dochází v akutní fázi k poškození endotelových buněk, které se projevuje jejich otokem, rozvojem mesangiolýzy a tvorbou fibrinových trombů v kapilárách glomerulů. Akutní fáze poškození je nahrazena fází reparativní, charakterizovanou odpovědí rezidentních glomerulárních buněk. Dochází k nárůstu mezangiální matrix a proliferace mezangiálních buněk, objevují se dvouokruhové bazální membrány kapilár, tzn. vytváří se morfologický obraz MBPGN.

18 18 Ve vzácných případech genetické anomálie deficitu α-1-antitrypsinu je v játrech syntetizován mutantní protein Z, který se po vstupu do glomerulů s cirkulující krví polymyrizuje a ukládá subendoteliálně. Depozita Z-proteinu jsou příčinou odpovědi rezidentních glomerulárních buněk, která v konečné fázi vede k vytvoření morfologického obrazu MBPGN pod světelnou mikroskopií. Diagnózu lze upřesnit imunofluorescencí pomocí specifických antisér na Z-protein. Část 5. Léčba idiopatické MPGGN Doporučení 5.1. Při rozhodování o povaze patogenetické terapie idiopatické MPGN je nutné vzít v úvahu vedoucí klinický syndrom a údaje z morfologické studie biopsií ledvin (NG). Doporučení 5.2. Imunosupresivní léčba idiopatického MPGN je indikována pouze u případů s nefrotickým syndromem, s pomalu progredujícím, ale stálým poklesem renálních funkcí navzdory nefroprotektivní léčbě, nebo s rychle progredujícím nefritickým syndromem (2D). Doporučení 5.3. Nejoptimálnějším režimem imunosupresivní léčby idipatického MPGN s nefrotickým syndromem nebo s pomalu progredujícím poklesem renálních funkcí je použití cyklofosfamidu (2-2,5 mg/kg/den) nebo mykofenolát mofetilu (1,5-2 g/den) v kombinaci s prednisolonem (40 mg/den) podle střídavého režimu. Délka terapie by měla být alespoň 6 měsíců (2D). Doporučení 5.4. V případě idiopatického MPGN s rychle progredujícím nefritickým syndromem je indikována plazmaferéza (3 litry plazmy na sezení 3x týdně), pulzní terapie methylprednisolonem (0,5-1,0 g/den po dobu 3 dnů) a další udržovací imunosupresivní léčba dle režim (viz bod 5.3) (2D). Komentář V současné době neexistuje konsenzus ohledně taktiky léčby imunoglobulin-pozitivních idiopatických MPGGN. Při rozhodování o charakteru patogenetické terapie idiopatického MPGGN je nutné vzít v úvahu klinickou variantu onemocnění (leading Clinic syndrome) a údaje z morfologické studie biopsií ledvin. Pokud v klinickém obraze dominuje izolovaný močový syndrom (IUS) nebo syndrom recidivující hrubé hematurie, pak se omezují na renoprotektivní terapii (ACE inhibitory, antagonisté AT 1, statiny, dieta) a usilují o úplnou normalizaci krevního tlaku (ne vyšší než 130/80 mm Hg). Pokud má pacient subnefrotickou proteinurii (méně než 3,5 g/den) a pokles renálních funkcí na úroveň CKD 3-4 polévkové lžíce. a při morfologickém vyšetření

19 19 Pokud je zjištěna těžká tubulointersticiální skleróza, pak lze dodatečně předepsat aspirin (975 mg/den) a dipyridamol (325 mg/den) (pro účinnost takové terapie neexistují důkazy). V případech nefrotického syndromu a progresivního zhoršování renálních funkcí lze použít kombinaci cyklofosfamidu (2-2,5 mg/kg/den) nebo mykofenolátmofetilu (1,5-2 g/den) v kombinaci s nízkými dávkami prednisolonu (40 mg/den) se používá.lépe se střídavým režimem po dobu 6 měsíců (doporučení KDIGO). U BPNS s přítomností srpků ve více než 50 % glomerulů plazmaferéza, pulzní terapie methylprednisolonem s násled. pusou cyklofosfamid v kombinaci s prednisolonem (viz schéma výše). Zdůrazňujeme, že u všech klinických variant průběhu MBPCN jsou vždy prováděna renoprotektivní opatření. Část 6. Léčba sekundárního MPGGN Doporučení 6.1. U sekundárních forem MBPGN je hlavním směrem léčby terapie základního onemocnění (tab. 3, 4) (1A). Doporučení 6.2. Použití imunosuprese u sekundárních forem MBPGN je povoleno pouze v případech s rychle progredujícím nefritickým syndromem (2B). Komentář. V případě imunoglobulin-pozitivního MPGGN je především nutné stanovit nebo vyloučit sekundární příčinu onemocnění (tab. 3, 4). U sekundárních forem MPGGN zůstává hlavním stavem léčba základního onemocnění. To platí zejména pro infekce. S HCV asociovaným MPGGN s CKD stadia 1 a 2. Bez ohledu na patogenezi (nekryoglobulinemické nebo kryoglobulinemické varianty) je první linií terapie použití pegylovaného interferonu alfa a ribavirinu v normálních dávkách s přihlédnutím ke genotypu viru. Pro CKD fáze 3, 4 a 5. (bez ohledu na dialyzační léčbu) doporučeno: pegylovaný interferon alfa 2a: 135 mcg subkutánně jednou týdně nebo interferon alfa 2b: 1 mcg/kg subkutánně jednou týdně. Podle nejnovějších doporučení KDIGO by měl být ribavirin u GFR používán s opatrností.< 50 мл/мин/1,73 м 2 (табл. 5). При криоглобулинемическом варианте МБПГН, который резистентен к применению антивирусных препаратов или протекает с выраженными признаками криоглобулинемического васкулита (кожа, легкие, гломерулонефрит с полулуниями) препаратом выбора является ритуксимаб (анти-cd-20 моноклональное антитело), применение которого приводит к истощению пула В-

20 20 lymfocytů produkujících kryoglobuliny (375 mg/m 2 jednou týdně po dobu 4 týdnů). Tabulka 5. Léčba infekce virová hepatitida C v souladu se stádii CKD (KDIGO) Stádium CKD Interferon a Ribavirin b 1 a 2 Pegylovaný IFNα -2a: 180 μg SC týdně Pegylovaný IFNα -2b: 1,5 μg/kg SC týdně mg/den rozděleno do dvou dávek 3 a 4 Pegylovaný IFNa-2a: 135 µg SC týdně Pegylovaný IFNa -2b: 1 µg/kg SC týdně * 5 Pegylovaný IFNa -2a: 135 µg SC týdně Pegylovaný IFNa -2b: 1 µg/kg s/c týdně * rskf odhadovaná glomerulární filtrace rychlost, IFN - interferon; s/c subkutánně. a Pacienti s genotypy 1 a 4 by měli dostávat léčbu IFN po dobu 48 týdnů, pokud je do 12 týdnů dosaženo časné virové/virologické odpovědi (>2 log snížení virového titru). Genotypy 2 a 3 by měly být léčeny po dobu 24 týdnů b Pacienti s genotypy 2 a 3 by měli dostávat 800 mg/den ve stádiu 1 a 2 CKD. Infikovaní pacienti s genotypem 1 a 4 by měli dostávat mg/den ve stadiu 1 a 2 CKD * Od vydání směrnice KDIGO o hepatitidě C u pacientů s CKD je návod k použití léčivý přípravek se změnil a nyní umožňuje současné/kombinované použití ribavirinu u pacientů s CKD stadia 3-5, pokud vedlejší efekty jsou minimálně vyjádřeny a lze je opravit. S clearance (kreatinin)<50 мл/мин рекомендуется осторожность, что может потребовать существенного снижения дозы. Информация о модификации дозы изложена в инструкции по применению препарата. Менее эффективной альтернативой в этих случаях является плазмаферез (3 л плазмы 3 раза в неделю, 2-3 недели) в сочетании с пульс-терапией метилпреднизолоном (0,5 1 г/сут 3 дня), преднизолоном (1-1,5 мг/кг в день) и циклофосфамидом (2 мг/кг в день) в течение 2 4 мес. Дозы препаратов следует соотносить со значениями СКФ. При некриоглобулинемическом HCVассоциированном МБПГН от иммуносупрессии следует воздержаться, за исключением случаев с БПНС и наличием полулуний в клубочках. При бактериальных инфекциях (например, при инфекционном эндокардите) иммуносупрессия не рекомендуется (рекомендации KDIGO). При остальных заболеваниях, перечисленных в табл. 3 и являющихся причиной вторичного МБПГН, проводят лечение основной болезни. При иммуноглобулин-негативных вариантах МБПГН лечение назначается также с учетом данных о патогенезе заболевания. При С3-позитивной гломерулопатии, обусловленной мутациями генов регуляторных факторов системы комплемента (H, I) показаны инфузии свежезамороженной донорской плазмы крови (донатор

21 21 nativní faktory). Pokud jsou příčinou C3 pozitivní glomerulopatie autoprotilátky proti C3 konvertáze (C3NeF), regulační faktory H, I atd., pak je vhodné zahájit léčbu plazmaferézou (v režimu výměny plazmy a s použitím náhradního roztoku ve formě dárce plazma a albumin). Dále jsou zpravidla indikovány glukokortikoidy nebo rituximab (blokují tvorbu autoprotilátek). V poslední době se objevily studie o vysoké účinnosti eculizumabu, což je monoklonální protilátka proti C5 frakci komplementu (blokuje tvorbu MAC), pro genetické varianty C3-pozitivní glomerulopatie. Jak je známo, eculizumab byl původně navržen pro léčbu paroxysmální noční hemoglobinurie a atypického HUS. U jiných patogenetických variant C3-negativní glomerulopatie závisí taktika léčby a je určena základním onemocněním. Část 7. Prognóza doporučení MPGGN 7.1. Při stanovení prognózy MBPGN je nutné vzít v úvahu klinické, laboratorní a morfologické faktory (tab. 6) (2C). Komentář Je obtížné určit přesnou prognózu rozvoje MPGGN, protože představy o patogenezi onemocnění se v posledních letech změnily, což znemožňuje použití „historické kontroly“. 10letá míra přežití ledvin pro imunoglobulin-pozitivní MPGGN se zdá být 50–60 % a závisí na mnoha faktorech (tabulka 6), z nichž hlavním je tvorba srpků ve více než 50 % glomerulů. U glomerulopatie C3 je 10leté přežití ledvin 30–50 % (nižší u genetických variant). Frekvence rekurentní glomerulonefritidy u štěpu s imunoglobulinově pozitivním MPGGN se pohybuje v rozmezí 18-50 % (HLA haplotyp B8DR3 je nepříznivý prediktor). Přežití štěpu lze zlepšit přidáním cyklofosfamidu k imunosupresivní léčbě. U BPD se incidence rekurentní glomerulonefritidy pohybuje od 67 do 100 %. Pokud je příčinou BPD mutace genu faktoru H, je před a po transplantaci ledviny indikována plazmaferéza a infuze čerstvé zmrazené plazmy.

22 22 Tabulka. 6. Prediktory nepříznivé prognózy renálního přežívání u imunoglobulin-pozitivních MPGN Klinický mužský nefrotický syndrom arteriální hypertenze hrubá hematurie absence spontánní nebo léky indukované klinické remise během onemocnění Laboratorně nízká hladina Hb zvýšená kreatinin a/nebo snížená GFR na počátku onemocnění onemocnění Morfologické difúzní zdvojení bazálních hodnot membrán ve srovnání s fokálním segmentovým srpkem ve více než 20 % glomerulů, výrazná mezangiální proliferace (lobulární varianta), mezangiální ložiska a skleróza, výrazné tubulo-intersticiální změny Literatura 1. Dobronravov V.A., Dunaeva N.V. Poškození ledvin a chronická virová hepatitida C // Nefrologie; v. 12, 4, s Laura S., Fremu-Bachi V. Atypický hemolyticko-uremický syndrom // Nefrologie; t. 16, 2, s Ferry S. Smíšená kryoglobulinémie // Nefrologie; v.14, 1, s Appel G.B. Membranoproliferativní glomerulonefritida - mechanismy a léčba // Contrib Nephrol. 2013; 181: D Agati V.D., Bomback A.S. Glomerulopatie C3: co se skrývá pod názvem? // Kidney Int. 2012; 82: Bomback A.S., Appel G.B. Patogeneze glomerulopatií C3 a reklasifikace MPGN // Nat. Rev. Nephrol. 2012; 8: Bomback A.S., Smith R.J., Barile G.R. a kol. Eculisumab pro onemocnění denzních depozit a glomerulonefritidu C3 // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2012; 7:

23 23 8. KDIGO Pokyny pro klinickou praxi pro glomerulonefritidu // Kidney Int. Suppl. 2012; 2(2): Fervensa F.C., Sethi S., Glassock R.J. Idiopatická membránová proliferativní glomerulonefritida: existuje? // Nephrol Dial Transpant. 2012; 27(12): Fregonese L., Stolk J. Dědičný deficit alfa-1-antitrypsinu a jeho klinický konsensus // Orphanet J. Rare Diseases. 2008; 3: Hou J., Markowitz G.S., Bomback A.S. a kol. K pracovní definici glomerulopatie C3 pomocí imunofluorescence // Kidney Int 2013; 25. září 12. Morales J.M., Kamar N., Rostaing L. Hepatitida C a onemocnění ledvin: epidemiologie, diagnostika, patogeneze a terapie // Contrib Nephrol. Bazel Karger 2012; 176: Pickering M.C., Cook H.H. Komplement a glomerulární onemocnění: nové poznatky // Curr Opin. Nephrol Hypertens. 2011; 20: Pickering M.C., D Agati V.D., Nester C.M. a kol. C3 glomerulopatie: konsenzuální zpráva // Kidney Int 2013, Oct 30 15. Sethi S., Fervenza F.C. Memranoproliferativní glomerulonefritida nový pohled na starou entitu // N. Engl. J. Med. 2012; 366: Servias A., Noel L-H., Roumenina L.T. a kol. Získané a genetické abnormality komplementu hrají kritickou roli u onemocnění s hustými depozity a dalších glomerulopatií C3// Kidney Int 2012; 82: Smith R.J.H., Harris C.Z., Pickering M.C. Dense Deposit Disease // Mol. Immunol. 2011; 48: Sun Q., Huang X., Jiang S. et al. Výběr transplantační glomerulopatie z CAN: důkazy z klinicko-patologického hodnocení // BMC Nephrology 2012; 13:128

Petrohrad 18. dubna 2017 E.V. Zakharova Kapitola 2: základní principy léčby glomerulárních onemocnění Biopsie ledvin Biopsie ledvin je naprosto nezbytná pro stanovení diagnózy.Umožňuje stanovit

Endoteliální dysfunkce u glomerulonefritidy Kapitola 2 POŠKOZENÍ RENÁLNÍ STRUKTURY U MESANGIÁLNÍ GLOMERULONEFRITIDY Mesangioproliferativní GN (MPGN) je nejčastější morfologická forma chronické

Léčba kryoglobulinemické vaskulitidy související s HCV: rituximab nebo antivirotika? Ignatova T.M., Kozlovskaya L.V., Milovanova S.Yu., Chernova O.A. První moskevská státní lékařská univerzita pojmenovaná po Klinice I. M. Sechenova

PLAZMAFERÉZA V LÉČBĚ INTERSTICIÁLNÍCH PLICNÍCH ONEMOCNĚNÍ V. A. Voinov, M. M. Ilkovich, K. S. Karchevsky, O. V. Isaulov, L. N. Novikova, O. P. Baranova, Výzkumný ústav pulmonologie O. E. Baklanova Státní lékařské univerzity v St. Petersburgu I.P. Pavlova

Goodpasture syndrom, laboratorní diagnostické algoritmy. Jubilejní XX. fórum „Národní dny laboratorní medicíny Ruska - 2016“ Moskva, 14.-16. září 2016 Moruga R. A., MD. Kazakov S.P. Syndrom

Abstrakt k pracovnímu programu oboru (modulu) PRIMÁRNÍ ONEMOCNĚNÍ LEDVIN 1. Účel a cíle studia oboru (modulu). Účel osvojení modulu: Zvládnutí diagnostických metod a principů léčby prim

Autoimunitní hepatitida je progresivní hepatocelulární zánět neznámé etiologie, charakterizovaný přítomností periportální hepatitidy, hypergamaglobulinémie, sérových autoprotilátek souvisejících s játry

I. N. Leonchik KRYOGLOBULINEMIE JAKO EXTRAHEPATICKÝ PROJEV CHRONICKÉ VIROVÉ HEPATITIDY C Vědecký školitel Ph.D. Miláček. vědy, docent S. P. Lukashik Oddělení infekčních nemocí, Běloruský stát

Zkušenosti s anti-B-buněčnou terapií membranózní nefropatie Biryukova L.S., Stolyarevich E.S., Artyukhina L.Yu., Frolova N.F., Tomilina N.A. Katedra nefrologie, Fakulta postgraduálního vzdělávání, Moskevská státní lékařská univerzita pojmenovaná po. A.I. Evdokimova Petrohrad, 2016 Membranous

Laboratorní diagnostika revmatologická a systémová onemocnění Jak se blíží jaro, u mnoha lidí se revmatologická onemocnění zhoršují. Ročně to s lékaři konzultuje asi 12,5 lidí.

MOSKVA ZDRAVOTNÍ ODDĚLENÍ Klinický algoritmus pro diagnostiku a léčbu chronického onemocnění ledvin Materiály pro školení lékařů primární péče 20160919_Clinical algorithm for CKD v2.indd 1 11/16/16 12:47 Proposed

GLOMERULONEFRITID Definice. Geneticky podmíněná imunitně podmíněná onemocnění ledvin s primárním poškozením glomerulárního aparátu a následným zapojením všech struktur do patologického procesu

NEMOCI LEDVIN (1. ČÁST). PRIMÁRNÍ GLOMERULOPATIE (AKUTNÍ POSTINFEKTIVNÍ GLOMERULONEFRITIDA, RYCHLE PROGRESIVNÍ GLOMERULONEFRITIDA, MEMBRANOPROLIFERATIVNÍ GLOMERULONEFRITIDA, MESANGIOPROLIFERATIVNÍ GLOMERULONEFRITIDA,

Projekt pracovní skupiny RUSSCO pro udržovací terapii: Individualizace udržovací terapie (korekce anémie, neutropenie a předepisování osteomodifikačních látek) PRAKTICKÁ DOPORUČENÍ PRO LÉČBU

Strana 1 z 4 Zkušební otázky pro obor R009 „Nefrologie včetně dětské“ 1. Struktura ledvinné tkáně je normální. Strukturní a funkční jednotka ledviny. Vývoj a malformace

A.V. Smirnov, V.A. Dobronravov, A.Sh. Rumjancev, I.G. Kayukov AKUTNÍ PORANĚNÍ LEDVIN Lékařská informační agentura Moskva 2015 MDT 616.61-036.11 BBK 56,9 C50 C50 Smirnov A.V. Akutní poškození ledvin

MINISTERSTVO ZDRAVÍ BĚLORUSKÉ REPUBLIKY SCHVÁLENO 1. náměstkem ministra D.L. Pinevich 22.03.2013 Registrace 233-1212 ALGORITHM PRO DETEKCI A MANAGEMENT PACIENTŮ S CHRONICKÝM ONEMOCNĚNÍM LEDVIN

Prezentace Wegenerovy granulomatózy >>> Prezentace Wegenerovy granulomatózy Prezentace Wegenerovy granulomatózy Jednostranná detekce stínů malých uzlů může být často mylně interpretována jako rakovina plic.

MINISTERSTVO ZDRAVÍ BĚLORUSKÉ REPUBLIKY SCHVÁLENO 1. náměstkem ministra D.L. Pinevich 16.02.2012 Registrace 133-1211 METODA LÉČBY ZÁNĚTLIVÉHO SYNDROMU OBNOVY IMUNITY

Lupusová nefritida Lupusová nefritida (LN) je poškození ledvin u systémového lupus erythematodes (SLE). VL je nejtěžší visceritida u SLE, často určující prognózu onemocnění, vyskytuje se u 50–70 % pacientů,

Https://doi.org/10.17116/terarkh201789669-77 Kolektiv autorů, 2017 Změny v systému komplementu u membranoproliferativní glomerulonefritidy V.A. JUROVÁ 1, L.A. BOBROVÁ 1, N.L. KOZLOVSKAYA 1, S.V. KOROTCHAJEVA

Analýza formuláře statistického výkaznictví 61 „Informace o populaci pacientů s infekcí HIV“ ve Federálním okrese Volha za rok 2014 Na základě údajů z ročního statistického formuláře 61 „Informace o populaci pacientů s infekcí HIV“

Anemický syndrom u hemoblastóz A.V. Kolganov 2006 Anemický syndrom u hemoblastóz. Anemický syndrom u hemoblastóz je přirozeným jevem a projevem základního onemocnění.

KLINICKÉ A morfologické rysy mnohočetného MYELOMU (STUDIE MYELOFIBROZY) V DEBUTU A RECIDENCI ONEMOCNĚNÍ Státní rozpočtový zdravotnický ústav NSO "Státní Novosibirská oblastní klinická nemocnice", Oblastní výzkumný ústav

1.2.4. Imunofenotypová diagnostika chronických lymfoproliferativních onemocnění. Chronická lymfoproliferativní onemocnění (CLPD) zahrnují celou skupinu biologicky různorodých nádorů, možnost vzniku

Lupusová nefritida. Moderní klasifikace a přístupy k léčbě S.N. Mammaevovo oddělení nemocniční terapie 1 Státní rozpočtová vzdělávací instituce vyššího odborného vzdělávání „Dagestanský stát lékařská akademie Ministerstvo zdravotnictví Ruské federace“ MAKHACHKALA 2014 Systematicky

1. Účelem studia oboru je: Účelem studia oboru „Nemoci spojené s poruchami v imunitní systém v praxi ambulantního lékaře“ je nauka o obecných zákonitostech

Individuální výběr léku pro léčbu hypertenze u pacientů s onemocněním ledvin Irina Vladimirovna Davydova docentka Kliniky kardiologie NMAPE pojmenovaná po P. L. Shupikovi Vztah mezi arteriální hypertenzí a patologií

Sazby úhrady za lékařskou péči v denních stacionářích podle klinických a statistických skupin Příloha 8 k Dodatkové smlouvě o tarifu ze dne 27.11.2018. Dodatek 6 ke smlouvě o tarifu ze dne 01.09.2018

Dodatek 7 k Dodatkové smlouvě o tarifu ze dne 24.5.2018. k Dohodě o tarifu ze dne 1. 9. 2018 71 Sazby úhrady lékařské péče v denních stacionářích podle klinických a statistických skupin n

Federální státní rozpočtová vzdělávací instituce Ruské národní výzkumné univerzity pojmenovaná po. N.I. Pirogovova katedra fakultní terapie pojmenovaná po. A.I. Nesterová vedoucí Katedra: doktor lékařských věd, profesor Shostak N.A. „Vzácný případ nespecifické aortoarteritidy Takayasu, debutoval s glomerulonefritidou“

LÉČBA CHRONICKÉ VIROVÉ HEPATITIDY B S přihlédnutím k nejnovějším praktickým doporučením (směrnicím) Evropské asociace pro studium jater (EASL) a Americké asociace pro studium jaterních onemocnění (AASLD),

Diagnostika HCV Denis Godlevsky Baku, prosinec 2014 Typy diagnostiky Laboratoř Expresní diagnostika Témata Protilátky / Nestrukturální proteiny Polymerázová řetězová reakce (PCR) Genotypizace Fibroscanning

MINISTERSTVO ZDRAVÍ BĚLORUSKÉ REPUBLIKY SCHVÁLENO 1. náměstkem ministra R.A. Chasnoit 10. dubna 2009 Registrace 195-1208 ALGORITHM PRO DIAGNOSTIKU A LÉČBU CHRONICKÉ VIROVÉ HEPATITIDY

VLASTNOSTI PRŮBĚHU ANEMICKÉHO SYNDROMU A ÚČINNOST LÉČBY PACIENTŮ S CHRONICKÝM SELHÁNÍM RENÁL Přednášející: studentka skupiny 09ll2 Ziboreva Kristina Andreevna Školitelé: MUDr.

Sazby úhrady zdravotní péče v denních stacionářích podle klinických a statistických skupin Příloha 6 1.1 n 1.2 1.3 1.4 1 Komplikace těhotenství, porod, poporodní období 0,83 1,0 4 990,1 7 485,1

https://www.printo.it/pediatric-rheumatology/en/intro NLRP-12 Recidivující horečka Verze 2016 1. CO JE NALP-12 OPAKOVANÁ HOREČKA 1.1 Co to je? Recidivující horečka

MINISTERSTVO ZDRAVÍ BĚLORUSKÉ REPUBLIKY SCHVÁLENO 1. náměstkem ministra D.L. Pinevich 25.11.2016 Registrace 101-1116 METODA INDUKCE IMUNOSUPRESE POMOCÍ ALLOGENICKÉHO MESENCHYMÁLNÍHO

Https://www.printo.it/pediatric-rheumatology/ru/intro Co je Blauova nemoc/juvenilní sarkoidóza Verze 2016 1. CO JE Blauova nemoc/juvenilní sarkoidóza 1.1 Co to je? Blauův syndrom je genetický

Patogeneze změn imunitního stavu u CKD nebo à la guerre comme à la guerre Ph.D. Shurygina Anna-Polina prosinec 2016 Hlavní bojové jednotky Upravil A.K. Abbasova buněčná a molekulární imunologie

Sazby úhrady za zdravotní péči v denních stacionářích podle klinických a statistických skupin Příloha 8 k Dodatkové smlouvě o tarifu ze dne 20.7.2018. Dodatek 6 ke smlouvě o tarifu ze dne 09.0018

Severozápadní státní lékařská univerzita pojmenovaná po. I.I. Mechnikov, První St. Petersburg State Medical University pojmenovaná po. I.P. Pavlova Systémový lupus erythematodes s antifosfolipidem

Příloha 6 ke Smlouvě o tarifu ze dne 1. 9. 2018 116 Sazby úhrady za lékařskou péči v denních stacionářích podle klinických a statistických skupin Koeficienty Koeficient Náklady na ošetření případ, rub.

Léčba trombotických mikroangiopatických hemolytických anémií terapeutickou výměnou plazmy, když to funguje a kdy to funguje ne Terapeutická výměna plazmy v léčbě pacientů s trombotickou mikroangiopatií

MINISTERSTVO ZDRAVÍ RUSKÉ FEDERACE Státní rozpočtová vzdělávací instituce vyššího vzdělávání odborné vzdělání„Saratovská státní lékařská univerzita pojmenovaná po V.I.

MINISTERSTVO ZDRAVÍ BĚLORUSKÉ REPUBLIKY N.F. Soroka, K.A. Chizh HODNOCENÍ RIZIKOVÝCH FAKTORŮ PRO LUPUS NEPHITIDA A METODA PRO ZPOMALENÍ JEHO PROGRESE Návod k použití Minsk 2011 1

Chronické onemocnění ledvin Profesor Khamitov R.F. přednosta interní kliniky 2 KSMU Algoritmus pro diagnostiku CKD 2 Rychlost glomerulární filtrace (GFR) Clearance kreatininu (CCr) ukazatel umožňující

Příloha 35 k Tarifní dohodě Sazby úhrady za poskytnutou lékařskou péči v denním stacionáři za ukončený případ léčby onemocnění zařazeného do příslušných klinických a statistických údajů

AKI Advisory Group Americké nefrologické společnosti (ASN) publikovala metaanalýzu odhadující incidenci AKI ve světě Analýza zahrnovala 154 studií (n = 3 855 911) a ukázalo se, že

Sazby za úhradu zdravotní péče v denním stacionáři v souladu s úrovní lékařské péče Příloha 11 k Tarifní dohodě v oblasti povinného zdravotního pojištění Volgogradské oblasti na rok 2018

Pro střední atestaci 1. semestr 1. Názvosloví a klasifikace revmatických onemocnění. 2. Úloha infekčních faktorů při vzniku chronického zánětu. 3. Základní terapie revmatoidní artritida:

Nová diagnostická kritéria a léčba autoimunitní hepatitidy a jejích variantních forem D.T. Abdurakhmanovova klinika vnitřních nemocí, nemocí z povolání a pulmonologie První moskevská státní lékařská univerzita pojmenovaná po. JIM. Sechenov Incidence AIH Zdroj:

Akutní glomerulonefritida u dětí Angela Ciuntu, Departamentul Pediatrie USMF Nicolae Testemiț anu Akutní glomerulonefritida (AGN) je akutní difuzní imunozánětlivé onemocnění ledvin, zejména glomerulů,

GBOU VPO "YUGMU" MINISTERSTVO ZDRAVÍ RUSKÉ CHRONICKÉ GLOMERULONEFRITIDY A TĚHOTENSTVÍ Ilyicheva O.E. Definice Glomerulonefritida je skupinový koncept, který zahrnuje onemocnění glomerulů ledvin s imunitní mechanismus porážky,

MINISTERSTVO ZDRAVÍ BĚLORUSKÉ REPUBLIKY N.F. Soroka, A.K. Tushina, K.A. Chizh PŘEDPOKLÁDÁNÍ PRAVDĚPODOBNOSTI VÝVOJE SEKUNDÁRNÍ LEDVINOVÉ AMYLOIDÓZY U PACIENTŮ S REVMATOIDNÍ ARTRITIDOU Návod k použití

Rýže. 23. T-buněčná příslušnost většiny patologických lymfocytů. Histogramy CD3/CD19 představují události řízené jako lymfocyty. Výrazná převaha T-lymfocytů v případě podezření

O.S. Levin POLYNEUROPATHIES Klinická příručka 3. vydání, revidovaná a rozšířená Lékařská informační agentura 2016 MDT 618.833 BBK 56.1 L36 L36 Levin O.S. Polyneuropatie: Klinický průvodce

Federální státní rozpočtová vzdělávací instituce vysokoškolské vzdělání"Smolenská státní lékařská univerzita" ministerstva zdravotnictví Ruská Federace(FSBEI HE SSMU

Ministerstvo zdravotnictví Republiky Mordovia GAOUDPO Republiky Mordovia „Mordovia Republican Center for Advanced Training of Health Care Specialists“ Prevence a diagnostika infekce HIV

Příloha 0 k Tarifní dohodě v oblasti povinného zdravotního pojištění Volgogradské oblasti pro 208 Seznam klinických a statistických skupin nemocí v prostředí denního stacionáře s uvedením relativních a manažerských koeficientů

Lékařská věda nestojí na místě, neustále se rozšiřuje o nové diagnostické techniky různé nemoci, způsoby jejich léčby. Na základě nejnovějšího vědeckého a praktického vývoje v každé zemi, včetně té naší, jsou každoročně aktualizována doporučení pro praktické lékaře týkající se mnoha nemocí. Uvažujme na základě komplexu z diagnostického a terapeutického hlediska nemoc ledvin klinické pokyny pro glomerulonefritidu, publikované v roce 2016.

Úvod

Tato doporučení shrnují diagnostické a léčebné přístupy na některé formy glomerulonefritidy, shromážděné na základě progresivní světové praxe. Byly sestaveny s přihlédnutím k domácím a mezinárodním standardům pro léčbu tohoto typu nefropatie na základě klinických pozorování a vědeckého výzkumu.

Tato doporučení nejsou při poskytování považována za standard zdravotní péče s přihlédnutím k různým diagnostickým možnostem klinik, dostupnosti určitých léků a individuálním charakteristikám každého pacienta. Odpovědnost za vhodnost níže uvedených doporučení nese individuálně ošetřující lékař.

Vlastnosti onemocnění

Akutní glomerulonefritida, která vzniká po streptokokové infekci, se morfologicky projevuje jako difuzní zánět dřeně ledvin s převahou proliferace intervaskulární tkáně parenchymu ledvin. Tato forma onemocnění se vyskytuje především u dětství v období od 4 do 15 let (cca 70 % evidovaných případů). Patologie je typická i pro dospělé do 30 let, ale s nižší incidencí pro určitý počet populace v této věkové skupině.

Příčiny a mechanismus patologických změn

Za hlavní příčinu zánětlivých procesů v dřeni ledvin je považován autoimunitní záchvat imunitních komplexů na bázi imunoglobulinů (protilátek) produkovaných v reakci na streptokokovou infekci lokalizovanou v horních cestách dýchacích (faryngitida, tonzilitida). Jakmile jsou imunitní komplexy v intervaskulární tkáni ledvin, poškozují buňky pojivové tkáně a současně vyvolávají produkci bioaktivních látek, které stimulují proliferační procesy. V důsledku toho některé buňky nekrotizují, jiné rostou. V tomto případě dochází k porušení kapilární cirkulace, dysfunkci glomerulů a proximálních tubulů dřeně ledvin.

Morfologie

Histologické vyšetření tkáně z medulární vrstvy ledvin odebrané k biopsii odhalí proliferativní zánět s ukládáním imunitních komplexů, akumulací neutrofilních leukocytů v interkapilárních buňkách a v endotelu glomerulárních cév. Ukládají se jako splývající granule, které tvoří konglomeráty. Poškozené buňky jsou vyplněny fibrinem a dalšími látkami pojivové tkáně. Buněčné membrány glomerulárních a endoteliálních buněk jsou ztenčené.

Klinické projevy

Závažnost příznaků je velmi variabilní – od mikrohematurie až po plně rozvinutou formu nefrotického syndromu. Příznaky se objevují po určité době po streptokokové infekci (2-4 týdny). Mezi projevy podrobného klinického obrazu jsou zaznamenány následující příznaky, včetně laboratorních:

Snížené množství vyloučené moči spojené s poruchou glomerulární filtrace, zadržováním tekutin a sodíkových iontů v těle.
Otoky lokalizované na obličeji a v oblasti kotníků dolních končetin, které se také stávají důsledkem nedostatečného odstraňování tekutiny z těla ledvinami. Ledvinový parenchym často otéká, což je dáno tím instrumentální metody diagnostika
Zvýšené hodnoty krevního tlaku pozorováno přibližně u poloviny pacientů, což je spojeno se zvýšením objemu krve, zvýšením periferního odporu cévní řečiště, zvýšený srdeční (levé ventrikulární) výdej. Jsou pozorovány různé stupně hypertenze, od mírného zvýšení krevního tlaku až po vysoké počty, při kterých jsou možné komplikace ve formě hypertenzní encefalopatie a městnavého srdečního selhání. Tyto stavy vyžadují okamžitý lékařský zásah.
Hematurie různé míry závažnost provází téměř všechny případy onemocnění. Přibližně 40 % pacientů má makrohematurii, v ostatních případech mikrohematurii stanovenou laboratorními testy. Přibližně u 70 % červených krvinek je zjištěno porušení jejich tvaru, což je typické při jejich filtraci přes glomerulární epitel. Jsou také nalezeny válce červené krvinky, charakteristické pro danou patologii.
Leukocyturie je přítomna přibližně u 50 % pacientů. V sedimentu převažují neutrofilní leukocyty a malý počet lymfocytů.
Proteinurie u tohoto typu glomerulonefritidy je detekována zřídka, hlavně u dospělých pacientů. Obsah bílkovin v moči, kvantitativně charakteristický pro nefrotický syndrom u dětí, se prakticky nezjišťuje.
Porucha funkce ledvin(zvýšený titr sérového kreatininu) je detekován u čtvrtiny pacientů. Případy rychlého rozvoje těžkého selhání ledvin s nutností hemodialýzy jsou zaznamenány extrémně zřídka.

Důležité! Vzhledem k široké škále klinických projevů, včetně dětských, vyžaduje onemocnění pečlivou diagnostiku, kde moderní laboratorní a instrumentální techniky jsou z hlediska obsahu informací na prvním místě.

Při stanovení diagnózy hrají důležitou roli anamnestické údaje o pacientovi, který prodělal před několika týdny. akutní infekce horních cest dýchacích s potvrzením hemolytického streptokoka jako původce. Dále nezbytné laboratorní výzkum moči k detekci změn charakteristických pro onemocnění. Vyšetřuje se i krev, diagnostický význam má zvýšení titru protilátek proti streptokokovi.

V případech s rychlým rozvojem klinických projevů je povoleno biopsie jehlou tkáň ledvinové dřeně pro cytologické studie k potvrzení diagnózy. Pokud klinický obraz není zhoršený a odpovídá hlavním projevům akutní glomerulonefritidy streptokokového původu, biopsie není indikována jako přídatná diagnostická metoda. Odběr tkání pro výzkum je povinný v následujících situacích:

těžký dlouhotrvající (více než 2 měsíce) močový syndrom;
silně výrazné projevy nefrotický syndrom;
rychlý postup selhání ledvin (prudký pokles glomerulární filtrace spolu se zvýšením titru kreatininu v krevním séru).

Pokud se potvrdí skutečnost předchozí streptokokové infekce, krátce před objevením se kliniky akutní glomerulonefritidy, typické klinické a laboratorní příznaky o správnosti diagnózy není pochyb. Ale u dlouhodobé hypertenze, hematurie, absence pozitivní dynamiky léčby nebo nedoložené streptokokové infekce je nutné odlišit patologii od jiných forem poškození dřeně ledvin, jako jsou:

IgA nefropatie;
membranoproliferativní glomerulonefritida;
sekundární glomerulonefritida na pozadí systémové autoimunitní onemocnění pojivové tkáně(hamoragická vaskulitida, SLE).

Léčba

Terapie této formy glomerulonefritidy zahrnuje etiotropní účinky (sanace ohniska streptokokové infekce), patogenetické (inhibice imunitních reakcí a proliferace ledvinových buněk) a symptomatickou léčbu.

Pro ovlivnění streptokokové mikroflóry jsou předepisována antibiotika, na která jsou tyto mikroorganismy nejcitlivější. Jedná se o nejnovější generace makrolidů a penicilinových léků.

Používají se ke zmírnění autoimunitního zánětu a zabránění proliferace ledvinových tkání hormonální léky(glukokortikosteroidy) a cytostatika (protinádorová farmakologická činidla). V přítomnosti neaktivního zánětlivého procesu s minimálními příznaky a bez známek selhání ledvin se takové léky používají s opatrností nebo se nepoužívají vůbec.

Ke zmírnění příznaků jsou u výrazného edému předepisovány antihypertenziva (ACE inhibitory) a diuretika. Diuretika jsou předepisována pouze podle indikací, včetně následujících podmínek:

těžká forma arteriální hypertenze (tlak neuvolňují antihypertenziva);
respirační selhání (otok plicní tkáně);
silné otoky v dutinách, ohrožující životní funkce orgánů (hydroperikard, ascites, hydrothorax).

Prognóza této formy glomerulonefritidy je příznivá. Dlouhodobé případy celkového selhání ledvin nepřesahují 1 %. Nepříznivé faktory, které určují dlouhodobou negativní prognózu, jsou následující podmínky:

nekontrolovaná arteriální hypertenze;
starší věk pacienta;
rychlý rozvoj selhání ledvin;
dlouhotrvající (více než 3 měsíce) proteinurie.

Glomerulonefritida je onemocnění, které se vyskytuje v důsledku alergické nebo infekční povahy.

Historie onemocnění

Diagnóza onemocnění

Při první návštěvě je pacient vyšetřen pro první známky glomerulonefritida.

Mezi viditelné známky glomerulonefritidy patří zvýšené arteriální tlak a potvrzení od pacienta, že nedávno měl infekce nebo zánět v oblasti ledvin, nebo může být vystaven těžké hypotermii.

Vzhledem k tomu, že stížnosti a viditelné příznaky mohou být podobné příznakům pyelonefritidy, odborník předepíše řadu testů pro přesnější obraz onemocnění.

Během jmenování se lékař snaží pochopit, zda stížnosti naznačují na zánětlivý proces v ledvinách nebo je to projev jiného onemocnění.

Diagnostické testy k detekci akutní glomerulonefritidy vždy vyžadují důkladné vyšetření obecných testů krve a moči trpěliví. K tomu musí pacient podstoupit následující typy testů:

Klinická analýza moči.
Analýza moči metodou.
Analýza moči metodou Kakovsky-Addis.

Na základě výsledků analýzy lékař určí glomerulonefritidu podle následujících ukazatelů:

oligurie, to znamená snížení objemu moči vylučované z těla;
proteinurie, což znamená obsah bílkovin v moči;
hematurie, tedy přítomnost krevních částic v moči.

Především na přítomnost glomerulonefritidy indikuje proteinurii, což je důsledek nesprávné filtrace ledvinami. Hematurie také naznačuje poškození glomerulárního aparátu, v důsledku čehož se částice krve dostávají do moči.

Někdy to trvá brát biopsie ledvinové tkáně a testy, které odhalí imunologickou predispozici k tomuto onemocnění.

Aby bylo možné přesně určit, zda se jedná o zánět glomerulonefritidy, dá lékař doporučení na ultrazvukové vyšetření, které může najít hlavní příznaky tohoto onemocnění.

Mezi podobné znaky patří zvýšení objemu ledvin s hladkými konturami, ztluštěním tkáňových struktur a samozřejmě změnami difuzního charakteru v tubulech, glomerulárním aparátu a pojivové tkáni.

Biopsie ledvin k identifikaci onemocnění

Metoda biopsie tkáně ledvin se používá k podrobnému studiu malého fragmentu odebraného z tkáně ledvin. Během studie bude provedena morfologická analýza k identifikaci faktoru, který inicioval zánětlivý proces, a dalších indikátorů.

Jedná se o metodu intravitálního vyšetření orgánu na přítomnost patologického procesu.

Tento typ výzkumu umožňuje studovat imunitní komplex přesně určit tvar a velikost, stejně jako závažnost a formu onemocnění v organismu.

V případech, kdy je definice glomerulonefritidy obtížná nebo lékař nedokáže toto onemocnění odlišit od jiného, se tato metoda stává z hlediska její informativnosti nepostradatelnou.

Existuje několik metod pro provádění takového výzkumu. Tyto zahrnují:

OTEVŘENO.

Tento typ sběru materiálu se provádí na chirurgický zákrok když je potřeba odstranit operabilní nádory nebo když je pouze jedna ledvina. Tento postup se provádí pod Celková anestezie. Ve většině případů odběr malého kousku tkáně končí bez komplikací.

Biopsie v tandemu s uretroskopií.

Tato metoda se používá u lidí trpících urolitiáza, stejně jako těhotné ženy a děti. Někdy se provádí u těch pacientů, kteří mají umělou ledvinu.

Transjugulární.

Tento typ výzkumu se provádí katetrizací renální žíly. Lékař tento typ odběru materiálu předepisuje, když je pacient zjevně obézní nebo má špatnou srážlivost krve.

Transdermální.

Tato metoda se provádí pod kontrolou pomocí rentgenového záření, stejně jako ultrazvuku nebo magnetické rezonance.

Je možné vyléčit glomerulonefritidu navždy?

Může se objevit glomerulonefritida ve dvou podobách: akutní a chronické. Akutní forma je léčitelná včasnou diagnózou a správnými léčebnými metodami.

Pokud je čas na léčba drogami minul a nemoc plynule přešla do chronická forma, pak se této nemoci nemůžete úplně zbavit, ale můžete své tělo udržovat ve stavu, kdy se nemoc nemůže dále rozvíjet a postihovat stále více ledvinových prvků.

V tomto případě vám lékař předepíše konkrétní dietu a řekne vám to o dodržování zvláštního režimu, které mohou pacienta ochránit před rozvojem nového relapsu onemocnění.

Pokud nelze dosáhnout úplného vyléčení, lékař doporučuje dodržovat všechna stanovená pravidla a preventivní akce, takže příznaky jsou méně nápadné. Někdy, pokud se to podaří terapeutickou léčbu podaří dosáhnout dočasné vymizení příznaků.

Než dojde k novému relapsu, je nutné tělo co nejdéle podporovat.

Léčba

Když se objeví akutní stadium glomerulonefritidy, pacient by měl být hospitalizován.

Zároveň bude požadováno jeho uložení na lůžko. To je důležité, aby ledviny měly určitou teplotu, to znamená, že režim udržování určité teploty musí být vyvážený. Tato metoda při včasné hospitalizaci může optimalizovat funkci ledvin.

Průměrná délka hospitalizace je od dvou týdnů do jednoho měsíce, to znamená do úplného odstranění příznaků a zlepšení stavu pacienta.

Pokud lékař usoudí, že je další potřeba prodloužit pobyt v nemocnici, může být pobyt pacienta na oddělení prodloužen.

Léky

Pokud na základě výsledků provedených studií bylo prokázáno, že onemocnění je způsobeno infekčně, pak jsou pacientovi předepsána antibiotika k užívání.

Ve většině případů několik týdnů před nástupem akutní fáze onemocnění prodělal pacient infekční onemocnění bolest krku nebo jiné onemocnění. Téměř vždy je původcem onemocnění β-hemolytický streptokok.

Aby se zbavil původce onemocnění, jsou pacientovi předepsány následující léky:

ampicilin;
penicilin;
oxacillin;
Ampiox s intramuskulárním podáním;
Někdy lékaři předepisují interferon na rychle progredující glomerulonefritidu.

Častým jevem u takového onemocnění je škodlivý účinek proti glomerulárnímu aparátu vlastními protilátkami v těle. Proto užívání imunosupresiv Je nedílnou součástí komplexní léčba proti glomerulonefritidě. Tyto léky jsou schopny vytvořit supresivní reakci imunitní odpovědi.

Pokud se onemocnění rozvíjí rychle, jsou pacientovi předepsány velké dávky IV kapek po dobu několika dnů. Po několika dnech podávání tohoto léku se dávka postupně snižuje na obvyklou úroveň. Pro tyto účely se často předepisuje cytostatika, jako je Prednisolon.

Léčba Prednisolonem v prvních fázích je předepsána lékařem v předepsaném dávkování, které také předepisuje odborník. Průběh léčby pokračuje po dobu jednoho a půl nebo dvou měsíců. V budoucnu, když dojde k úlevě, se dávka sníží až dvacet miligramů denně a pokud příznaky začnou mizet, lze lék vysadit.

Kromě této drogy lékařské specialistyČasto se doporučuje užívat cyklofosfamid nebo chlorambucil v dávce předepsané lékařem. Zkušení lékaři kromě imunosupresiv předepisují antikoagulancia, jako je Curantil nebo Heparin.

Kombinace těchto prostředků musí být odůvodněna formou onemocnění a stupněm jeho zanedbání.

Po odeznění hlavních příznaků a zahájení období remise v těle je povolena údržba a léčba glomerulonefritidy prostředek tradiční medicína .

Cvičební terapie

Fyzikální terapii pro léčbu a prevenci glomerulonefritidy by měl předepisovat ošetřující specialista s přihlédnutím ke všem testům a indikátorům osoby.

V této věci se zaměřuje i lékař do režimu aktivity pacienta, který může být lůžkový, všeobecný nebo lůžkový. Typicky je soubor cvičení předepsán pro stabilní stavy během akutního průběhu onemocnění nebo pro chronickou glomerulonefritidu během remise.

Podobné typy tělesné cvičení provádí za účelem:

Zlepšuje prokrvení ledvin a dalších orgánů.
Snížení krevního tlaku a zlepšení metabolismu v těle.
Zvýšení síly těla bojovat s nemocí.
Zvýšený výkon.
Odstranění stagnace vytvořené v lidském těle.
Vytvoření obecného pozitivního přístupu k boji s nemocí.

Před zahájením cvičení se doporučuje změřit si hladinu krevního tlaku a teprve poté začít s cvičením.

Klasický komplex cvičební terapie pro odstranění glomerulonefritidy zahrnuje cvičení prováděná vleže nebo na židli. Pozornost cvičícího by se měla zcela soustředit na dobu nádechu a výdechu.

Je nutné provádět všechny druhy pohybů pomalu s hladkou amplitudou. Druhy zátěže se střídají pro různé svalové skupiny, aby nedošlo k nadměrnému přetížení žádné z nich.

Doba trvání takových tříd by neměla být delší než půl hodiny, jinak může mít negativní dopad na pacienta a způsobit různé komplikace.

etnověda

Při návštěvě svého lékaře mohou být předepsány různé nálevy a odvary z bylin, které mají příznivý vliv na činnost ledvinového systému.

100 gramů vlašských ořechů;
100 gramů fíků;
několik lžic medu;
tři citrony.

Všechny přísady jsou rozdrceny a smíchány. Směs se odebírá dovnitř třikrát denně jedna polévková lžíce, obvykle před jídlem. Tyto komponenty musí být spotřebovány, dokud testy neprokáží lepší výsledky.

Existují speciální odvary určené k tomu odstranit otoky a vrátit krevní tlak do normálu. Pro takové odvary platí následující recept:

Lněné semínko v množství čtyř polévkových lžic se smíchá se třemi polévkovými lžícemi suchých březových listů.
K této směsi je třeba přidat tři polévkové lžíce polního steelrootu.
Výslednou směs se doporučuje zalít 0,5 litrem vroucí vody a nechat dvě hodiny.

Nálev se konzumuje třikrát denně, jedna třetina sklenice. Efekt bude viditelný v jednom týdnu.

Pro přípravu léčivých infuzí budou vhodné všechny bylinky, které mají antimikrobiální a protizánětlivý účinek. Mezi tyto bylinky patří:

šípek;
měsíček;
třezalka tečkovaná;
rakytník;
šalvěj;
řebříček;
březové listy, stejně jako její pupeny;
kořen lopuchu.

Bylinky lze vařit samostatně nebo je vzájemně kombinovat, samozřejmě podle určitých receptur.

Kromě odvarů a nálevů odborníci z oblasti tradiční medicíny doporučují pít co nejvíce přírodní šťávy hlavně z okurky a mrkve a také jezte hodně ovoce a zeleniny, které mohou oslabené tělo naplnit vitamíny.

Kromě toho lékař předepíše speciální dietu, tzv., která posílí tělo při boji s nemocí. Hlavním pravidlem diety je vyloučit ze stravy solené, uzené a smažené potraviny. Konzumace bílkovinných potravin by měla být poněkud omezena.

Pití alkoholu během léčby je zakázáno, stejně jako káva.

Prevence nemoci

Aby nedošlo k dalšímu rozvoji onemocnění a jeho přechodu do chronické formy, je nutné dodržovat dietní výživa a úplně vzdát se alkoholických nápojů.

Pokud člověk pracuje v chemičce nebo se věnuje jiné činnosti, kde může být ohrožen těžké kovy, potřebuje chránit své tělo před škodlivými vlivy nebo změnit profesi.

Pokud glomerulonefritida postoupila do stadia, je třeba vyvinout maximální úsilí vyhnout se opakování exacerbace nemocí. Je nutné být očkován podle harmonogramu stanoveného odborníkem a také zachovat duševní a fyzický klid.

Pravidelné vyšetření v ordinaci specialisty ochrání tělo před novými projevy onemocnění. Hlavním pravidlem je zabránit pronikání bakterií do lidského těla. Je nutné se vyhnout práci ve vlhkých prostorách nebo činnostem zahrnujícím těžké zvedání.

Pacient musí pozorovat terapeutická dieta a naplňte tělo vitamíny. Je vhodné provádět alespoň jednou ročně léčba v sanatoriu.

Více o příčinách onemocnění vám řekne urolog ve videoklipu:

Vývojář: Vědecká společnost nefrologů Ruska, Asociace nefrologů Ruska

Pracovní skupina:

Shilov E.M. Viceprezident NONR, hlavní nefrolog Ruské federace, přednosta. Klinika nefrologie a

hemodialýza IPO GBOU VPO První moskevská státní lékařská univerzita pojmenovaná po. JIM. Sechenov z Ministerstva zdravotnictví Ruské federace, dr med. vědy, profesor Kozlovskaja N.L. Profesor Ústavu nefrologie a hemodialýzy IPO, vedoucí vědecký pracovník Výzkumné centrum nefrologie oddělení

První moskevská státní lékařská univerzita pojmenovaná po I. M. Sechenovovi, Dr. med. vědy, profesor Korotchaeva Yu.V. vedoucí vědecký pracovník Ústav nefrologického výzkumného centra, docent Ústavu nefrologie a hemodialýzy IPO GBOU VPO První moskevská státní lékařská univerzita pojmenovaná po. I.M., Ph.D. Miláček. vědy

KLINICKÉ SMĚRNICE PRO DIAGNOSTIKU A LÉČBU RYCHLE PROGRESIVNÍ GLOMERULONEFRITIDY (EXTRAKAPILÁRNÍ GLOMERULONEFRITIDA S TVOROU PŮSMĚNÍKU)

Vývojář: Vědecká společnost nefrologů Ruska, Asociace nefrologů Ruska

Shilov E.M. Viceprezident SSNR, hlavní nefrolog Ruské federace, vedoucí oddělení

nefrologie a hemodialýzy FPPTP První moskevské státní lékařské univerzity. I. M. Sechenov, MD, PhD, DSci, profesor Kozlovskaya N.L. profesor katedry nefrologie a hemodialýzy FPPTP, vedoucí vědecký pracovník katedry nefrologie Centra vědeckého výzkumu První moskevské státní lékařské univerzity. I. M. Sechenov, MD, PhD, DSci, profesor Korotchaeva Ju.V. vedoucí vědecký pracovník oddělení nefrologie vědecko-výzkumného centra První moskevské státní lékařské univerzity. I. M. Sechenov, MUDr., PhD

zkratky:

BP - krevní tlak AZA - azathioprin

ANCA - protilátky proti cytoplazmě neutrofilů ANCA-SV - ANCA-asociovaná systémová vaskulitida

ANCA-GN - ANCA-asociované glomerulo-

AT - protilátky

RPGN - rychle progredující glomerulonefritida ARB - blokátory receptorů pro angiotenzin URT - horní Dýchací cesty IVIG - intravenózní imunoglobulin HD - hemodialýza

GPA - granulomatóza s polyangiitidou (Wegenerova)

GK - glukokortikoidy

GN - glomerulonefritida

RRT - renální substituční terapie

ACEi - inhibitory konvertující angiotenzin

enzym

IHD - ischemická choroba srdce

PM - léky MMF - mykofenolát mofetil MPA - mikroskopická polyangiitida MPO - myeloperoxidáza MPA - kyselina mykofenolová NS - nefrotický syndrom PR-3 - proteináza-3 PF - plazmaferéza

eGFR - odhadovaná rychlost glomerulární filtrace

SLE - ultrazvuk systémového lupus erythematodes - ultrasonografie UP - periarteritis nodosa CKD - chronické onemocnění ledvin CRF - chronické selhání ledvin CNS - centrální nervový systém CF - cyklofosfamid EKG - elektrokardiogram EGPA - eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou (synonymum - Churg-Straussův syndrom)

Ze strany pacienta Ze strany lékaře Další směr použití

Úroveň 1 „Odborníci doporučují“ Drtivá většina pacientů v podobné situaci by raději šla doporučenou cestou a jen malá část z nich by tuto cestu odmítla Lékař doporučí drtivé většině svých pacientů, aby se touto cestou řídili Doporučení může být přijat jako standard lékařského akčního personálu ve většině klinických situací

Úroveň 2 „Odborníci věří“ Většina pacientů v podobné situaci by byla pro následování doporučené cesty, ale významná část by tuto cestu odmítla.Pro různé pacienty by měla být vybrána různá doporučení, aby jim vyhovovala. Každý pacient potřebuje pomoc při výběru a rozhodování, která jsou v souladu s hodnotami a preferencemi daného pacienta. Pokyny budou pravděpodobně vyžadovat diskusi mezi všemi zúčastněnými stranami, než budou přijaty jako klinický standard.

„No gradation“ (NG) Tato úroveň se používá v případech, kdy doporučení vychází ze zdravého rozumu odborného výzkumníka nebo když diskutované téma neumožňuje adekvátní aplikaci systému důkazů používaných v klinické praxi.

tabulka 2

Posouzení kvality databáze důkazů (sestaveno v souladu s klinickými doporučeními KEYO)

Kvalita důkazů Význam

A - vysoká Odborníci jsou přesvědčeni, že očekávaný efekt se blíží vypočítanému

B - průměr Odborníci se domnívají, že očekávaný účinek se blíží vypočítanému účinku, ale může se výrazně lišit

C - nízký Očekávaný účinek se může výrazně lišit od vypočítaného účinku

O - velmi nízký Očekávaný účinek je velmi nejistý a může být velmi vzdálený od vypočteného

2. Definice, epidemiologie, etiologie (tabulka 3)

Tabulka 3

Definice

Rychle progredující glomerulonefritida (RPGN) je naléhavá nefrologická situace, která vyžaduje naléhavá diagnostická a terapeutická opatření. RPGN je klinicky charakterizován akutním nefritickým syndromem s rychle progredujícím selháním ledvin (zdvojnásobení kreatininu do 3 měsíců), morfologicky přítomností extrakapilárních buněčných nebo fibrocelulárních srpků ve více než 50 % glomerulů.

Synonyma termínu: subakutní GN, maligní GN; Obecně přijímaný morfologický termín používaný pro označení RPGN je extrakapilární glomerulonefritida se srpky.

Epidemiologie

Frekvence RPGN je 2-10 % všech forem glomerulonefritidy registrovaných ve specializovaných nefrologických nemocnicích.

Etiologie

RPGN může být idiopatická nebo se může vyvinout jako součást systémových onemocnění (ANCA-asociovaná vaskulitida, Goodpastureův syndrom, SLE).

3. Patogeneze (tabulka 4)

Tabulka 4

Srpky jsou důsledkem těžkého poškození glomerulů s rupturou kapilárních stěn a průnikem plazmatických proteinů a zánětlivých buněk do prostoru Shumlyansky-Bowmanova pouzdra. Hlavní příčinou tohoto těžkého poškození je expozice ANCA, anti-BMK protilátkám a imunitním komplexům. Buněčné složení srpků je zastoupeno především proliferujícím parietálním epitelové buňky a makrofágy. Evoluce srpků - reverzní vývoj nebo fibróza - závisí na stupni akumulace makrofágů v prostoru pouzdra Shumlyansky-Bowman a jeho strukturální integritě. Převaha makrofágů v buněčných srpcích je doprovázena prasknutím pouzdra, následným vstupem fibroblastů a myofibroblastů z intersticia a syntézou těchto buněk matricových proteinů - kolagenu typu I a III, fibronektinu, což vede k nevratné fibróze. ze srpků. Důležitou roli v regulaci procesů přitahování a akumulace makrofágů v srpcích mají chemokiny - monocytový chemoatraktant protein-I (MCP-I) a makrofágový zánětlivý protein-1 (MIP-1). Vysoká exprese těchto chemokinů v oblastech tvorby srpku s vysokým obsahem makrofágů se nachází u RPGN s nejzávažnějším průběhem a špatnou prognózou. Důležitým faktorem vedoucím k fibróze měsíčků je fibrin, na který se přeměňuje fibrinogen, vstupující do dutiny pouzdra v důsledku nekrózy kapilárních kliček glomerulu.

4. Klasifikace

V závislosti na převažujícím mechanismu poškození, klinickém obrazu a laboratorních parametrech je v současnosti identifikováno pět imunopatogenetických typů RPGN (Glassock, 1997). Hlavní imunopatologická kritéria, která definují každý typ RPGN, jsou typ luminiscence imunoreaktantů v renální biopsii a přítomnost poškozujícího faktoru (protilátky proti BMK, imunitní komplexy, ANCA) v séru pacienta (tabulka 5).

Tabulka 5

Charakteristika imunopatogenetických typů EKGN

Sérum patogenetického typu ECGN

IF mikroskopie renální tkáně (luminiscenční typ) Anti-BMK komplement (snížená hladina) ANCA

I lineární + - -

II zrnitý - + -

IV lineární + - +

Typ I („protilátka“, „anti-BMK-nefritida“). Způsobeno škodlivým účinkem protilátek proti BMK. Je charakterizována „lineární“ záři protilátek v renální biopsii a přítomností cirkulujících protilátek proti BMK v krevním séru. Existuje buď jako izolované (idiopatické) onemocnění ledvin, nebo jako onemocnění se současným poškozením plic a ledvin (Goodpasture syndrom).

Typ II („imunitní komplex“). Způsobeno depozity imunitních komplexů v různých částech ledvinových glomerulů (v mezangiu a stěně kapilár). Při renální biopsii je odhalen převážně „granulární“ typ luminiscence, v séru chybí anti-BMK protilátky a ANCA, u mnoha pacientů může být snížena hladina komplementu. Nejtypičtější je pro RPGN spojené s infekcemi (poststreptokoková RPGN), kryoglobulinémií a systémovým lupus erythematodes (SLE).

Typ III ("nízce imunní"). Poškození je způsobeno buněčnými imunitními reakcemi, včetně neutrofilů a monocytů aktivovaných antineutrofilními cytoplazmatickými protilátkami (ANCA). Fluorescence imunoglobulinů a komplementu v bioptickém vzorku chybí nebo je nevýznamná (ráj, „nízce imunní“ GN), v séru jsou detekovány ANCA namířené proti proteináze-3 nebo myeloperoxidáze. Tento typ ECGN je projevem vaskulitidy spojené s ANCA (MPA, GPA, Wegenerova).

Typ IV je kombinací dvou patogenetických typů – protilátkový (typ I) a asociovaný s ANCA, neboli nízkoimunitní (typ III). Zároveň jsou v krevním séru detekovány protilátky proti BMK i ANCA a v renální biopsii je detekován lineární záře protilátek proti BMK jako u klasické anti-BMK nefritidy. V tomto případě je možná i proliferace mezangiálních buněk, která u klasického protilátkového typu ECGN chybí.

Typ V (skutečný „idiopatický“). U tohoto extrémně vzácného typu nelze prokázat imunitní faktory poškození ani v cirkulaci (neexistují protilátky anti-BMK a ANCA, hladina komplementu je normální) ani v renální biopsii (fluorescence imunoglobulinů zcela chybí). Předpokládá se, že je založen na buněčném mechanismu poškození ledvinové tkáně.

Mezi všemi typy RPGN je více než polovina (55 %) RPGN spojená s ANCA (typ III), další dva typy RPGN (I a II) jsou distribuovány přibližně rovnoměrně (20 a 25 %). Charakteristiky hlavních typů RPGN jsou uvedeny v tabulce. 6.

Na základě přítomnosti určitých sérologických markerů (a jejich kombinací) lze předpokládat typ luminiscence v renální biopsii a podle toho i mechanismus poškození – patogenetický typ RPGN, který je důležité vzít v úvahu při výběru léčebného programu .

Tabulka 6

Klasifikace typů RPGN

Typ RPGN Charakteristika Klinické varianty Frekvence, %

I Zprostředkováno protilátkami proti BMK: lineární depozita IgG při imunohistologickém vyšetření tkáně ledvin Goodpastureův syndrom Izolované poškození ledvin spojené s protilátkami proti BMK 5

II Imunokomplex: granulární depozita imunoglobulinu v glomerulech ledvin Postinfekční Poststreptokoková Pro viscerální abscesy Lupusová nefritida Hemoragická vaskulitida 1dA nefropatie Smíšená kryoglobulinémie Membranoproliferativní GN 30-40

III související s ANCA: Nízká imunita s absencí imunitních depozit v imunologické studii GPA MPA EGPA 50

IV Kombinace typů I a III - -

V ANCA-negativní renální vaskulitida: s absencí imunitních depozit Idiopatická 5-10

Doporučení 1: Ve všech případech RPGN by měla být co nejdříve provedena biopsie ledviny. Morfologické vyšetření ledvinové tkáně by mělo být prováděno s povinným použitím fluorescenční mikroskopie.

Komentář: ANCA-SV je nejvíce společný důvod BPGN. Postižení ledvin u těchto onemocnění je faktorem špatné prognózy pro renální i celkové přežití. V tomto ohledu je biopsie ledviny nesmírně důležitá nejen z diagnostického, ale i z prognostického hlediska.

5. Klinické projevy BPGN (tabulka 7)

Tabulka 7

Klinický syndrom BPGN obsahuje dvě složky:

1. syndrom akutní nefritidy (syndrom akutní nefritidy);

2. rychle progredující selhání ledvin, které z hlediska rychlosti ztráty funkce ledvin zaujímá mezipolohu mezi akutním selháním ledvin a chronickým selháním ledvin, tzn. znamená rozvoj urémie do jednoho roku od okamžiku prvních příznaků onemocnění.

Tato rychlost progrese odpovídá zdvojnásobení hladiny sérového kreatininu za každé 3 měsíce onemocnění. K fatální ztrátě funkce však často dochází během několika (1-2) týdnů, což splňuje kritéria pro AKI

6. Principy diagnostiky RPGN

RPGN je diagnostikována na základě posouzení míry zhoršování renálních funkcí a identifikace hlavního nefrologického syndromu (akutní nefritický a/nebo nefrotický).

6.1. Laboratorní diagnostika RPGN (tabulka 8)

Tabulka 8

Obecná analýza krev: normochromní anémie, možná neutrofilní leukocytóza nebo leukopenie, trombocytóza nebo trombocytopenie, zvýšení ESR

Obecná analýza moči: proteinurie (od minimální po masivní), erytrocyturie, obvykle závažná, přítomnost erytrocytárních odlitků, leukocyturie

Biochemická analýza krev: zvýšené koncentrace kreatininu, kyseliny močové, draslíku, hypoproteinu a hypoalbuminémie, dyslipidémie v případech nefrotického syndromu

Snížení GFR (určeno clearance kreatininu - Rehbergův test a/nebo výpočetní metody SKR-EP1, MRY; použití Cockcroft-Gaultova vzorce je nežádoucí z důvodu „nadhodnocení“ GFR o 20-30 ml

Imunologické studie: definice

Imunoglobuliny A, M a B

Doplněk

ANCA v krevním séru nepřímou imunofluorescencí nebo enzymatickým imunosorbentním stanovením se stanovením specificity pro PR-3 a MPO

Anti-BMK protilátky

6.2. Histologické studie biopsie ledvin

Komentář: Všichni pacienti s RPGN podstoupí biopsii ledviny. Je nutné ji provádět především za účelem posouzení prognózy a výběru optimální léčebné metody: včas aplikovaný agresivní režim imunosupresivní terapie někdy umožňuje obnovení renální filtrační funkce i v situaci, kdy stupeň jejího zhoršení dosáhl terminálního selhání ledvin (ESRD). V tomto ohledu musí být v případě RPGN provedena biopsie ledviny také v případech těžkého renálního selhání vyžadujícího hemodialýzu (HD).

Morfologické charakteristiky odlišné typy Pro RPGN viz doporučení pro anti-BMK GN, ANCA-GN a lupusovou nefritidu.

6.3. Diferenciální diagnostika

Při identifikaci RPGN syndromu je nutné vyloučit stavy, které se navenek podobají (napodobují) RPGN, ale mají jinou povahu, a proto vyžadují odlišnou terapeutický přístup. Svou povahou se jedná o tři skupiny nemocí:

(1) nefritida - akutní postinfekční a akutní intersticiální, obvykle s příznivou prognózou, při které se imunosupresiva nasazují jen v některých případech;

(2) akutní tubulární nekróza s vlastními vzory průběhu a léčby;

(3) skupina cévních onemocnění ledvin, kombinující poškození cév různé velikosti a různé povahy (trombóza a embolie velké nádoby ledvin, sklerodermická nefropatie, trombotické mikroangiopatie různého původu). Ve většině případů lze tyto stavy klinicky vyloučit (viz tabulka 9).

Na druhou stranu přítomnost a charakteristika extrarenálních symptomů může indikovat onemocnění, při kterém se RPGN často rozvíjí (SLE, systémová vaskulitida, léková reakce).

7. Léčba RPGN

7.1. Obecné zásady léčba RPGN (extrakapilární GN)

RPGN se vyskytuje častěji jako projev systémového onemocnění (SLE, systémová vaskulitida, esenciální smíšená kryoglobulinémie aj.), méně často jako idiopatické onemocnění, ale principy léčby jsou obecné.

Je nutné – pokud možno – urychleně otestovat sérum na přítomnost anti-BMK protilátek a ANCA; Biopsie ledviny je nezbytná pro včasnou diagnostiku (detekce EKG a typu záře protilátek – lineární, granulární, „nízkoimunitní“), posouzení prognózy a volbu léčebné taktiky.

Doporučení 1. K prevenci ireverzibilní katastrofální ztráty funkce ledvin je nutné urychleně zahájit a ihned po stanovení klinické diagnózy RPGN (akutní nefritický syndrom v kombinaci s rychle progredujícím selháním ledvin s normální velikosti ledvin a s výjimkou jiných příčin akutního selhání ledvin). (1B)

Komentář: Odložení léčby o několik dní může snížit účinnost léčby, protože léčba je téměř vždy neúspěšná, jakmile se rozvine anurie. Toto je jediná forma GN, ve které je riziko rozvoje vedlejší efekty imunosupresivní léčba není srovnatelná s možností nepříznivé prognózy při přirozeném průběhu onemocnění a včasném zahájení léčby.

Tabulka 9

Diferenciální diagnostika RPGN

Podmínky reprodukující RPGN Charakteristické rysy

Antifosfolipinový syndrom (APS nefropatie) Přítomnost sérových protilátek proti kardiolipinu třídy 1gM a!dv a/nebo protilátek proti B2-glykoproteinu 1, lupus antikoagulans. Zvýšená plazmatická koncentrace d-dimeru, produktů degradace fibrinu. Absence nebo malé změny v analýze moči (obvykle „stopová“ proteinurie, malý močový sediment) s výrazným poklesem GFR. Klinické projevy onemocnění tepen (akutní koronární syndrom/akutní infarkt myokardu, akutní porucha cerebrální oběh) a žilní (hluboká žilní trombóza nohou, tromboembolie plicní tepny, trombóza ledvinových žil) cévy, liveo reticularis

Hemolyticko-uremický syndrom Asociace s infekčním průjmem (u typického hemolyticko-uremického syndromu). Identifikace spouštěčů aktivace komplementu (virové a bakteriální infekce, trauma, těhotenství, léky). Těžká anémie se známkami mikroangiopatické hemolýzy (zvýšené hladiny LDH, snížený haptoglobin, schizocytóza), trombocytopenie

Sklerodermická nefropatie Kožní a orgánové příznaky systémové sklerodermie. Výrazné a nezvladatelné zvýšení krevního tlaku. Žádné změny v testech moči

Akutní tubulární nekróza Souvislost s příjmem léků (zejména NSAID, nenarkotických analgetik, antibiotik). Hrubá hematurie (možný průchod krevních sraženin). Rychlý rozvoj oligurie

Akutní tubulointersticiální nefritida Typicky má jasnou příčinu (užívání drog, sarkoidóza). Snížená relativní hustota moči při absenci závažné proteinurie

Cholesterolová embolie intrarenálních tepen a arteriol* Souvislost s endovaskulárním výkonem, trombolýzou, tupé trauma břicho. Výrazné zvýšení krevního tlaku. Známky reakce akutní fáze (horečka, ztráta chuti k jídlu, tělesná hmotnost, artralgie, zvýšená ESR, sérová koncentrace C-reaktivního proteinu). Hypereozinofilie, eozinofilurie. Livedo reticularis s trofickými vředy (obvykle na kůži dolních končetin). Systémové příznaky cholesterolové embolie (náhlá jednostranná slepota, akutní pankreatitida gangréna střeva)

* Ve vzácných případech vede k rozvoji RPGN, včetně souvisejících s ANCA.

Doporučení 1. 1. Léčba RPGN by měla začít ještě před obdržením výsledků diagnostických studií (sérologických, morfologických) pulzní terapií methylprednisolonem v dávce do 1000 mg po dobu 1-3 dnů. (1A)

komentáře:

Tato taktika je plně opodstatněná, i když není možné provést biopsii ledviny u pacientů, jejichž závažnost stavu tomuto výkonu brání. Bezprostředně po ověření diagnózy RPGN by měla být ke glukokortikoidům přidána alkylační činidla [cyklofosfamid (CP) v ultravysokých dávkách], zejména u pacientů s vaskulitidou (lokální renální nebo systémovou) a cirkulující ANCA a lupusovou nefritidou. Intenzivní plazmaferézu (IP) s imunosupresivy je vhodné kombinovat v následujících případech:

a) nefritida proti BMK za předpokladu, že léčba je zahájena dříve, než vznikne potřeba hemodialýzy;

b) u pacientů s non-anti-BMK ECGN, kteří mají známky renálního selhání vyžadujícího léčbu hemodialýzou v době diagnózy (SCr více než 500 µmol/l), při absenci známek ireverzibilního poškození ledvin podle nefrobiopsie (více než 50 % buněčných nebo fibrocelulárních srpků).

Počáteční terapie RPGN závisí na jeho imunopatogenetickém typu a potřebě dialýzy od okamžiku diagnózy (tab. 10).

Tabulka 10

Počáteční terapie RPGN (ECGN) v závislosti na patogenetickém typu

Typ Sérologická terapie/potřeba HD

I Anti-BMK onemocnění (a-BMK +) (ANCA -) GC (0,5 -1 mg/kg perorálně ± pulzní terapie v dávce až 1000 mg po dobu 1-3 dnů) PF (intenzivní) Konzervativní management

II IR onemocnění (a-BMK -), (ANCA -) GC (orálně nebo „pulzy“) ± cytostatika (CP) - perorálně (2 mg/kg/den) nebo intravenózně (15 mg/kg, ale ne > 1 G )

III „Nízká imunita“ (a-BMK -) (ANCA +) GC (uvnitř nebo „pulzy“) CF GS (uvnitř nebo „pulzy“) CF. Intenzivní výměna plazmy - denně po dobu 14 dnů s náhradním objemem 50 ml/kg/den

IV Kombinovaný (a-BMK +) (ANCA +) Stejně jako u typu I Stejně jako u typu I

V „Idiopatický“ (a-BMK -) (ANCA -) Stejně jako u typu III Stejně jako u typu III

7.2.1. Anti-BMK nefritida (typ I podle Glassocka, 1997), včetně Goodpastureova syndromu.

diagnóza, mající 100 % srpků dle adekvátní nefrobiopsie a bez plicních krvácení) by měla být zahájena imunosuprese cyklofosfamidem, kortikosteroidy a plazmaferézou. (1B)

komentář:

Když je hladina kreatininu v krvi nižší než 600 µmol/l, předepisuje se perorálně prednisolon v dávce 1 mg/kg/den a cyklofosfamid v dávce 2-3 mg/kg/den. Po dosažení stáje klinický efekt dávka prednisolonu se v průběhu následujících 12 týdnů postupně snižuje a po 10 týdnech léčby se zcela vysadí cyklofosfamid. Terapie imunosupresivy je kombinována s intenzivní plazmaferézou, která se provádí denně. Při riziku rozvoje plicního krvácení je část objemu odebrané plazmy nahrazena čerstvou zmrazenou plazmou. Stabilního účinku je dosaženo po 10-14 sezeních plazmaferézy. Tento léčebný režim umožňuje zlepšení renálních funkcí u téměř 80 % pacientů a pokles azotémie začíná během několika dnů po zahájení plazmaferézy.

Při hladině kreatininu v krvi nad 600 μmol/l je agresivní terapie neúčinná a zlepšení renálních funkcí je možné pouze u malého počtu pacientů s nedávnou anamnézou onemocnění, rychlou progresí (během 1-2 týdnů) a přítomnost potenciálně reverzibilních změn v biopsii ledvin. V těchto situacích se hlavní terapie provádí v kombinaci s hemodialýzou.

7.2.2. Imunitní komplex RPGN (typ II podle Glassocka, 1997).

Doporučení 6. U rychle progredujícího lupusu GN (typ IV) se doporučuje nitrožilně předepisovat cyklofosfamid (CP) (1B) v dávce 500 mg každé 2 týdny po dobu 3 měsíců (celková dávka 3 g) nebo kyselinu mykofenolovou (MPA) přípravky (mykofenolát mofetil [MMF ] (1B) v cílové dávce 3 g/den po dobu 6 měsíců, nebo mykofenolát sodný v ekvivalentní dávce) v kombinaci s GCS ve formě intravenózních „pulzů“ methylprednisolonu v dávce 500 -750 mg 3 po sobě jdoucí

dní a poté prednisolon perorálně 1,0-0,5 mg/kg/den po dobu 4 týdnů s postupným snižováním na<10 мг/сут к 4-6 мес (1А).

Vývojář: Research Institute of Nephrology, First St. Petersburg State Medical University. akad. I.P. Pavlova (2013)

Smirnov A.V. – doktor lékařských věd, profesor, nefrolog Dobronravov V.A. – doktor lékařských věd, profesor, nefrolog Sipovsky V.G. – vedoucí vědecký pracovník, patolog Trofimenko I.I. – kandidát lékařských věd, docent, nefrolog

Pirozhkov I.A. – mladší vědecký pracovník, patomorfolog, specialista na imunomorfologii Kayukov I.G. – doktor lékařských věd, profesor, nefrolog, klinický fyziolog Lebedev K.I. – mladší výzkumník, patomorfolog, imunomorfolog


	Z venku	Z venku	Dále
	pacientů		směr
			použití
Úroveň 1 „Odborníci“	Ohromující	Ohromující
	většina	k většině	Možná
	pacienti,	jejich pacientů	přijat jako
	pacienti,	jejich pacientů	přijat jako
	chycen v	lékař bude	Standard
	podobná situace,		akce
	by preferoval	následovat	lékařský
	následovat	přesně tohle	personál v
			většina
	a jen malý		klinický
	některé z nich byly odmítnuty		situace
	tudy
Úroveň 2	Většina z	Pro různé
"Odborníci věří"	pacienti,	pacientů	pravděpodobně,
"Odborníci věří"	chycen v		bude vyžadovat
	chycen v		bude vyžadovat
	podobný	vyzvednout	diskuse s
	situace, promluvil	rozličný	účast všech
	rád bych	možnosti	zájem
	následovat		strany před přijetím
		vhodný	je jako
	tím, nicméně	přesně jim.	klinický
	Podstatná část		Standard
	by tuto cestu odmítl	k pacientovi
		nutné
		pomoc při výběru
		a přijetí
		řešení, která

		korespondovat
		hodnoty a
		preference
		tohoto pacienta
„Nerozlišení	Tato úroveň se uplatňuje v případech, kdy zákl
úroveň"
úroveň"	odborník nebo když to projednávané téma neumožňuje
„Nehodnoceno“ - NG	odborník nebo když to projednávané téma neumožňuje
„Nehodnoceno“ - NG	adekvátní uplatňování systému používaných důkazů
	adekvátní uplatňování systému používaných důkazů
	v klinické praxi.

	Charakteristický	Význam/Popis

	předvídatelnost
		Odborníci jsou si naprosto jisti, že při výkonu

		naprosto souhlasí s tím, co se očekávalo.
	Mírný	Odborníci to při provádění očekávají

		blízko očekávání, ale tuto možnost nelze vyloučit
		že se od něj bude výrazně lišit.
		Předpokládaný účinek se může výrazně lišit
		ze skutečného.
	Velmi nízký	Predikce účinku je extrémně nespolehlivá a velmi častá
		se bude lišit od skutečného.

Poznámka: * sestaveno v souladu s klinickými doporučeními

Část 1. Definice membranoproliferativní glomerulonefritidy.

termín (“morfologický syndrom”), spojující skupinu glomerulopatií, které mají podobné

morfologický obraz se světelnou mikroskopií bioptických vzorků, ale lišící se etiologií,

patogeneze, imunohistochemické a ultrastrukturální (elektronová mikroskopie) změny

renální parenchym (NG).

Komentář Nyní bylo dosaženo významného pokroku v pochopení etiologie a

zejména patogeneze MPGGN, která umožňuje považovat tuto morfologickou formu za velmi heterogenní skupinu onemocnění.

Dosavadní představy o klinickém dělení MPGN na idiopatické (s neznámou etiologií) a sekundární formy zůstaly zachovány, přičemž převládají ty druhé. V tomto ohledu je třeba brát minulá data o prevalenci MPGGN v populaci s opatrností.

Podle velkých morfologických registrů v západoevropských zemích se prevalence MPGGN pohybuje od 4,6 % do 11,3 % a v USA nepřesahuje

1,2 %, což představuje přibližně 1-6 osob na 1 milion obyvatel. Naopak v zemích východní Evropy, Afriky a Asie dosahuje prevalence MBPGN podle některých údajů 30 %, což souvisí s vyšší prevalencí infekcí, především virových hepatitid B a C. Aktivní opatření k prevenci infekce zjevně vysvětlují vznikající trend v posledních 15 letech. 20 let jasného klesajícího trendu v prevalenci MBPCN ve většině regionů

ve světě však MPGGN zůstává 3. a 4. příčinou konečného selhání ledvin (ESRD) mezi všemi ostatními formami primární glomerulonefritidy.

Synonyma pro termín membranoproliferativní glomerulonefritida jsou mesangiokapilární glomerulonefritida a v domácí literatuře - membranózní proliferativní glomerulonefritida. Výhodným termínem je membranoproliferativní glomerulonefritida.

Část 2. Klinická prezentace MPGGN

komentář:

Přes patogenetickou a morfologickou heterogenitu MBPGN je klinický obraz z ledvin identický. Polovina pacientů má v anamnéze nedávnou (až týdenní) infekci horních cest dýchacích. V některých případech je detekován klinický jev - synfaryngitida makrohematurie, která si vynucuje diferenciální diagnostiku s IgAnefropatií. Mezi klinickými příznaky převažují: arteriální hypertenze, která je pozorována více než

než u 30 % pacientů, ale postupem času se vyvine téměř u všech pacientů,

někdy získat maligní průběh; makro- a mikrohematurie

(téměř 100 %); vysoká proteinurie (nefrotická); progresivní pokles rychlosti glomerulární filtrace (GFR). Vedoucím klinickým syndromem na počátku onemocnění je ve 20–30 % případů akutní nebo rychle progredující nefrotický syndrom (APNS). V prvním případě je potřeba diferenciální diagnostika u akutní poststreptokokové glomerulonefritidy, zejména proto, že ve 20–40 % případů MBPGN je vysoký titr ASL-O, ve druhém případě se diferenciální diagnostika provádí s nefritida proti GBM, ANCA-

přidružená vaskulitida a trombotické mikroangiopatie. U 40–70 % pacientů se nefrotický syndrom rozvíjí již od počátku (pokud neexistuje, pak se u většiny pacientů objeví později, v 10–20 % případů

je zaznamenána recidivující makrohematurie (obvykle synfaryngitida).

U 20–30 % pacientů je však možné se zaregistrovat (většinou náhodou)

pouze změny v celkovém rozboru moči ve formě kombinace proteinurie s mikrohematurií a cylindrurie (izolovaný močový syndrom). U všech pacientů s PNS, PDNS a v 50 % případů s jinými typy klinické prezentace je pozorován pokles GFR (u PDNS je progresivní) a

jsou detekovány vícečetné poruchy tubulárních funkcí (snížení koncentrační schopnosti ledvin, aminoacidurie, glykosurie,

hyperkalémie atd.). Na základě klinického obrazu poškození ledvin nelze předpovědět typ MBPGN ani s jistotou mluvit o jeho příčině. Častěji (až

80 % všech případů) je diagnostikován imunoglobulin-pozitivní MPGGN typu I,

která postihuje lidi jakéhokoli věku a pohlaví. Imunoglobulin-pozitivní varianta MPGN typu III je detekována méně často (5 – 10 %). V současné době panuje mezi nefrology konsenzus ohledně idiopatických,

imunoglobulin pozitivní MPGGN typ I (méně často typ III), jehož diagnózu lze stanovit až po vyloučení sekundárních příčin (tab. 3). V

klinický obraz C3-negativní glomerulopatie, zpravidla na počátku převažují klinické a laboratorní příznaky základního onemocnění (tab. 4) v r.

kombinaci s akutním poškozením ledvin, nejčastěji ve formě BPNS. Teprve po akutním období se objevuje vysoká proteinurie,

vzniká mikrohematurie nebo nefrotický syndrom. Klinická diagnóza dense deposit disease (DDD) je usnadněna, pokud jsou kromě renálních syndromů identifikovány přidružené stavy ve formě získané parciální lipodystrofie a/nebo makulární degenerace sítnice (viz níže).

diferenciální diagnostika MBPGN

Doporučení 3.1. Pro diagnostiku MPGGN v souladu s mezinárodními standardy je nutné kombinovat několik metod morfologického vyšetření intravitálních biopsií renální tkáně, a to: světelnou mikroskopii, imunomorfologii, ultrastrukturální analýzu (transmisní elektronová mikroskopie) (NG).

trichromní Massonovo barvivo, PAS reakce, Kongo ústa, elastické vlákno a fibrinové barvivo (AFOG) (1A).

Doporučení 3.3. Pro imunomorfologický výzkum je nutné k identifikaci diagnosticky významných epitopů použít tyto protilátky: IgA, M, G, lehké řetězce lambda, kappa a fibrinogen, komplementové frakce C3, C1g, C2 a C4 (2B).

je třeba rozlišovat: membranoproliferativní glomerulonefritidu typu I, denzní depozitní onemocnění a membranoproliferativní glomerulonefritidu typu III (1A).

pozitivní MPGGN typ I nebo III, imunoglobulin-negativní, C3-pozitivní MPGGN I nebo III

typů a denzních depozit, imunoglobulin- a C3-negativní MPGGN (1A).

Doporučení 3.7. Při provádění imunomorfologické studie je nutné uvažovat intenzitu ukládání reakčního produktu na imunoglobuliny A, M, G ve strukturách glomerulů ≥2+ jako diagnosticky významnou, a to jak při fluorescenční, tak i světelně optické (propustné světlo) mikroskopii. (imunoglobulin-pozitivní varianta MPGGN). Zbývající varianty intenzity ukládání produktu reakce na imunoglobuliny (méně než 2+) je třeba považovat za negativní (imunoglobulin-negativní varianta MPGGN) (2B).

Doporučení 3.8. Při provádění imunomorfologické studie je nutné považovat intenzitu ukládání reakčního produktu na C3 frakci komplementu ve strukturách glomerulů ≥2+ za diagnosticky významnou, a to jak fluorescenční, tak světelně optickou (v

v procházejícím světle) mikroskopie (C3-pozitivní verze MPGGN). Zbývající varianty intenzity ukládání produktu reakce na imunoglobuliny (méně než 2+) je třeba považovat za negativní (C3-negativní varianta MPGGN) (2B).

(elektronová mikroskopie), morfologická diagnóza by měla být formulována na základě údajů ze světelné mikroskopie a imunomorfologie (2B).

imunoglobulin- a C3-pozitivní MPGGN;

C3-glomerulopatie;

imunoglobulin- a C3-negativní MPGGN.

pozitivní MPGGN, včetně 2 forem MPGGN, které mohou být další ultrastrukturální analýzou specifikovány jako: imunoglobulin-negativní, C3-pozitivní MPGGN I nebo III

typ nebo onemocnění hustých ložisek (1A).