Velmi negativní? Některé nástroje totiž skutečně pomáhají. Nevýhodou lidových prostředků je, že účinnost většiny z nich není testována přísnými vědeckými metodami, takže vždy existuje velké riziko chyby. Ale je tu také efekt „ placebo»- autohypnóza, kdy se pacient přesvědčí, že lék skutečně pomáhá, ačkoli to může být obyčejná voda z kohoutku.

Minule jsem mluvil o tom, co jsou klinické zkoušky léků a dnes se zaměřím na techniku ​​jejich provádění a vyhodnocování výsledků.

Co je GCP

S ohledem na výrobu drog existuje mezinár standard GMP(správná výrobní praxe) a pro klinické studie léčiv, standard GCP(správná klinická praxe).

Každý pacient účastnící se studie musí dát písemný souhlas s léčbou případným placebem. Dostává zaplaceno? Obvykle ne. Pacient prostě dostane léčbu zdarma. Výzkumný protokol pro nový lék musí být schválen. Etická komise každé zdravotnické zařízení, ve kterém se testy provádějí. Proč je to nutné? Je tu tenká čára. Lékař nemá právo použít placebo u vážně nemocných pacientů, pokud to může skončit tragicky (např. apendicitida lékař je povinen předepsat pacientovi operaci, ačkoli neexistovaly žádné srovnávací klinické studie o výhodnosti takových operací, ale existovaly pouze pozorování chirurgů, že pacienti zemřeli bez operace). V případě rozvoje ohrožujících komplikací by mělo být placebo okamžitě ukončeno. Pokud pacient kdykoli přestane užívat předepsaný lék, pak opustí studii.

Pro každého pacienta je vyplněna zpráva ve formě samostatné karty CRF(formulář kazuistiky), včetně originálu a 2 kopií, z nichž jeden zůstává ve zdravotnickém zařízení a je uložen po dobu 15 let.

Každý výzkumník musí poskytnout detailní informace o sobě a je povinen neprodleně informovat smluvní společnost o všech zjištěných závažných nežádoucích účincích. Některé studie byly zastavil před plánovaným termínem když výzkumníci získali silné důkazy o nepříznivých výsledcích léčby (například významné zvýšení úmrtnosti v léčené skupině). Stává se ale také, že klinické studie jsou předčasně pozastaveny, pokud se odhalí obrovská výhoda nového léku nebo léčebné metody.

Koncové body

Chcete-li vyhodnotit výsledky studie, musíte vybrat určité parametry, které budou hodnoceny. Parametry jsou seřazeny v sestupném pořadí podle důležitosti (primární, sekundární a terciární koncové body).

Primární („pevné“) koncové body jsou parametry týkající se života pacientů a vývoje život ohrožujících komplikací. Posuzuje se organismus jako celek. Příklady:

• obecná úmrtnost,
• výskyt smrtelného infarktu myokardu, mrtvice, ventrikulární fibrilace atd.

Sekundární a terciární body se také nazývají „ měkký" a " náhrada».

Sekundární koncové body odrážejí stav jednoho nebo dvou tělesných systémů:

• zlepšení kvality života díky úlevě od příznaků onemocnění (například snížení frekvence záchvatů anginy pectoris),
• četnost nefatálních (nefatálních) infarktů myokardu,
• snížení výskytu neletálních chorob (například paroxysm fibrilace síní).

Terciární koncové body odrážejí změny specifických parametrů, jako je hladina cholesterolu popř krevní tlak.

Při hodnocení nového léku byste se měli vždy spoléhat především na "Pevné" (primární) koncové body. Vyhodnocování pouze měkkých bodů může vést k závažným chybám. Možná proto se body nazývají náhradní? Příklady:

• srdeční glykosidy u chronického srdečního selhání zvyšují sílu kontrakcí myokardu (terciální bod), snižují četnost hospitalizací a zlepšují kvalitu života (sekundární body), ale nevedou ke snížení celkové mortality (primární bod) v důsledku zvýšený výskyt fatálních arytmií (také primární bod);
• s AIDS některé léky, které zvyšují hladiny T-helperů (terciární cíl), nesnížily mortalitu (primární cíl). Pro vaši informaci: T-pomocníci jsou typem lymfocytů, které jsou napadeny virem HIV.

Mega výzkum

Čím kvalitnější výzkum byl proveden, tím spolehlivější byly výsledky.

Mega výzkum(z mega- obrovské) - toto je výzkum nových léků pro více než 10 tisíc pacientů. U malých skupin pacientů nejsou výsledky tak spolehlivé, protože v malých skupinách:

• těžko říct pozitivní výsledek z léčby spontánních remisí onemocnění,
• je obtížné dosáhnout homogenity skupin,
• je obtížné identifikovat malé pozitivní změny v léčbě a další prognóze,
• vzácné vedlejší účinky se obtížně odhalují.

Někdy jsou statisticky spolehlivá data z megastudie o přínosech nového léku způsobena přítomností malé skupiny pacientů vysoce citlivých na léčbu mezi velkým počtem pacientů. Zbytek nový lék nepřináší velký užitek. Je třeba identifikovat takové pacienty, kteří jsou vysoce citliví na léčbu. nový lék přinese maximální užitek pouze jim.

Schéma heterogenního studijního modelu

Metaanalýza

Metaanalýza(Řecký. meta- přes) - spojení výsledků několika kontrolovaných studií na jedno téma. Jak se počet analyzovaných studií zvyšuje, lze zjistit nové pozitivní i negativní účinky léčby, které nebyly v jednotlivých studiích pozorovány. Metaanalýzy (meta-recenze) jsou zdaleka nejdůležitější a nejcennější, protože výzkumníci analyzují kvalitu mnoha klinických studií na toto téma, některé jsou z různých důvodů odmítnuty a u zbytku se vyvozují závěry.

Jak byste v tuto chvíli měli vědět, při čtení výsledků jakýchkoli studií je důležité na prvním místě vyhodnotit primární cílové parametry. Například dvě metaanalýzy nalezly pozitivní antiarytmický účinek lidokain s infarktem myokardu a jedna metaanalýza byla negativní. Čemu věřit? Doporučit lidokain všem s infarktem myokardu? Ne, protože první dvě metaanalýzy se zaměřily na účinek lidokainu na arytmie (tj. hodnocení sekundárních cílových bodů) a třetí na účinek lidokainu na přežití při infarktu myokardu (primární cíl). Lidokain tedy úspěšně potlačoval arytmie, ale zároveň zvyšoval mortalitu pacientů.

Nevýhody metaanalýz

Metaanalýzy nenahrazují megastudie a v některých případech mohou být v rozporu s těmi druhými. Metaanalýzy mohou být nepřesvědčivé v následujících případech:

1. pokud metaanalýza poskytuje zobecněný závěr, ačkoli studie zahrnovaly heterogenní skupinu pacientů. Nebo byla léčba zahájena v různých časech a různými dávkami léků;
2. pokud je účinnost léčby porovnána v některých skupinách s placebem a v jiných - se známým účinným srovnávacím lékem, ale závěr je obecný. Nebo se nebere v úvahu povaha souběžné terapie;
3. v případech nekvalitní randomizace (rozdělení do skupin nebylo dostatečně náhodné).

Výsledky metaanalýz pomáhají lékaři při výběru léčby, ale nemohou být univerzální (pro všechny příležitosti) a nemohou nahradit klinickou zkušenost lékaře.

Úrovně důkazů

Chcete-li zjistit, jak silně lze doporučení věřit, gradace(A, B, C) a úrovně důkazů(1, 2, 3, 4, 5). Chtěl jsem zde uvést tuto klasifikaci, ale při bližším zkoumání jsem zjistil, že všechny klasifikace, které mám, se v detailech liší, protože je přijaly různé organizace. Z tohoto důvodu uvádím pouze jeden z příkladů:

Toto je příklad klasifikace úrovní důkazů a gradací doporučení.

OK snižování důvěryhodnosti různé typy výzkumu jsou uspořádány v následujícím pořadí (zdroj - Švédská rada pro metodiku hodnocení zdraví):

• randomizovaná kontrolovaná studie (tj. experimentální a kontrolní skupina s randomizací),
• nerandomizovaná kontrolovaná studie se simultánní kontrolou,
• nerandomizovaná kontrolovaná studie s historickou kontrolou,
• případová kontrolní studie,
• zkřížená kontrolovaná studie, zkřížená studie,
• výsledky pozorování (otevřená nerandomizovaná studie bez skupiny),
• popis jednotlivých případů.

Jak analyzovat výsledky výzkumu

Všechny výsledky získané v klinickém hodnocení jsou zpracovány pomocí metody matematické statistiky... Vzorce a zásady výpočtů jsou poměrně složité, praktický lékař je nemusí znát jistě, ale na lékařské fakultě lékařské fakulty se s nimi seznamují ve dvou hodinách fyziky v 1. ročníku a používají se v sociální hygieně. (zdravotnické organizace) v 6. ročníku. Organizátoři klinických studií provádějí všechny výpočty nezávisle pomocí statistických softwarových balíků.

1) Statistická spolehlivost. V medicíně se zvažuje jakákoli hodnota statisticky spolehlivé pokud je stanovena s pravděpodobností 95 % a více. To vám umožní vyloučit náhodné vlivy na konečný výsledek.

Pokud se ukázalo, že pravděpodobnost je menší než 95 %, pak je nutné zvýšit počet analyzovaných případů. Pokud nepomůže zvýšení vzorku, pak je třeba přiznat, že v tomto případě je obtížné dosáhnout spolehlivého výsledku.

2) Pravděpodobnost chyby... Parametr je označen latinkou p(p-hodnota).

p- pravděpodobnost chyby při získání spolehlivého výsledku. Počítá se ve zlomcích jedné. Chcete -li převést na procenta, vynásobte 100. Ve zprávách z klinických studií jsou tři běžně používané významy. p:

• p> 0,05 – NENÍ staticky významné (to znamená, že pravděpodobnost chyby je větší než 5 %),
• p< 0.05 - является статистически значимым (вероятность ошибки 5% и меньше),
• p< 0.01 - высокая статистическая значимость (вероятность ошибки не выше 1%).

Nyní jste schopni porozumět většině zjištění v publikacích vědeckých lékařských časopisů. Praxe:

Multicentrická, randomizovaná, prospektivní, otevřená studie se slepým hodnocením cíle. ... Významné snížení indexu citlivosti na inzulín bylo dosaženo po 16 týdnech léčby ve srovnání s výchozími hodnotami jak ve skupině s moxonidinem (p = 0,02), tak ve skupině s metforminem (p = 0,03). Mezi sledovanými skupinami nebyly v tomto ukazateli žádné významné rozdíly (p = 0,92).

Při užívání léků by účinnost měla převyšovat potenciální nebezpečí rozvoje nežádoucích účinků (nežádoucích reakcí). „Klinický dojem“ z účinnosti léčiva může být falešný, částečně kvůli subjektivitě lékaře a pacienta, jakož i předpojatosti hodnotících kritérií.

Klinické studie léků jsou základem farmakoterapie založené na důkazech. Klinická studie - jakákoli studie léčiva prováděná za účelem získání důkazů o jeho bezpečnosti a účinnosti za účasti lidí jako subjektů, zaměřená na identifikaci nebo potvrzení farmakologického účinku, nežádoucích účinků, studium farmakokinetiky. Před zahájením klinických studií však potenciální lék prochází složitou fází preklinického výzkumu.

Předklinické studie

Bez ohledu na zdroj výroby spočívá studium biologicky aktivní látky (BAS) ve stanovení její farmakodynamiky, farmakokinetiky, toxicity a bezpečnosti.

Ke stanovení aktivity a selektivity působení látky se používají různé screeningové testy, prováděné ve srovnání s referenčním lékem. Výběr a počet testů závisí na cílech výzkumu. Ke studiu potenciálních antihypertenziv, která pravděpodobně působí jako antagonisté cévních a-adrenergních receptorů, se provádějí in vitro studie vazby na tyto receptory. Dále je studována antihypertenzní aktivita sloučeniny na zvířecích modelech experimentální arteriální hypertenze, stejně jako možné vedlejší účinky. V důsledku těchto studií může být nutné chemicky upravit molekuly látky, aby se dosáhlo žádoucích farmakokinetických nebo farmakodynamických vlastností.

Dále je provedena toxikologická studie nejaktivnějších látek (stanovení akutní, subchronické a chronické toxicity), jejich karcinogenních vlastností. Stanovení reprodukční toxicity se provádí ve třech fázích: celkový vliv na plodnost a reprodukční vlastnosti těla; možné mutagenní, teratogenní vlastnosti léčiv a embryotoxicita, jakož i účinky na implantaci a embryogenezi; dlouhodobé studie peri- a postnatálního vývoje. Možnosti stanovení toxických vlastností léčiv jsou omezené a drahé. Je třeba mít na paměti, že získané informace nelze plně extrapolovat na osobu a vzácné nežádoucí účinky jsou obvykle zjištěny až ve fázi klinických studií. V současnosti se někdy používají buněčné kultury (mikrosomy, hepatocyty nebo vzorky tkání) jako alternativa k experimentálnímu preklinickému hodnocení bezpečnosti léčiv a toxicity u zvířat.

Konečným úkolem preklinického výzkumu je volba způsobu výroby zkoumaného léčiva (například chemická syntéza, genetické inženýrství). Povinnou součástí preklinického vývoje léku je vývoj lékové formy a posouzení její stability a analytické kontrolní metody.

Klinické výzkumy

V největší míře se vliv klinické farmakologie na proces tvorby nových léků projevuje při klinických studiích. Mnoho výsledků farmakologických studií na zvířatech bylo dříve automaticky přeneseno na lidi. Když si pak všichni uvědomili potřebu výzkumu na lidech, byly obvykle prováděny klinické testy na pacientech bez jejich souhlasu. Jsou známy případy vědomě nebezpečných výzkumů prováděných na sociálně nechráněných osobách (vězni, duševně nemocní apod.). Trvalo dlouho, než se návrh srovnávací studie (mající „testovací“ skupinu a srovnávací skupinu) stal obecně přijímaným. Pravděpodobně to byly chyby v plánování studií a analýzy jejich výsledků a někdy i jejich falšování, které způsobilo řadu humanitárních katastrof spojených s uvolňováním toxických drog, například roztok sulfonamidu v etylenglykolu. (1937), stejně jako thalidomid (1961), který byl předepsán jako antiemetikum. raná data těhotenství. V této době lékaři nevěděli o schopnosti thalidomidu inhibovat angiogenezi, což vedlo k narození více než 10 000 dětí s fokomélií (vrozená anomálie) dolní končetiny). V roce 1962 byl thalidomid zakázán pro lékařské použití. V roce 1998 získal thalidomid schválení US FDA pro použití při léčbě lepry a v současné době je v klinických studiích pro léčbu refrakterního mnohočetného myelomu a gliomu. První vládní agenturou, která regulovala klinické studie, byla americká FDA, která navrhla v roce 1977. Správná klinická praxe (GCP). Nejdůležitějším dokumentem definujícím práva a povinnosti účastníků klinických hodnocení byla Deklarace Helsinek Světovou lékařskou asociací (1968). Po četných revizích se objevil konečný dokument – ​​ICH Guidelines for Good Clinical Practice (ICH GCP). Ustanovení ICH GCP jsou v souladu s požadavky na klinická hodnocení léčiv v Ruské federaci a jsou promítnuta do federálního zákona „o léčivech“ (č. 86-FZ ze dne 22.6.98 ve znění ze dne 1.2. 2000). Dalším oficiálním dokumentem upravujícím provádění klinických studií v Ruské federaci je průmyslový standard „Pravidla pro provádění vysoce kvalitních klinických studií v Ruská Federace».

Správná klinická praxe je podle těchto dokumentů chápána jako „standard pro plánování, provádění, sledování, audit a dokumentaci klinických hodnocení, jakož i zpracování a prezentaci jejich výsledků; standard, který slouží společnosti jako záruka spolehlivosti a přesnosti získaných údajů a prezentovaných výsledků, jakož i ochrany práv, zdraví a anonymity subjektů výzkumu."

Dodržování zásad správné klinické praxe zajišťuje splnění následujících základních podmínek: účast kvalifikovaných výzkumných pracovníků, rozdělení odpovědnosti mezi účastníky výzkumu, vědecký přístup k plánování studia, zaznamenávání dat a analýza prezentovaných výsledků.

Realizace klinických hodnocení ve všech jejich fázích podléhá mnohostranné kontrole zadavatele výzkumu, auditu, vládních kontrolních orgánů a nezávislé etické komise a veškeré činnosti obecně probíhají v souladu s principy Helsinské deklarace.

Při provádění klinických studií na lidech má výzkumník tři hlavní úkoly:

1. Zjistit, do jaké míry odpovídají farmakologické účinky odhalené při pokusech na zvířatech údajům, které lze získat při použití léků u lidí;

2. Ukázat, že užívání léků má významný terapeutický účinek;

3. Dokažte, že nový lék je dostatečně bezpečný pro použití u lidí.

Etické a právní normy klinického výzkumu. Zajištění práv pacientů a dodržování etických standardů je v klinických studiích složitým problémem. Jsou upraveny výše uvedenými dokumenty, jako garant dodržování práv pacientů slouží Etická komise, jejíž souhlas je nutné získat před zahájením klinických hodnocení. Hlavním úkolem výboru je chránit práva a zdraví subjektů a zaručit jejich bezpečnost. Etická komise kontroluje informace o léku, hodnotí strukturu protokolu o klinickém hodnocení, obsah informovaného souhlasu a biografie vyšetřovatelů, následuje posouzení potenciálního rizika pro pacienty a dodržování jejich záruk a práv.

Pacient se může účastnit klinických studií pouze s plným a vědomým dobrovolným souhlasem. Každý pacient by měl být plně informován o možných důsledcích své účasti na konkrétním klinickém hodnocení. Podepíše informovaný písemný souhlas, který stanoví cíle studie, její přínos pro pacienta, pokud se studie zúčastní, nežádoucí nežádoucí účinky spojené se studovaným lékem, poskytne subjektu potřebnou lékařskou péči, pokud jsou identifikovány v průběhu studie. zkušební, informace o pojištění. Důležitým aspektem ochrany pacienta je důvěrnost.

Účastníci klinického hodnocení. Prvním článkem v klinických studiích je vývojář nebo zadavatel léčiva (obvykle farmaceutická společnost), druhým je zdravotnické zařízení, na jehož základě se hodnocení provádí, a třetím je pacient. Spojovacím orgánem mezi klientem a zdravotnickým zařízením mohou být smluvní výzkumné organizace, které přebírají úkoly a odpovědnost zadavatele a monitorují tuto studii.

Provádění klinických studií. Spolehlivost výsledků klinických studií zcela závisí na důkladnosti jejich plánování, provádění a analýzy. Každé klinické hodnocení by mělo být prováděno podle přesně definovaného plánu (výzkumného protokolu), shodného pro všechna zdravotnická centra, která se ho účastní.

Protokol studie obsahuje popis účelu a designu studie, kritéria pro zařazení (a vyloučení) do studie a posouzení účinnosti a bezpečnosti léčby, metody léčby pro subjekty studie, jakož i metody a načasování hodnocení, evidence a statistického zpracování ukazatelů účinnosti a bezpečnosti.

Cíle testu by měly být jasně stanoveny. Při testování léku je to obvykle odpověď na otázku: "Jak účinný je tento terapeutický přístup za určitých podmínek ve srovnání s jinými terapeutickými metodami nebo vůbec žádnou?" ... V některých případech je cíl užší, například stanovení optimálního dávkovacího režimu léku. Bez ohledu na cíl je nutné jasně formulovat, jaký konečný výsledek bude kvantifikován.

Pravidla ICH GCP neumožňují použití hmotných pobídek k přilákání pacientů k účasti ve studii (s výjimkou zdravých dobrovolníků zapojených do studie farmakokinetiky nebo bioekvivalence léků). Pacient musí splňovat kritéria vyloučení.

Studie se obvykle nemohou účastnit těhotné ženy, kojící ženy, pacienti s těžkou dysfunkcí jater a ledvin, zhoršenou alergickou anamnézou. Je nepřijatelné zařazovat do studie nezpůsobilé pacienty bez souhlasu důvěrníků, stejně jako vojenský personál, vězně.

Klinické studie u nezletilých pacientů se provádějí pouze v případech, kdy je hodnocený lék určen výhradně k léčbě dětských onemocnění nebo je studie prováděna za účelem získání informací o optimálním dávkování léku pro děti. Jsou zapotřebí předběžné studie tohoto léku u dospělých nebo dospělých s podobným onemocněním, jejichž výsledky slouží jako základ pro plánování studií u dětí. Při studiu farmakokinetických parametrů léků je třeba mít na paměti, že jak dítě roste, funkční parametry dětského organismu se rychle mění.

Studie by měla zahrnovat pacienty s jasně ověřenou diagnózou a vyloučit pacienty, kteří nesplňují předem stanovená diagnostická kritéria.

Obvykle jsou ze studie vyloučeni pacienti s určitým rizikem nežádoucích reakcí, například pacienti s bronchiálním astmatem při testování nových (3-blokátory, peptický vřed – nová NSAID.

Studium účinku léků u starších pacientů v důsledku přítomnosti doprovodných onemocnění vyžadujících farmakoterapii je spojeno s určitými problémy. V tomto případě může dojít k lékovým interakcím. Je třeba mít na paměti, že nežádoucí účinky u starších pacientů se mohou objevit dříve a při použití nižších dávek než u pacientů středního věku (např. až po širokém užívání NSAID bylo zjištěno, že benoxaprofen je toxický pro starší pacienty v dávkách relativně bezpečných pro mladší pacienty.)

Protokol studie pro každou skupinu subjektů by měl poskytovat informace o lécích, dávkách, cestách a metodách podávání, obdobích léčby, lécích, jejichž užívání je povoleno (včetně pohotovostní terapie) nebo protokolem vyloučeno.

V části protokolu „Hodnocení efektivnosti“ je nutné uvést kritéria pro hodnocení efektivnosti, způsoby a načasování registrace jeho ukazatelů. Například při testování nového antihypertenziva u pacientů s arteriální hypertenze Kritériem účinnosti (vedle dynamiky klinických příznaků) je 24hodinové monitorování krevního tlaku, měření systolického a diastolického tlaku v poloze na zádech a vsedě pacienta a středního diastolického tlaku v sedě. méně než 90 mm Hg se považuje za účinnou. Umění. nebo pokles tohoto ukazatele o 10 mm Hg. Umění. a více po ukončení léčby ve srovnání s počátečními hodnotami.

Bezpečnost léků je v průběhu studie hodnocena analýzou fyzikálních dat, anamnézy, funkčních testů, EKG, laboratorních testů, měřením farmakokinetických parametrů, registrací souběžné terapie a také vedlejších účinků. Informace o všech nežádoucích účincích zaznamenaných během studie by měly být uvedeny do individuální registrační karty a karty vedlejších účinků. Vedlejším účinkem je jakákoli nežádoucí změna stavu pacienta, jiná než stav před zahájením léčby, spojená nebo nesouvisející se studovaným léčivem nebo jakýmkoli jiným lékem používaným při souběžné lékové terapii.

Statistické zpracování údajů z klinických studií je nezbytné, protože obvykle nejsou studovány všechny objekty sledované populace, ale provádí se náhodný výběr možností. Metody určené k řešení tohoto statistického problému se nazývají randomizační metody, tedy rozdělení subjektů do experimentální a kontrolní skupiny náhodným způsobem. Proces randomizace, trvání léčby, sekvence období léčby a kritéria pro přerušení studie se odrážejí v designu studie. S problémem randomizace úzce souvisí problém „slepoty“ studie. Účelem slepé metody je eliminovat možnost vlivu (vědomého nebo náhodného) lékaře, výzkumníka, pacienta na získané výsledky. Ideální je dvojitě zaslepená studie, kdy ani pacient, ani lékař neví, jakou léčbu pacient dostává. K vyloučení subjektivního faktoru ovlivňujícího léčbu se v klinických studiích používá placebo ("dummy"), které umožňuje odlišit farmakodynamické a sugestivní účinky léku, odlišit účinek léků od spontánních remisí v průběhu léčby. nemoc a vliv vnější faktory, aby nedošlo k získání falešně negativních závěrů (např. stejná účinnost studovaného léku a placeba může být spojena s použitím nedostatečně citlivé metody hodnocení účinku nebo nízké dávky léků).

Individuální registrační karta slouží jako spojovací článek mezi zkoušejícím a zákazníkem studie a obsahuje následující povinné části: screening, kritéria pro zařazení/vyloučení, bloky na návštěvu, předepisování studovaného léku, předchozí a souběžná léčba, registrace nechtěného lékové reakce a dokončení klinického hodnocení.

Fáze klinického hodnocení. Klinické zkoušky léků se provádějí ve zdravotnických zařízeních, která mají licenci k jejich provádění. Odborníci účastnící se klinických hodnocení musí absolvovat zvláštní školení v pravidlech pro provádění vysoce kvalitních klinických hodnocení. Kontrolu testování provádí odbor státní kontroly léčiv a lékařská technologie.

Sled studovaných léků je rozdělen do čtyř fází (tabulka 9-1).

Tabulka 9-1. Fáze klinických studií

Fáze I - První část klinický výzkum, průzkumný a zvláště pečlivě sledovaný. Obvykle se této fáze účastní 20-50 zdravých dobrovolníků. Cílem fáze I je zjistit snášenlivost léku, jeho bezpečnost při krátkodobém užívání, odhadovanou účinnost, farmakologické účinky a farmakokinetiku a také získat informace o maximální bezpečné dávce. Testovaná sloučenina se předepisuje v nízkých dávkách s postupným zvyšováním, dokud se neobjeví známky toxických účinků. Počáteční toxická dávka je stanovena v preklinických studiích, u člověka je Uy experimentální. Povinné sledování koncentrace léčiva v krvi se provádí s definicí bezpečného rozmezí, jsou detekovány neznámé metabolity. Zaznamenávají se nežádoucí účinky, vyšetřuje se funkční stav orgánů, biochemické a hematologické parametry. Před zahájením testu se provádí důkladné klinické a laboratorní vyšetření dobrovolníků s cílem vyloučit akutní a chronická onemocnění. Pokud není možné testovat lék na zdravých lidech (například cytotoxické léky, 1C proti AIDS), provádějí se studie na pacientech.

Fáze II je klíčová, protože získané informace určují vhodnost pokračování studie nového léku u většího počtu pacientů. Jeho účelem je prokázat klinickou účinnost J1C při testování na specifické skupině pacientů, stanovit optimální dávkovací režim, dále studovat bezpečnost léku u velkého počtu pacientů a studovat lékové interakce. Porovnejte účinnost a bezpečnost studovaného léku s referenčním a placebem. Tato fáze obvykle trvá asi 2 roky.

Fáze III - kompletní, rozšířené multicentrické klinické studie léku ve srovnání s placebem nebo referenčními léky. Obvykle se v různých zemích provádí několik kontrolovaných studií podle jediného protokolu klinické studie. Získané informace objasňují účinnost léku u pacientů s přihlédnutím k doprovodným onemocněním, věku, pohlaví, lékovým interakcím a také indikacím použití a dávkovacímu režimu. V případě potřeby jsou farmakokinetické parametry studovány pro různé patologické stavy (pokud nebyly studovány ve fázi II). Po dokončení této fáze získává farmakologický agent status léčiva po registraci (proces po sobě jdoucích znaleckých a administrativně-právních úkonů) zápisem do státního rejstříku a přidělením registračního čísla tomuto registru. Dokumenty potřebné k registraci nového léku posuzuje odbor státní kontroly léčiv a zdravotnického materiálu a zasílá je k přezkoušení specializovaným komisím Farmakologického a Lékopisného výboru. Komise mohou doporučit výrobci, aby provedl další klinické studie, včetně bioekvivalence (u generických léků). Při kladném odborném posouzení předložených dokladů doporučují komise odboru registraci léčiv, po které léčivo vstupuje na farmaceutický trh.

Fáze IV a postmarketingový výzkum. Cílem fáze IV je objasnit vlastnosti účinku léku, dodatečné posouzení jeho účinnosti a bezpečnosti v velký počet pacientů. Rozšířené postmarketingové klinické studie se vyznačují širokým používáním nového léku v lékařské praxi. Jejich účelem je identifikovat dříve neznámé, zvláště vzácné, vedlejší účinky. Získaná data mohou sloužit jako základ pro provedení odpovídajících změn v návodu k použití léčiva.

Medicína založená na důkazech

Koncept medicíny založené na důkazech, navržený na počátku 90. let, předpokládá svědomité, přesné a smysluplné využití nejlepších výsledků klinického výzkumu pro výběr léčby pro konkrétního pacienta. Tento přístup umožňuje snížit počet lékařské chyby, usnadnit rozhodovací proces pro praktiky, správce nemocnic a právníky a také snížit náklady na zdravotní péči. Koncept medicíny založené na důkazech nabízí metody správné extrapolace dat z randomizovaných klinických studií pro řešení praktických problémů souvisejících s léčbou konkrétního pacienta. Medicína založená na důkazech je přitom konceptem či metodou rozhodování, netváří se, že její závěry plně určují výběr léků a další aspekty léčebné práce.

Medicína založená na důkazech je navržena tak, aby řešila následující důležité problémy:

Lze výsledkům klinického hodnocení věřit?

Jaké jsou tyto výsledky, jak důležité jsou?

Lze tyto výsledky využít pro rozhodování při léčbě konkrétních pacientů?

Úrovně (třídy) důkazů. Pohodlným mechanismem, který umožňuje specialistovi posoudit kvalitu jakékoli klinické studie a spolehlivost získaných dat, je systém hodnocení pro hodnocení klinických studií navržený na počátku 90. let. Obvykle se rozlišuje 3 až 7 úrovní důkazů, přičemž s nárůstem pořadového čísla úrovně se kvalita klinické studie snižuje a výsledky se zdají být méně spolehlivé nebo mají pouze přibližnou hodnotu. Doporučení ze studií na různých úrovních se obvykle označují latinskými písmeny A, B, C, D.

Úroveň I (A)-dobře navržené, velké, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie. Tato úroveň důkazů zahrnuje také data z metaanalýzy několika randomizovaných kontrolovaných studií.

Úroveň II (B) – malé randomizované a kontrolované studie (pokud nejsou získány statisticky správné výsledky z důvodu malého počtu pacientů zařazených do studie).

Úroveň III (C) – studie případové kontroly nebo kohortové studie (někdy označované jako úroveň II).

Úroveň IV (D) - informace obsažené ve zprávách skupiny odborníků nebo v konsensu odborníků (někdy označované jako úroveň III).

"Koncové body" v klinických studiích. Primární, sekundární a terciární cílové parametry lze použít k posouzení účinnosti nového J1C v klinických studiích. Tyto klíčové ukazatele jsou hodnoceny v kontrolovaných srovnávacích studiích na základě výsledků léčby minimálně ve dvou skupinách: hlavní skupina (pacienti dostávají nový způsob léčby nebo nový lék) a srovnávací skupina (pacienti nedostávají studovaný lék resp. vzít známá droga srovnání). Například při studiu účinnosti léčby a prevence ischemické choroby srdeční (ICHS) se rozlišují následující „endpointy“.

Primární - hlavní ukazatele spojené s možností zvýšení délky života pacienta. V klinických studiích to zahrnuje snížení celkové úmrtnosti, úmrtnosti na kardiovaskulární onemocnění, zejména infarkt myokardu a cévní mozkovou příhodu.

Sekundární ukazatele - odrážejí zlepšení kvality života, ať už v důsledku snížení nemocnosti nebo zmírnění příznaků onemocnění (například snížení frekvence záchvatů anginy pectoris, zvýšení tolerance zátěže).

Terciární - ukazatele spojené s možností prevence onemocnění (např. u pacientů s onemocněním koronárních tepen - stabilizace krevního tlaku, normalizace glykémie, pokles koncentrace celkového cholesterolu, LDL apod.).

Metaanalýza je metoda hledání, hodnocení a kombinování výsledků více kontrolovaných studií. V důsledku metaanalýzy je možné prokázat pozitivní nebo nežádoucí účinky léčby, které nelze detekovat v jednotlivých klinických studiích. Je nutné, aby studie zahrnuté v metaanalýze byly pečlivě randomizovány, jejich výsledky publikovány s podrobným protokolem studie s uvedením kritérií výběru a hodnocení a výběru koncových bodů. Například dvě metaanalýzy zjistily příznivý účinek lidokainu na arytmie u pacientů s infarktem myokardu a v jedné - zvýšení počtu úmrtí, což je nejdůležitější ukazatel pro posouzení účinku tohoto léku.

Hodnota medicíny založené na důkazech v klinické praxi. V současné době je koncept medicíny založené na důkazech široce používán při rozhodování o výběru léků v konkrétních klinických situacích. Moderní pokyny pro klinickou praxi, které nabízejí určitá doporučení, jim poskytují hodnocení důkazů. Existuje také mezinárodní Cochrane Initiative (Cochran Library), která sjednocuje a systematizuje veškeré informace nashromážděné v této oblasti. Při výběru léku spolu s doporučením lékového formuláře, mezinárodního popř národní směrnice o klinické praxi, tedy systematicky zpracovávané dokumenty, které mají praktickému lékaři, právníkovi a pacientovi usnadnit rozhodování v určitých klinických situacích. Studie ve Velké Británii však ukázaly, že lékaři všeobecná praxe zdaleka ne vždy inklinují k uplatňování národních doporučení ve své práci. Vytvoření jasných systémů doporučení navíc přilákalo kritiku odborníků, kteří věří, že jejich aplikace omezuje svobodu klinického myšlení. Na druhou stranu použití těchto pokynů stimulovalo opuštění rutiny a nestačilo efektivní metody diagnostika a léčba a nakonec zvýšila úroveň zdravotní péče nemocný.

Závěrem je třeba poznamenat, že výsledky moderních klinických studií nelze považovat za definitivní a absolutně spolehlivé. Je zřejmé, že došlo a bude docházet k evolučním skokům ve studiu nových léků, které vedou a povedou k zásadně novým klinickým a farmakologickým koncepcím a následně k novým metodickým přístupům ke studiu léků v průběhu klinických studií. .

ZÁKLADNY RACIONÁLNÍ FARMAKOTERAPIE

Farmakoterapie je jednou z hlavních metod konzervativní léčby. Moderní farmakoterapie je rychle se rozvíjející oblastí klinické medicíny a rozvíjí vědecký systém pro použití léků. Farmakoterapie je založena především na klinická diagnóza a klinická farmakologie. Vědecké principy moderní farmakoterapie se formují na základě farmakologie, patologické fyziologie, biochemie, ale i klinických oborů. Dynamika symptomů onemocnění v průběhu farmakoterapie může být kritériem pro klinické hodnocení kvality a stupně dosaženého farmakologického účinku.

Základní principy farmakoterapie

Farmakoterapie by měla být účinná, to znamená, že by měla zajistit úspěšné řešení zadaných úkolů léčby v určitých klinických situacích. Strategické cíle farmakoterapie mohou být různé: vyléčení (v tradičním smyslu), zpomalení vývoje nebo zastavení exacerbace, prevence vzniku onemocnění (a jeho komplikací) nebo odstranění bolestivých nebo prognosticky nepříznivých symptomů. U chronických onemocnění si lékařská věda stanovila jako hlavní cíl léčit pacienty tak, aby byla nemoc pod kontrolou s dobrou kvalitou života (tj. subjektivně dobrý stav pacienta, fyzická pohyblivost, absence bolesti a nepohodlí, schopnost obsloužit se, sociální aktivita).

Jedním ze základních principů moderní farmakoterapie, prováděné vysoce aktivními léky působícími na různé funkce organismu, je bezpečnost léčby.

Princip minimalizace farmakoterapie zahrnuje použití k dosažení terapeutický účinek minimální množství léků, to znamená omezení farmakoterapie pouze na množství a dobu užívání drog, bez nichž je léčba buď nemožná (nedostatečně účinná), nebo vyžaduje použití „nebezpečnějších“ než farmakoterapie, způsobů léčby. Tento princip implikuje odmítnutí nerozumné polyfarmacie a polyterapie. Implementaci této zásady usnadňuje správné posouzení možnosti částečné náhrady farmakoterapie jinými metodami léčby (například balneo-, klimatickou, psycho-, fyzioterapií atd.).

Princip racionality předpokládá optimální poměr účinnosti a bezpečnosti farmakoterapie, díky kterému je zajištěn maximální možný léčebný efekt s nejnižším rizikem rozvoje nežádoucích účinků. Když indikace pro kombinované použití několika léků, princip racionality zahrnuje lékařské posouzení srovnávací významnosti účinnosti a bezpečnosti s cílem omezit počet předepsaných léků. Posuzují se také možné kontraindikace farmakoterapie, včetně chybějící diagnózy (např. bolest břicha) a nekompatibilita mezi medikamentózní a nemedikamentózní léčbou (např. defibrilace pro srdeční arytmie po předchozím použití srdečních glykosidů). V některých případech může být nejednoznačnost diagnózy naopak indikací pro farmakoterapii pro diagnózu exjuvantibus. Princip ekonomické farmakoterapie se používá v případech, kdy možnost etiotropické nebo patogenetické terapie vylučuje (nebo minimalizuje) potřebu symptomatických činidel nebo léků, které působí na sekundární vazby patogeneze.

Kontrolovatelnost farmakoterapie umožňuje průběžnou lékařskou analýzu a hodnocení očekávaných i nepředvídaných výsledků užívání drog. To umožňuje včasné úpravy zvolené léčebné taktiky (změna dávky, cesty podávání léku, nahrazení neúčinného léku a/nebo léku způsobujícího nežádoucí účinky jiným lékem atd.). Dodržování tohoto principu je založeno na použití objektivních kritérií a metod hodnocení kvality a míry léčebného efektu a také včasného odhalení nežádoucích a vedlejších účinků léků. Princip individualizace farmakoterapie není vždy proveditelný, proto ten vývoj vědecké zázemí k jeho schválení - jeden z hlavních úkolů klinické farmakologie. Praktické provádění principu individualizace farmakoterapie charakterizuje nejvyšší úroveň odbornosti ve způsobu farmakoterapie. Záleží na kvalifikaci odborníka, který mu poskytne úplné a spolehlivé informace o působení léčiva, jakož i o dostupnosti moderních metod sledování funkčního stavu orgánů a systémů, jakož i o působení léčiva.

Druhy farmakoterapie

Existují následující typy farmakoterapie:

1. Etiotropní (odstranění příčiny onemocnění).

2. Patogenetické (ovlivňující mechanismus vývoje onemocnění).

3. Substituční (kompenzace nedostatku životně důležitých látek v těle).

4. Symptomatická (eliminace určitých syndromů nebo příznaků onemocnění).

5. Obecné posilování (obnova narušených článků adaptivního systému těla).

6. Preventivní (zabránění rozvoje akutního procesu nebo exacerbace chronického).

Na akutní onemocnění nejčastěji léčba začíná etiotropní nebo patogenetickou farmakoterapií. Při exacerbaci chronických onemocnění závisí výběr typu farmakoterapie na povaze, závažnosti a lokalizaci patologického procesu, věku a pohlaví pacienta, stavu jeho kompenzačních systémů; ve většině případů léčba zahrnuje všechny typy farmakoterapie.

Úspěchy farmakoterapie v posledních letech úzce souvisí s rozvojem principů a technologií medicíny založené na důkazech (viz kapitola „Klinické studie léky... Medicína založená na důkazech“). Výsledky těchto studií (úroveň důkazu A) přispívají k zavádění nových technologií do klinické praxe zaměřených na zpomalení rozvoje onemocnění a oddálení těžkých a letálních komplikací (například použití β-blokátorů a spironolaktonu u chronického srdečního onemocnění selhání, inhalační glukokortikoidy pro bronchiální astma, ACE inhibitory pro diabetes mellitus atd.). Byly také rozšířeny indikace pro dlouhodobé a dokonce celoživotní užívání drog na základě medicíny založené na důkazech.

Vazba mezi klinickou farmakologií a farmakoterapií je tak úzká, že je někdy obtížné udělat mezi nimi hranici. Oba jsou založeny na společných principech, mají společné cíle a cíle, a to: efektivní, kompetentní, bezpečná, racionální, individualizovaná a ekonomická terapie. Rozdíl je v tom, že farmakoterapie určuje strategii a cíl léčby, zatímco klinická farmakologie poskytuje taktiku a technologii k dosažení tohoto cíle.

Cíle a cíle racionální farmakoterapie

Racionální farmakoterapie pro konkrétního pacienta zahrnuje řešení následujících úkolů:

Stanovení indikací farmakoterapie a jejího účelu;

Výběr léků nebo kombinace léků;

Volba cest a způsobů podávání, jakož i formy uvolňování léčiv;

Stanovení individuální dávky a dávkovacího režimu léčiv;

Korekce režimů dávkování léků během léčby;

Výběr kritérií, metod, prostředků a načasování kontroly farmakoterapie;

Odůvodnění načasování a trvání farmakoterapie;

Stanovení indikací a technologií pro vysazení léku.

Co je výchozím bodem farmakoterapie?

Před zahájením farmakoterapie by měla být stanovena její potřeba.

Pokud je nutný zásah v průběhu onemocnění, lze lék předepsat za předpokladu, že pravděpodobnost jeho terapeutického účinku je větší než pravděpodobnost nežádoucích následků jeho použití.

Farmakoterapie není indikována, pokud onemocnění nemění kvalitu života pacienta, její předpokládaný výsledek nezávisí na užívání léků a pokud je nemedikamentózní léčba účinná a bezpečná, výhodnější nebo nevyhnutelná (např. nouzová chirurgie).

Princip racionality je základem konstrukce taktiky farmakoterapie v konkrétní klinické situaci, jejíž analýza umožňuje zdůvodnit výběr nejvhodnějších léků, jejich lékových forem, dávek a cest podání a (pravděpodobně) délky užívání . Poslední závisí na očekávaném průběhu onemocnění, farmakologickém účinku a pravděpodobnosti drogové závislosti.

Cíle a cíle farmakoterapie do značné míry závisí na jejím typu a mohou se lišit v etiotropní a patogenetické léčbě.

Například cíl a úkol symptomatické farmakoterapie v akutní situaci jsou většinou stejné – oslabení bolestivých projevů, zmírnění bolesti, snížení tělesné teploty atp.

V patogenetické terapii se v závislosti na průběhu onemocnění (akutním, subakutním nebo chronickém) mohou úkoly farmakoterapie výrazně lišit a určovat různé technologie pro užívání léků. Úkolem farmakoterapie u hypertenzní krize je tedy rychlé zmírnění jejích příznaků a snížení pravděpodobnosti komplikací pod kontrolou klinických příznaků a snížení krevního tlaku na požadované hodnoty. Proto se v technologii „farmakologického testu“ používá lék nebo kombinace léků (viz níže). U těžké a přetrvávající arteriální hypertenze lze provést postupné snižování krevního tlaku a bezprostředním cílem patogenetické terapie bude odstranění příznaků onemocnění a strategickým cílem je prodloužení života pacienta, zajištění kvality života a snížit riziko komplikací. Během patogenetické terapie se používají různé technologie k poskytování individualizované farmakoterapie.

Etapy racionální farmakoterapie

Úkoly farmakoterapie jsou řešeny v několika fázích.

V první fázi se výběr léků obvykle provádí podle základního onemocnění (syndromu). Tato fáze zahrnuje definici cíle a cílů léčby konkrétního pacienta s přihlédnutím k povaze a závažnosti onemocnění, obecným zásadám jeho léčby, možným komplikacím předchozí terapie. Zohledňuje se prognóza onemocnění a zvláštnosti jeho projevu u konkrétního pacienta. Pro účinnost a bezpečnost farmakoterapie je velmi důležité stanovit míru funkčních poruch v organismu a požadovanou úroveň jejich rekonvalescence.

Například u hypertenzní krize u pacienta s dříve normálním krevním tlakem je požadovaným účinkem normalizace krevního tlaku během 30-60 minut a u pacienta se stabilní arteriální hypertenzí pokles krevního tlaku na hodnoty ke kterému je přizpůsoben. Při odstraňování pacienta z akutního plicního edému lze nastavit úkol dosáhnout potřebného diuretického působení (1 litr moči na 1 hodinu).

Při léčbě onemocnění subakutního a chronického průběhu může být požadovaný výsledek v různých fázích terapie odlišný.

Při provádění terapie „metabolického“ typu je výběr kontrolních parametrů obtížnější. V těchto případech lze hodnocení účinku léku provést nepřímo pomocí metod medicíny založené na důkazech nebo metaanalýzy. Například k prokázání účinnosti použití trimetazidinu v Léčba ICHS, bylo nutné provést multicentrickou prospektivní studii a zhodnotit proveditelnost jejího jmenování, prokazující pokles výskytu komplikací ICHS ve sledované skupině ve srovnání s kontrolní skupinou.

V první fázi jsou na základě charakteristiky průběhu onemocnění (syndromu) a stupně funkčních poruch stanoveny hlavní patofyziologické souvislosti, předpokládané cíle a mechanismy účinku léčiva, tedy spektrum potřebné farmakodynamiky. účinky drog u konkrétního pacienta. Stanoví se také požadované (nebo nezbytné) farmakokinetické parametry léčiva a požadovaná dávková forma. Získá se tak model optimálního léku pro konkrétního pacienta.

Druhá fáze zahrnuje výběr farmakologická skupina nebo skupiny léčiv, s přihlédnutím k jejich mechanismu účinku a farmakologickým vlastnostem. Výběr konkrétního léku závisí na jeho mechanismu účinku, biologické dostupnosti, distribuci v tkáních a eliminaci a také na dostupnosti potřebných lékových forem.

Třetí etapou je výběr konkrétního léku, stanovení jeho dávky, frekvence podávání a způsoby sledování jeho účinnosti a bezpečnosti. Vybraný lék by měl odpovídat "optimálnímu" (nebo blízko něj).

Čtvrtým stupněm je korekce v probíhající farmakoterapii z důvodu její neúčinnosti, objevení se nových příznaků či komplikací onemocnění nebo dosažení predikované stabilizace klinického stavu pacienta.

Pokud je terapie neúčinná, je nutné předepisovat léky s jiným mechanismem účinku nebo kombinaci léků. Je nutné předvídat a detekovat snížení účinku některých léků v důsledku tachyfylaxe, indukce jaterních enzymů, tvorby AT na léky atd. dávky (například klonidin), jmenování jiného léku nebo kombinace drogy.

Když je stav pacienta stabilizován, lék by měl být buď zrušen, nebo by měl být předepsán jako udržovací léčba. Při vysazení některých léků (například antidepresiv, antikonvulziv, klonidinu, methyldopy, β-blokátorů, pomalých blokátorů kalciových kanálů, blokátorů histaminových H2 receptorů, systémových glukokortikoidů) je třeba dávku snižovat postupně.

Farmakologická anamnéza

Na 2. a 3. stupni farmakoterapie je pro rozhodování zásadní pečlivě a cíleně shromážděná farmakologická anamnéza. Získané informace umožňují vyvarovat se chyb (někdy nenapravitelných) v přítomnosti lékové intolerance, získat představu o účinnosti nebo neúčinnosti dříve používaných léků (a někdy i o důvodu nízké účinnosti nebo vzniku nežádoucích účinků). Například nežádoucí lékové reakce charakteristické pro předávkování teofylinem (nevolnost, zvracení, závratě, úzkost), když pacient užíval teopek v dávce 300 mg, byly způsobeny tím, že pacient tablety pečlivě žvýkal a umyl je dolů vodou, což změnilo kinetiku prodloužené formy léku a vedlo k vytvoření vysoké maximální koncentrace theofylinu v krvi.

Farmakologická anamnéza může mít významný vliv na volbu primárního léku nebo jeho počáteční dávky a změnit taktiku medikamentózní terapie. Například absence účinku enalaprilu v dávce 5 mg v minulosti u hypertenze u pacienta s diabetes mellitus 2. typu naznačuje nutnost předepisování léku ve vyšší dávce. Zmínka o „úniku“ diuretického účinku furosemidu při dlouhodobém užívání u pacienta s chronickým srdečním selháním určuje vhodnost dalšího podávání draslík šetřícího diuretika nebo draslíkových přípravků. Neúčinnost inhalačních glukokortikoidů u pacienta s bronchiálním astmatem může být důsledkem porušení inhalační techniky.

Výběr léku a jeho dávkovací režim

V posledních letech se léčba často zahajuje regulovanými léky. Regulované léky první volby na mnoho běžných stavů jsou dobře známé a obvykle jsou předepisovány. Lék první volby je zařazen do státního seznamu životně důležitých léků, je k dispozici ve formuláři zdravotnického zařízení a je nabízen ve schválených standardních léčebných režimech pro posuzovanou kategorii pacientů. Pokud se například „optimální“ lék určený lékařem blíží regulovaným farmakodynamickým a farmakokinetickým parametrům, může se stát lékem první volby tento lék.

3. stupeň farmakoterapie je obtížný, existují různé možnosti řešení jeho problémů. Pokud je tedy při užívání regulovaného léku indikována anamnéza intolerance nebo spolehlivý nedostatek účinku, je vybrán jiný lék, který odpovídá tomu „optimálnímu“. Může to být také regulovaný lék, ale v konkrétní klinické situaci může být nutné zvolit nestandardní lék.

Po výběru léku je nutné ujasnit si informace o začátku a době vývoje jeho maximálního účinku, všech farmakologických účincích a je nutné korelovat riziko vzniku nežádoucích účinků se souběžnými chorobami u konkrétního pacienta. Poté, již v této fázi, je někdy nutné opustit užívání vybraného léku. Například, pokud existují všechny indikace pro použití nitrátů u pacienta, nejsou předepsány pro souběžný glaukom nebo zvýšený intrakraniální tlak.

Léčba obvykle začíná regulovanou průměrnou dávkou a doporučeným dávkovacím režimem (s přihlédnutím ke způsobu podání). Při stanovení individuální dávky léku se vychází z představy jeho průměrné dávky, tedy dávky, která zajišťuje terapeutické koncentrace léku v těle při zvoleném způsobu podání u většiny pacientů. Individuální dávka je definována jako odchylka od průměru požadované pro konkrétní případ. Potřeba snížení dávky vzniká v souvislosti se změnami souvisejícími s věkem, s dysfunkcí orgánů podílejících se na vylučování léků, poruchou homeostázy, změnami citlivosti receptorů v cílových orgánech, individuální přecitlivělostí apod.

Lék v dávkách převyšujících průměr je předepisován se snížením biologické dostupnosti léků, nízkou citlivostí pacienta na něj a také použitím léků, které oslabují jeho účinky (antagonisté nebo urychlují biotransformaci nebo vylučování). Jednotlivá dávka léku se může výrazně lišit od dávky uvedené v referenčních knihách a příručkách. V procesu užívání léku se dávka upravuje.

S přihlédnutím k účelu a v závislosti na délce působení podaného léku se stanoví jednorázová, denní a někdy i kurzová dávka. Dávky léků, které se vyznačují materiálovou nebo funkční kumulací, mohou být různé na začátku léčby (počáteční, saturační dávka) a při jejím pokračování (udržovací dávka). Pro taková léčiva (například srdeční glykosidy, amiodaron) se vyvíjejí různé počáteční dávkovací režimy, které poskytují různé rychlosti nástupu účinku v závislosti na rychlosti saturace. Při stanovení jednorázové dávky je kritériem její přiměřenosti požadovaný terapeutický účinek v očekávaných obdobích účinku léku po jeho jednorázovém podání.

V souladu s chronofarmakologií by měl být vypracován individuální dávkovací režim léků, který zvyšuje účinnost a bezpečnost farmakoterapie. Chronofarmakologickou technologií zvyšující účinnost farmakoterapie je preventivní chronoterapie, která zohledňuje dobu nástupu maximální odchylky konkrétní funkce od normálních hodnot a farmakokinetiku odpovídajících léků. Například jmenování enalaprilu pacientovi s arteriální hypertenzí 3-4 hodiny před „obvyklým“ maximálním zvýšením krevního tlaku zvýší účinnost antihypertenzní terapie. Chronofarmakologický přístup, který bere v úvahu biologické rytmy, je základem účelu celku denní dávka systémové glukokortikoidy ráno ke snížení rizika sekundární insuficience nadledvin.

Dávkovací režim léčiv může být standardní, odpovídající návodu k použití. Korekce dávkovacího režimu se provádí se zvláštnostmi průběhu onemocnění a také v souladu s výsledky farmakologického testu. V některých případech se používá titrace dávky, tj. Pomalé, postupné zvyšování individuálně tolerované dávky s přísnou objektivní kontrolou předpokládaných nežádoucích účinků a farmakodynamických účinků (například výběr dávky p-blokátoru u chronického srdečního selhání) .

Koncept farmakologického testu

Drogový test neboli farmakologický test je hodnocením individuální reakce pacienta na první užití drogy. Jedná se o důležitý technologický přístup používaný ve farmakoterapii k personalizaci léčby. Test vám umožňuje stanovit stupeň a reverzibilitu funkčních poruch, snášenlivost vybraného léčiva a v mnoha případech předpovědět klinický účinek a také určit režim dávkování (zvláště pokud existuje korelace mezi prvním účinkem lék a jeho následné působení).

Farmakologické testy se využívají ve funkční diagnostice, např. zátěžová echokardiografie s dobutaminem - k ověření diagnózy ischemické choroby srdeční a ke studiu stavu viabilního myokardu u pacientů s chronickým srdečním selháním, echokardiografie s nitroglycerinovým testem - k identifikaci reverzibilnosti restriktivní diastolická dysfunkce levé komory; EKG s atropinovým testem - pro diferenciální diagnostiku bradykardie funkčního nebo organického původu; funkce zevního dýchání (FVD) se vzorkem s p 2 -adrenomimetikem - k identifikaci reverzibility bronchiální obstrukce.

Za farmakologický test lze považovat i užití léků v akutní klinické situaci (účinnost a bezpečnost léků hodnotí lékař). Například pro intravenózní podání furosemid, je nutné kontrolovat nejen množství vylučované moči, ale i krevní tlak kvůli riziku těžké arteriální hypotenze.

Testování zahrnuje dynamické monitorování indikátorů odrážejících funkční stav systému, který je ovlivněn vybraným léčivý přípravek... Studie se nejprve provádí v klidu před jídlem (je možné při fyzické nebo jiné námaze) a poté po užití léku. Doba trvání studie je určena farmakodynamickými, farmakokinetickými vlastnostmi léčiva a stavem pacienta.

Farmakologický test se provádí s léky, které se vyznačují účinkem „první dávky“ a/nebo vztahem mezi koncentrací v krvi a silou účinku. Test je neúčinný při použití JIC s dlouhou dobou latence pro vývoj účinku.

Při provádění farmakologického testu je nutné volit objektivní a dostupné kontrolní metody, které odpovídají cílům výzkumu.

Sledování účinnosti a bezpečnosti během farmakoterapie

Abychom si vybrali objektivní a dostupné metody kontroly a určili frekvenci jejich chování v průběhu farmakoterapie, je nutné zodpovědět následující otázky.

Jaká jsou kritéria charakterizující stabilizaci stavu pacienta?

Jaké jsou parametry, jejichž dynamika odráží účinnost a bezpečnost vybraného léku?

Po jaké době po užití léku je třeba očekávat změny v kontrolovaných parametrech?

Kdy lze očekávat maximální terapeutický efekt?

Kdy může dojít ke stabilizaci klinických ukazatelů?

Jaká jsou kritéria pro snížení dávky nebo vysazení léku z důvodu klinický efekt?

Změny ve kterých indikátorech mohou naznačovat „vyklouznutí“ účinku terapie?

Dynamika jakých parametrů odráží možnost nežádoucích účinků užívaného léku?

Za jak dlouho po užití léku se mohou vyvinout předpokládané nežádoucí účinky a co zhoršuje jejich projev?

Odpovědi na položené otázky by měly být obsaženy ve farmakoterapeutickém programu pro každého pacienta. Obsahuje povinné a volitelné výzkumné metody, stanovení jejich frekvence a posloupnosti, aplikační algoritmus.

V některých případech je průběžné sledování změn hlavních ukazatelů na pozadí medikamentózní terapie naprosto nezbytné a nemožnost jeho provedení může

slouží jako kontraindikace pro jmenování léků (například antiarytmika pro komplexní srdeční arytmie při absenci metod monitorování EKG).

Při medikamentózní terapii chronických onemocnění, i když pacient dostává pouze preventivní léčbu a je v remisi, by mělo být vyšetření prováděno alespoň jednou za 3 měsíce.

Speciální pozornost dodržujte dávkovací režim při provádění dlouhodobé farmakoterapie s malou terapeutickou šířkou. Pouze monitorování léků může zabránit závažným nežádoucím reakcím.

Dynamika subjektivních pocitů pacienta (například bolest, svědění, žízeň, kvalita spánku, dušnost) a objektivní příznaky onemocnění mohou sloužit jako klinická kritéria pro účinnost léku. Stanovení objektivních kritérií je žádoucí i při užívání léků, jejichž účinek se posuzuje především subjektivně (např. analgetika, antidepresiva). Oslabení jakéhokoli příznaku onemocnění může být doprovázeno zvýšením funkčních schopností pacienta (např. zvětšením rozsahu pohybu v postiženém kloubu po užití analgetika, změnou chování po užití antidepresiv), což může zjistit pomocí objektivních testů.

Pacientova adherence k léčbě

Pacientova adherence k léčbě neboli compliance (z anglického compliance – souhlas) implikuje vědomou účast pacienta na výběru a sebekontrole farmakoterapie. Hlavní faktory, které nepříznivě ovlivňují adherenci pacienta k léčbě, jsou následující:

Nepochopení pokynů pacienta, které mu dal lékař;

Nízká úroveň vzdělání pacienta;

Starší věk;

Duševní nemoc;

Komplexní schéma užívání drog;

Předepisování velkého množství léků současně;

Nedostatek důvěry pacienta v lékaře;

Nepravidelné návštěvy lékaře;

Pacienti nechápou závažnost svého stavu;

Zhoršení paměti;

Zlepšení pohody pacienta (může předčasně ukončit léčbu nebo změnit režim příjmu léků);

Vývoj nežádoucích reakcí na léky;

Zkreslené informace o lécích přijatých v lékárně, od příbuzných, známých;

Špatná finanční situace pacienta. Špatná adherence pacienta k léčbě (například neoprávněné zrušení léků) může vést k nežádoucím lékovým reakcím až k těžkým, život ohrožujícím komplikacím. Neméně nebezpečná je neoprávněná změna dávkovacího režimu JIC, stejně jako nezávislé zařazení dalších léků do léčebného režimu.

Co by měl lékař udělat, aby zlepšil adherenci pacientů k léčbě?

Jasně pojmenujte LS.

Je snadné vysvětlit účel užívání drog.

Uveďte odhadovaný čas očekávaného účinku.

V případě vynechání dalšího užití léku dejte pokyny.

Informujte o délce léčby.

Vysvětlete, jaké nežádoucí účinky se mohou vyvinout.

Upozornit, pokud JIC ovlivňuje fyzickou a duševní výkonnost.

Uveďte možnou interakci drog s alkoholem, jídlem, kouřením.

Starší pacienti a pacienti s poruchou paměti by měli být písemně poučeni o celém farmakoterapeutickém režimu. Stejné kategorii pacientů lze doporučit umístit léky předem do nádob (sklenic, krabic, papírových nebo igelitových tašek atd.) Se stanovenou dobou přijetí. Slibné směry rozvoj edukačních programů pro pacienty s bronchiálním astmatem, diabetes mellitus, peptickým vředem a dalšími onemocněními slouží ke zvýšení adherence pacientů k léčbě. Samokontrola léčby pomocí jednotlivých kontrolních přístrojů (špičkových průtokoměrů, glukometrů, přístrojů na monitorování krevního tlaku a srdečního tepu atd.) přispívá k včasné autokorekci léčby a včasnému přístupu k lékaři. Analýza léčebných deníků předkládaných pacientům přispívá ke zkvalitnění individualizované terapie.

Farmakoterapie pro akutní stavy

Obzvláště obtížná je pro lékaře farmakoterapie akutních stavů, kdy se u pacienta mohou rozvinout paradoxní reakce na injekčně podané léky a zvýšit riziko jejich rozvoje. vedlejší efekty... V případě akutních stavů je potřeba, aby byl lékař pohotový ve výběru léků a nasadil je v adekvátních dávkách s ohledem na možné lékové interakce.

Výběr léků a jejich dávka závisí na konkrétní klinické situaci a dynamice hlavních funkčních ukazatelů pacienta. Cílem farmakoterapie akutního plicního edému je tedy rychlé odstranění přetížení levé komory; podle závažnosti stavu pacienta, patogeneze otoků, centrální a periferní hemodynamiky lze použít léky s různým farmakodynamickým účinkem: léky s pozitivně inotropním účinkem, vazodilatancia snižující preload (nitráty, enalapril), antiarytmika, diuretika popř. kombinace těchto léků. Vybrané léčivo by mělo být rozpustné ve vodě, mít krátké T]/2, dostupné v ampulích.

Dlouhodobá farmakoterapie

Při dlouhodobé farmakoterapii může být změna stavu pacienta spojena jak s průběhem onemocnění, tak s prováděnou farmakoterapií. Při jeho realizaci mohou nastat následující situace.

Zvýšení koncentrace léčiv v krvi v důsledku změn jeho farmakokinetických parametrů a / nebo akumulace aktivních metabolitů. To vede ke zvýšení farmakologického účinku a zvyšuje pravděpodobnost nežádoucích účinků. V takovém případě byste měli snížit dávku léků nebo je zrušit.

Obnovení dysregulace tělesných funkcí, posílení kompenzačních reakcí, které mohou zvýšit farmakologický účinek při stejné koncentraci léčiva v krvi. A v tomto případě byste měli snížit dávku léků nebo je zrušit.

Snížení klinické účinnosti léku spojené buď se snížením jeho koncentrace v krvi, nebo například se snížením citlivosti a / nebo hustoty receptorů (například oslabení účinků β-adrenostimulancií při bronchiálním astmatu). Rozlišit příčinu „úniku“ účinku léku a zvolit terapeutickou taktiku je možné až po stanovení jeho C ss v krvi: pokud se sníží, je třeba dávku zvýšit, a pokud odpovídá terapeutické , je nutné lék nahradit jiným, který má jiný mechanismus účinku.

V některých případech existuje potřeba dlouhodobé (někdy celoživotní) podpůrné farmakoterapie.

Pokud lék slouží jako prostředek substituční terapie (například inzulínový lék pro diabetes mellitus typu I).

S vytvořením lékově závislého průběhu onemocnění s hrozbou smrti, pokud je lék vysazen (například glukokortikoidy v hormonálně závislé variantě bronchiálního astmatu).

Při úpravě přetrvávajících funkčních poruch, které významně ovlivňují kvalitu života pacienta a prognózu onemocnění (například použití ACE inhibitorů u chronického srdečního selhání).

Chyby při posuzování účinku léků

Chyby při posuzování účinku léku jsou nejčastěji spojeny s tím, že lékař nebere v úvahu, že rozvíjející se změny stavu pacienta očekávané od působení léku nejsou vždy výsledkem jeho farmakologického působení. Mohou být také způsobeny následujícími faktory:

Psychoterapeutické působení (podobné placebo efektu);

Účinek způsobený jinými léky (například vymizení ventrikulárních extrasystol při použití antianginózního léku, který nemá antiarytmickou aktivitu);

Spontánní obnovení narušené funkce nebo oslabení projevů patologického procesu v důsledku začátku zotavení nebo ukončení expozice patogenním faktorům.

Adekvátní posouzení vztahu mezi známkami zlepšení stavu pacienta účinkem léků vám umožňuje včasné zrušení nepotřebných léků nebo jejich nahrazení účinnějšími.

Včasné vysazení léku je poslední, velmi důležitou fází farmakoterapie. Jsou možná následující zdůvodnění zrušení léků nebo jejich kombinace.

Dosažení cíle farmakoterapie, tedy zastavení patologického procesu nebo obnovení funkce, jejíž porušení sloužilo jako základ pro předepisování léku.

Oslabení nebo vymizení terapeutického účinku, což může být způsobeno zvláštnostmi farmakologického působení léku nebo tvorbou nevratných změn v cílových orgánech.

Převaha kontraindikací nad indikacemi k užívání léků v důsledku rozvoje patologického procesu nebo zvýšení stupně rizika nebezpečné následky působení léku. (Speciálním případem takového odůvodnění je absolvování cyklu užívání léků s regulovanou dávkou nebo délkou užívání.)

Projev toxického nebo vedlejšího účinku léku, který vylučuje možnost jeho nahrazení lékem podobného účinku (např. intoxikace digitalisem je absolutní kontraindikací použití všech srdečních glykosidů).

Zrušení léku je kontraindikováno, pokud slouží jako jediný faktor k udržení životních funkcí těla nebo při jeho zrušení je možná dekompenzace funkcí, které zajišťují adaptaci pacienta na prostředí.

S indikacemi pro stažení léku a nepřítomností kontraindikací lékař stanoví požadovanou rychlost stažení léku s přihlédnutím ke změnám v těle, které jsou tím způsobeny. Toto ustanovení se týká především hormonální léky a léky, které ovlivňují neurotransmiterové systémy (například při prudkém vysazení glukokortikoidů je možný rozvoj adrenální insuficience, při náhlém vysazení klonidinu - těžké hypertenzní krize).

V závislosti na pravděpodobnosti abstinenčního syndromu jsou možné následující možnosti vysazení léku.

Ukončení užívání léků je možné u naprosté většiny léků při jejich krátkodobém užívání.

Postupné snižování denní dávky. Délka tohoto stadia závisí na době potřebné k obnovení funkčních změn vyvolaných léky (např. zvýšená citlivost adrenergních receptorů při užívání sympatolytik nebo potlačení funkce kůry nadledvin při dlouhodobém užívání glukokortikoidů).

Zrušení léků "pod krytem" jiného léku, který zabraňuje rozvoji nežádoucích důsledků vysazení (například zrušení klonidinu na pozadí p-blokátorů nebo jiných antihypertenziv).

Kombinované užívání drog

Indikací komplexní farmakoterapie může být buď přítomnost dvou nebo více různých patologických procesů u pacienta, pro každý z nich je nezbytný léčba drogami nebo onemocnění, u kterého je indikována etiotropní, patogenetická a/nebo symptomatická farmakoterapie.

Cílem kombinovaného použití léků je posílení léčebného účinku (pokud je jeden lék nedostatečně účinný), snížení dávky léku k oslabení jeho toxických nebo nežádoucích účinků, případně neutralizace nežádoucího účinku hlavního léku (viz. kapitola "Drogové interakce").

Kombinované užívání léků se také provádí v souladu s výše uvedenými obecnými zásadami farmakoterapie na základě výsledků studia mechanismů lékové interakce, analýzy charakteristik patogeneze onemocnění a jeho projevů u konkrétního pacienta, posouzení stupně funkčních poruch, přítomnosti souběžných onemocnění, povahy průběhu onemocnění a dalších faktorů.

LÉČIVÝ PRODUKTY ZVYŠUJÍCÍ TÓN CÍV

Léky, které zvyšují vaskulární tonus, jsou rozděleny do následujících skupin.

1. LS centrální akce.

Psychostimulancia.

Analeptika.

Tónovací drogy.

2. Léky, které stimulují periferní nervový systém.

Stimulanty a- a (3-adrenergní receptory: epinefrin, efedrin, defedrin.

Stimulanty převážně α-adrenergních receptorů: norepinefrin, fenylefrin, ethedrin, midodrin.

Stimulanty dopaminu, a- a (3-adrenergní receptory: dopamin.

3. Léčiva s převážně myotropním účinkem: angiotensinamid. Centrálně působící léky nejsou v této části brány v úvahu, protože zvýšení vaskulárního tonusu není považováno za jejich hlavní farmakologický účinek.

Datum přidání: 2015-02-06 | Zobrazení: 3387 | Porušení autorských práv

| | | | | | | | 9 | | | | | | | | | | | | | | | | | |

»» č. 3 "99

Klinická farmakologie L.S. Strachunsky, M.M. Pouta
Smolenská státní lékařská akademie

Jedním z hlavních typů klinických studií jsou klinické studie léčiv, jejichž principy jsou diskutovány v tomto článku.

Lékaři i pacienti chtějí mít jistotu, že předepsané léky zmírní příznaky nebo pacienta vyléčí. Chtějí také, aby léčba byla bezpečná. Proto je nutné provádět klinické zkoušky na lidech. Klinické zkoušky jsou nezbytnou součástí procesu vývoje jakéhokoli nového léku nebo rozšiřování indikací léku již známého lékařům. Výsledky klinických zkoušek jsou předkládány oficiálním orgánům. (U nás je to Ministerstvo zdravotnictví Ruské federace a jemu podřízený Státní farmakologický výbor a Ústav pro preklinickou a klinickou expertizu léčiv.) Pokud studie prokázaly, že lék je účinný a bezpečný, Ministerstvo Zdraví Ruské federace dává povolení k jeho použití.

Nezastupitelnost klinických studií.

Klinická hodnocení nemohou být nahrazena tkáňovými (in vitro) nebo laboratorními zvířaty, včetně primátů. Organismus laboratorních zvířat se od lidského liší farmakokinetickými charakteristikami (absorpce, distribuce, metabolismus a vylučování léčiva), jakož i reakcí orgánů a systémů na léčivo. Pokud lék způsobí pokles krevního tlaku u králíka, neznamená to, že bude ve stejné míře fungovat i u lidí. Některé nemoci jsou navíc jedinečné pro člověka a nelze je simulovat na laboratorním zvířeti. Navíc i ve studiích na zdravých dobrovolnících je obtížné spolehlivě reprodukovat účinky, které lék u pacientů vyvolá.

Klinický výzkum je nevyhnutelným druhem vědecké činnosti, bez níž není možné získat a vybrat nové, účinnější a bezpečnější léky a také „očistit“ medicínu od zastaralých neúčinných léků. V poslední době se role klinických studií zvyšuje v souvislosti se zavedením principů medicíny založené na důkazech do praktické zdravotní péče. Hlavním z nich je přijímání konkrétních klinických rozhodnutí pro léčbu pacienta, ani ne tak na základě osobních zkušeností nebo názoru odborníků, ale na základě důsledně prokázaných vědeckých důkazů, které lze získat v průběhu dobře navržených, kontrolovaných klinických studií. .

Posloupnost výzkumu.

Při studiu nového léku se vždy sleduje sled výzkumu: od buněk a tkání ke zvířatům, od zvířat ke zdravým dobrovolníkům, od malého počtu zdravých dobrovolníků k nemocným.

Navzdory nepochybně omezeným informacím získaným ve studiích na laboratorních zvířatech je na nich lék před prvním použitím u lidí testován (preklinické studie). Jejich hlavním účelem je získat informace o toxicitě nového léku. Studujte akutní toxicitu s jednorázovou dávkou a subakutní toxicitu s opakovaným podáváním léku; zkoumat mutagenitu, účinky na reprodukční a imunitní systém.

Tabulka 1. Fáze klinických studií

Fáze	Typický počet pacientů	Hlavní cíle
já	20-80	První použití léku u člověka, posouzení toxicity a bezpečnosti, stanovení farmakokinetických parametrů
II	100-800	Stanovení účinnosti, stanovení optimálních dávkovacích režimů, posouzení bezpečnosti
III	1000-4000	Potvrzení údajů o účinnosti a bezpečnosti, srovnávací studie se standardními léky
IV	Desítky tisíc	Další studie účinnosti pro optimalizaci užívání léků, dlouhodobé studie bezpečnosti, hodnocení vzácných nežádoucích účinků léků

Vývojové fáze, lék

Dále se provádějí klinické studie rozdělené do čtyř fází. Stůl 1 a obrázek ukazuje jejich hlavní charakteristiky. Jak je vidět z tabulky, rozdělení do fází umožňuje studium nového léku u člověka postupně a postupně. Nejprve je studován na malém počtu zdravých dobrovolníků (fáze I) - (dobrovolníky mohou být pouze dospělí) a poté na rostoucím počtu pacientů (fáze II-III). Je nepřijatelné „přeskakovat“ fáze klinických studií, studie postupuje sekvenčně od fáze I do IV. Cíle a cíle prováděných testů by se měly měnit v závislosti na informacích získaných v průběhu předchozích studií. Klinické studie mohou být ukončeny v jakékoli fázi v případě údajů o toxicitě léku.

zaručení práv pacientů a dodržování etických norem,

které jsou zvláštním případem respektování lidských práv, představují základní kámen celého systému klinických hodnocení. Jsou upraveny mezinárodními dohodami (Helsinská deklarace Světové lékařské asociace) a ruským federálním zákonem „o lécích“.

Na místní úrovni je garantem práv pacientů etická komise, jejíž souhlas je nutné získat před zahájením veškerého výzkumu. Je složena z lékařských a vědeckých pracovníků, právníků, duchovních apod. Členové etické komise na svých jednáních posuzují informace o léku, protokol klinického hodnocení, text informovaného souhlasu a vědecké biografie výzkumníků v podmínky hodnocení rizik pro pacienty, dodržování a zaručení jejich práv...

Dobrovolná účast na klinickém výzkumu znamená, že pacient se může výzkumu zúčastnit pouze s plným a vědomým dobrovolným souhlasem. Získání informovaného souhlasu od pravděpodobného pacienta je možná jedním z nejobtížnějších úkolů, které před vyšetřovatelem stojí. V každém případě by však měl být každý pacient plně informován o důsledcích své účasti v klinickém hodnocení. Informovaný písemný souhlas v jazyce srozumitelném laikovi stanoví cíle studie, výhody, které pacient účastí v ní získá, známé nežádoucí příhody spojené se studovaným lékem, podmínky pojištění pacienta atd. .

Vyšetřující lékař musí zodpovědět všechny pacientovy otázky. Pacient by měl dostat příležitost diskutovat o studii s rodinou a přáteli. Federální zákon „O lécích“ uvádí, že v případě klinického hodnocení u dětí musí takový souhlas dát jejich rodiče. Je zakázáno provádět klinické zkoušky léčivých přípravků, včetně vakcín a sér, na nezletilých bez rodičů.

Jedním z hlavních aspektů ochrany práv pacientů je dodržování důvěrnosti informací týkajících se pacienta. K osobním údajům pacienta (příjmení, jméno, patronymie, bydliště) tak mají přístup pouze osoby přímo se účastnící studie. Ve veškeré dokumentaci je uvedeno pouze individuální číslo pacienta a jeho iniciály.

Jednota metodologického přístupu.

Všechna klinická hodnocení musí být prováděna podle určitých pravidel. Studie provedená v Rusku by se neměla lišit od studií prováděných v jiných zemích, pokud jde o metodické přístupy, bez ohledu na to, zda je testován domácí nebo zahraniční lék, studie je sponzorována farmaceutickou společností nebo vládní organizací.

Taková pravidla již byla vytvořena a říká se jim kvalita klinická praxe(PCC), což je jeden z možných překladů anglického výrazu Good Clinical Practice (GCP).

Hlavní pravidla PSC

(GCP) je chránit práva pacientů a zdravých dobrovolníků účastnících se klinického hodnocení a získávat spolehlivá a reprodukovatelná data. Toho je dosaženo dodržováním následujících zásad: 1) rozdělení odpovědností mezi účastníky výzkumu; 2) účast kvalifikovaných výzkumných pracovníků; 3) přítomnost externí kontroly; 4) vědecký přístup k plánování výzkumu, záznamu dat, analýze a prezentaci jeho výsledků.

Pravidla PCC stanoví, že při provádění klinického hodnocení by měly být všechny povinnosti a odpovědnost za realizaci jednotlivých úseků práce jasně rozděleny mezi všechny účastníky studie ještě před jejím zahájením. Do studie jsou zapojeny tři hlavní strany: organizátor, výzkumník a monitorující (osoba nebo skupina lidí, kteří řídí přímé provádění studie na klinice).

Zodpovědnost organizátorů studie.

Organizátory výzkumu (sponzory) mohou být farmaceutické společnosti nebo samotní výzkumníci. Za organizaci a vedení výzkumu jako celku odpovídá zadavatel. K tomu musí vypracovat protokol studie, poskytnout zkoušejícímu zkoumaný lék vyrobený a zabalený v souladu se standardy CCP a úplné informace o něm. Informace by měly zahrnovat údaje ze všech preklinických a předchozích klinických studií, včetně podrobností o všech nežádoucích účincích léků. Za pojištění pacientů a zkoušejících je také odpovědný zadavatel.

Odpovědnost výzkumníků.

Výzkumníci jsou primárně zodpovědní za etiku a praxi kliniky a za zdraví a pohodu pacientů během studie. Klinická hodnocení mohou provádět pouze lékaři s příslušnou kvalifikací a úředním povolením k výkonu lékařské praxe. Základními prvky přípravy výzkumných pracovníků je jejich odborná příprava a speciální příprava v klinických hodnoceních a pravidla CCP.

Výzkumní pracovníci by měli být vždy připraveni provádět kontroly kvality své práce. Kontroly jsou rozděleny do několika typů: monitorování, audit a inspekce. Monitor pravidelně kontroluje dodržování etických standardů studie a protokolu studie a také kvalitu vyplňování dokumentace. Audit se obvykle provádí pouze jednou, v nejdůležitějších studiích. Účelem auditu je ověřit soulad s pravidly, protokolem a místní legislativou CCP. Doba trvání auditu závisí na složitosti studie a může trvat několik dní. Inspekce sleduje stejné cíle, provádějí ji úřední kontrolní a povolovací orgány.

Plánování výzkumu.

Je nezbytné, aby byl výzkum plánován a prováděn v souladu s nejmodernějšími vědeckými standardy. Formální dodržování pravidel CCP nezaručuje, že budou získána smysluplná data. V současné době se berou v úvahu pouze výsledky získané z prospektivních, srovnávacích, randomizovaných a nejlépe dvojitě zaslepených studií (tab. 2). K tomu by měl být před zahájením studie vypracován protokol (program), což je písemný studijní plán. Stůl 3 označuje úseky, které musí být nutně zohledněny v protokolu.

Neexistují žádné studie provedené bez chyb, ale pravidla pro provádění klinických studií by nikdy neměla být porušena (tabulka 4).

Tabulka 2. Charakteristika studie

Studie	Definice	cílová
Budoucí	Provádění výzkumu podle předem vypracovaného plánu	Snižuje se zvýšená spolehlivost údajů, protože klesá pravděpodobnost, že pozorovaný účinek je způsoben shodou událostí, a nikoli zkoumaným lékem. Kontrola možných systematických chyb při analýze výsledků
Srovnávací	Porovnání účinků u dvou skupin pacientů, z nichž jedna dostávala studovaný lék a druhá dostávala srovnávací lék nebo placebo	Eliminujte možnost, že účinek je způsoben spontánním onemocněním a/nebo placebo efektem
Randomizované	Náhodné zařazení pacientů do studijní a kontrolní skupiny	Odstraňte nebo minimalizujte rozdíly ve výchozích charakteristikách mezi studijními skupinami. Základ pro správná aplikace většina statistických testů
Dvojitá roleta	Ani pacient, ani zkoušející neví, jaký lék pacient dostává: zkoumaný nebo kontrolovaný	Odstraňte zkreslení při hodnocení účinku zkoumaných léků

Tabulka 3. Hlavní části protokolu

Tabulka 4. Při provádění klinických studií není možné:

• Provádějte výzkum bez pečlivě navrženého protokolu
• Zahájit výzkum bez schválení jeho materiálů nezávislou etickou komisí
• Zahrnout pacienta do studie bez získání písemného informovaného souhlasu
• Během studie porušte požadavky protokolu:
  • zahrnout pacienty s porušením kritérií pro zařazení a vyloučení;
  • narušit plán návštěv pacientů;
  • změnit studijní lékový režim;
  • předepisovat zakázané souběžné léky;
  • provádět měření (průzkumy) různými zařízeními, porušovat schéma průzkumu
• Nehlásejte nežádoucí příhody

Vlastnosti klinických studií u dětí.

Když mluvíme o provádění klinických studií v pediatrii, je třeba poznamenat, že klinická hodnocení léčivých přípravků u mladistvých se provádějí v případech, kdy je hodnocený léčivý přípravek určen výhradně k léčbě dětských chorob nebo pokud je účelem klinického hodnocení získávání údajů o nejlepším dávkování léčivého přípravku pro léčbu dětí. Klinickým studiím léku u dětí by měly předcházet klinické studie u dospělých a důkladná analýza získaných údajů. Výsledky získané u dospělých jsou základem pro plánovací výzkum u dětí.

V tomto případě je vždy třeba vzít v úvahu složitost farmakokinetiky, farmakodynamiky a dávkování léků u dětí. Farmakokinetické studie léčiv by měly být prováděny u dětí různých věkových skupin s přihlédnutím k rychle se měnícím procesům absorpce, distribuce, metabolismu a vylučování léčiv, zejména v novorozeneckém období. Při volbě vyšetřovacích metod a cílových měření je třeba dát přednost neinvazivním metodám, je nutné omezit frekvenci krevních testů u dětí a celkový počet invazivních vyšetřovacích metod.

Právní základ pro provádění klinických hodnocení.

Provádění klinických hodnocení u nás upravuje federální zákon „O léčivech“ ze dne 22.06.1998, který má samostatnou kapitolu IX „Vývoj, preklinické a klinické hodnocení léčiv“. Podle tohoto zákona lze klinický výzkum provádět pouze na klinikách, které mají příslušné licence. Licence se vydávají pouze těm klinikám, které mohou zajistit provádění klinického hodnocení léčiv v souladu s pravidly PCC.

Federální agentura pro kontrolu kvality léčiv vydává povolení k provádění těchto klinických hodnocení, načež je uzavřena dohoda mezi klinikou, kde je studie plánována, a organizátorem hodnocení. V případě poskytnutí platby za zkoušku ji může organizátor studie provést pouze bankovním převodem, v souladu s dohodou uzavřenou s klinikou.

Koncem našeho století si každý začal uvědomovat sílu moderních léků, díky kterým se řeší nejen ty čistě medicínské (zmírnění utrpení pacienta, záchrana či prodloužení života), ale i sociální problémy(zlepšení kvality života). Každý rok jsou schváleny stovky nových léků pro široké použití. Bez klinických zkoušek není pokrok ve vývoji nových léků možný. Ale nic: ani zájmy vědce, ani zájmy farmaceutické společnosti, ani zájmy klinické farmakologie obecně by neměly být vyšší než práva a zájmy dítěte, které z právního hlediska může být předmětem výzkumu .

Literatura

1. Helsinská deklarace. Doporučení pro lékaře v biomedicínském výzkumu zahrnujícím lidské subjekty, The World Medical Association, 1964 (revidováno v roce 1996).
2. Federální zákon ze dne 22. 6. 98. N86 FZ „O léčivech“ (přijato Státní dumou Federálního shromáždění Ruské federace dne 06.05.98), Shromážděné právní předpisy Ruské federace, N26, 29.06.98, článek 3006.
3. ICH Téma 6 - Směrnice pro správnou klinickou praxi, Správná klinická praxe J., 1996, v. 3, č. 4 (Suppl.).

KAPITOLA 9. KLINICKÉ ZKOUŠKY NOVÝCH LÉKŮ. DŮKAZNÍ LÉKAŘSTVÍ

KAPITOLA 9. KLINICKÉ ZKOUŠKY NOVÝCH LÉKŮ. DŮKAZNÍ LÉKAŘSTVÍ

Bezpečnost a účinnost nových léků musí být stanovena v klinických studiích. Klinická studie - jakákoli studie prováděná za účasti člověka jako subjektu za účelem identifikace nebo potvrzení klinických a / nebo farmakologických účinků hodnocených přípravků a / nebo identifikace nežádoucích účinků na hodnocené přípravky a / nebo studie jejich absorpce, distribuce, metabolismu a vylučování za účelem vyhodnotit jejich bezpečnost a / nebo účinnost. Před zahájením klinických studií však potenciální lék prochází složitou fází preklinického výzkumu.

PŘEDKLINICKÉ STUDIE

Preklinické studie začínají brzy po syntéze nové potenciálně účinné molekuly léčiva. Nový lék by měl být odpovídajícím způsobem testován in vitro a na zvířatech před předepsáním lidem. Účelem preklinických studií je získat informace o farmakologických charakteristikách testované sloučeniny: farmakokinetika, farmakodynamika, potenciální toxicita a bezpečnost léčiva.

Ve farmakologické studii potenciálních léčiv je podrobně studována farmakodynamika látek: jejich specifická aktivita, délka účinku, mechanismus a lokalizace účinku. Ke stanovení aktivity a selektivity působení látky se používají různé screeningové testy, prováděné ve srovnání s referenčním lékem. Výběr a počet testů závisí na cílech výzkumu. Pro studium potenciálních antihypertenziv působících pravděpodobně jako antagonisté vaskulárních α-adrenergních receptorů tedy prozkoumejte in vitro vazba na tyto receptory. V budoucnu bude antihypertenzní aktivita sloučeniny studována na zvířecích modelech experimentální arteriální hypertenze, stejně jako možné vedlejší účinky. Důležitým aspektem studie je studium farmakokinetiky látek (absorpce, distribuce

lence, metabolismus, vylučování). Zvláštní pozornost je věnována studiu metabolických cest samotné látky a jejích hlavních metabolitů. Dnes existuje alternativa k pokusům na zvířatech – jde o výzkum buněčných kultur. in vitro(mikrosomy, hepatocyty nebo vzorky tkání), které umožňují posouzení důležitých farmakokinetických parametrů. V důsledku takových studií může být nutné chemicky modifikovat molekulu látky, aby se dosáhlo žádoucích farmakokinetických nebo farmakodynamických vlastností.

Bezpečnost nové sloučeniny se posuzuje podle výsledků studia její toxicity v experimentech na zvířecích modelech. Jedná se o studie obecné toxicity (stanovení akutní, subchronické a chronické toxicity). Paralelně jsou léčiva testována na specifickou toxicitu (mutagenita, reprodukční toxicita včetně teratogenity a embryotoxicity, imunotoxicita, alergenicita a karcinogenita za použití různých dávkovacích režimů). Použití fyziologických, farmakologických, biochemických, hematologických a dalších metod výzkumu na zvířatech umožňuje posoudit toxické vlastnosti léčiva a předpovědět stupeň bezpečnosti jeho použití na klinice. Je však třeba mít na paměti, že získané informace nelze plně extrapolovat na osobu a vzácné nežádoucí účinky jsou obvykle odhaleny až ve fázi klinických studií. Celková doba trvání preklinických studií originálního léku přesahuje 5-6 let. Výsledkem této práce je, že z 5-10 tisíc nových sloučenin je vybráno asi 250 potenciálních léků.

Konečným úkolem preklinického výzkumu je volba způsobu výroby zkoumaného léčiva (například chemická syntéza, genetické inženýrství). Povinnou součástí preklinického vývoje léčiva je posouzení jeho stability v lékové formě a vývoj analytických metod pro kontrolu léčiv.

KLINICKÉ VÝZKUMY

Vliv klinické farmakologie na proces tvorby nových léků se projevuje při klinických studiích. Mnoho výsledků farmakologických studií na zvířatech bylo dříve automaticky přeneseno na lidi. Když byla uznána potřeba studií na lidech, byly prováděny klinické studie na pacientech bez jejich souhlasu. Jsou známy případy

vědomě nebezpečný výzkum na sociálně nechráněných osobách (vězni, duševně nemocní atd.). Trvalo dlouho, než se design srovnávací studie (přítomnost „testovací“ skupiny a srovnávací skupiny) stal obecně akceptovaným. Pravděpodobně to byly chyby v plánování studií a analýz jejich výsledků a někdy i jejich falšování, které způsobilo řadu humanitárních katastrof spojených s uvolňováním toxických drog, například roztok sulfanilamidu v ethylenglykolu ( 1937), stejně jako thalidomid (1961), který byl předepisován jako antiemetikum v časném těhotenství. V té době lékaři nevěděli o schopnosti thalidomidu inhibovat angiogenezi, což vedlo k narození více než 10 000 dětí s fokomélií ( vrozená anomálie dolní končetiny). V roce 1962 byl thalidomid zakázán pro lékařské použití. V roce 1998 bylo použití thalidomidu schváleno Američanem FDA(Oddělení kontroly jakosti potravinářské výrobky, léky a kosmetika v USA, Jídlo a Správa léčiv) pro použití při léčbě malomocenství a v současné době je v klinických studiích pro léčbu refrakterního mnohočetného myelomu a gliomu. První vládní agenturou, která regulovala klinické studie, byla FDA, navrhl v roce 1977 koncept kvalitní klinické praxe (Správná klinická praxe, GCP). Nejdůležitějším dokumentem definujícím práva a povinnosti účastníků klinických hodnocení je Helsinská deklarace Světové lékařské asociace (1964). Po četných revizích je nyní k dispozici konečný dokument, Průvodce správnou klinickou praxí. (Konsolidovaná směrnice pro správnou klinickou praxi, GCP) Mezinárodní konference o harmonizaci technických požadavků na registraci humánních léčivých přípravků (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, ICH). Provize ICH GCP jsou v souladu s požadavky na klinická hodnocení léčiv v Ruské federaci a jsou zohledněny ve federálním zákoně "o lécích" (? 86-ФЗ ze dne 22. 6. 98 ve znění ze dne 1. 2. 2000). Hlavním oficiálním dokumentem upravujícím provádění klinických hodnocení v Ruské federaci je národní standard Ruské federace „Správná klinická praxe“ (schválený vyhláškou Federální agentura o technickém předpisu a metrologii od 27. září 2005? 232-st), která je totožná ICH GCP.

Podle tohoto dokumentu Správná klinická praxe (GCP)- mezinárodní etický a vědecký "standard pro plánování, implementaci, monitorování, audit a dokumentaci"

klinická hodnocení, jakož i zpracování a prezentace jejich výsledků; standard, který slouží společnosti jako záruka spolehlivosti a přesnosti získaných údajů a prezentovaných výsledků, jakož i ochrany práv, zdraví a anonymity subjektů výzkumu."

Dodržování zásad správné klinické praxe je zajištěno těmito základními podmínkami: účast kvalifikovaných výzkumných pracovníků, rozdělení odpovědnosti mezi účastníky výzkumu, vědecký přístup k designu studie, záznam dat a analýza prezentovaných výsledků.

Realizace klinických hodnocení ve všech jejich fázích podléhá mnohostranné kontrole: zadavatelem studie, státními kontrolními orgány a nezávislou etickou komisí a veškeré činnosti obecně jsou prováděny v souladu se zásadami Helsinské deklarace.

Cíle klinických studií

Cílem klinického hodnocení je studium farmakologického účinku léčiva na člověka, stanovení terapeutické (terapeutické) účinnosti nebo potvrzení terapeutické účinnosti ve srovnání s jinými léky, studium bezpečnosti a snášenlivosti léčiv a stanovení terapeutické využití, tedy „mezera“, kterou může tento lék obsadit.lék v moderní farmakoterapii.

Výzkum může být fází přípravy léku k registraci, podporovat propagaci již registrovaného léku na trh nebo sloužit jako nástroj pro řešení vědeckých problémů.

Etické a právní směrnice pro klinický výzkum

Zajištění práv výzkumných subjektů a dodržování etických standardů je komplexním problémem klinických hodnocení. Jsou upraveny výše uvedenými dokumenty, jako garant dodržování práv pacientů slouží Nezávislá etická komise, jejíž souhlas je nutné získat před zahájením klinických hodnocení. Hlavním úkolem nezávislé etické komise je chránit práva a zdraví výzkumných subjektů a zaručovat jejich bezpečnost. Nezávislý etický výbor kontroluje informace o lécích, design protokolu klinického hodnocení, obsah informovaného souhlasu a biografie vyšetřovatelů, po nichž následuje zhodnocení očekávaného přínosu / rizika pro pacienta.

Subjekt se může účastnit klinických studií pouze s plným a vědomým dobrovolným souhlasem. Každý účastník studie by měl být předem informován o cílech, metodách, očekávaných rizicích a přínosech, poskytnout mu potřebnou lékařskou péči v případě zjištění nežádoucích účinků v průběhu studie, pojištění pro případ poškození zdraví spojeného s účastí ve studii tato studie. Zkoušející musí od subjektu získat podepsaný a datovaný informovaný souhlas s účastí ve studii. Každý účastník by si měl být vědom toho, že jeho účast ve studii je dobrovolná a že ze studie může kdykoli odstoupit. Princip informovaného souhlasu je základním kamenem etického klinického výzkumu. Důležitým aspektem ochrany práv výzkumných subjektů je důvěrnost.

Účastníci klinické studie

Prvním článkem klinických hodnocení je zadavatel (zpravidla farmaceutická společnost), druhým je zdravotnické zařízení, na jehož základě je klinické hodnocení prováděno, a třetím je předmět studie. Spojovacím orgánem mezi zadavatelem a zdravotnickým zařízením mohou být smluvní výzkumné organizace, které přebírají úkoly a odpovědnost zadavatele a dohlížejí na studii.

Výzkumná sekvence

Formulace výzkumné otázky (například lék X skutečně snižuje krevní tlak nebo je lék X schopen snížit krevní tlak účinněji než lék Y?). Jedna studie může odpovědět na několik otázek najednou.

Vývoj výzkumného protokolu.

Studovat design. V prvním příkladu je vhodnější srovnávací placebem kontrolovaná studie (lék X a placebo) a v druhém příkladu je nutné porovnávat léky X a Y mezi sebou.

Velikost vzorku. V protokolu je nutné přesně určit, kolik subjektů bude potřeba k prokázání výchozí hypotézy (velikost velikosti vzorku se vypočítává matematicky na základě zákonů statistiky).

Délka studia. Měla by být uvedena doba trvání studie (například antihypertenzní účinek klonidinu bude zaznamenán po jedné dávce

studium moderních inhibitorů ACE může vyžadovat delší období).

Kritéria pro zařazení a vyloučení pacientů. V tomto příkladu studie neposkytne spolehlivé výsledky, pokud jsou subjekty lidé s normální úroveň PEKLO. Na druhou stranu při zařazování pacientů s hypertenzí do studií musí výzkumníci zajistit, aby pacienti měli přibližně stejné hladiny TK. Do studie by neměly být zahrnuty osoby s maligní hypertenzí (refrakterní na jakoukoli léčbu), osoby s náhle změněným metabolismem (selhání jater) a vylučováním (selhání ledvin). Protokol studie by tedy měl obsahovat přesná kritéria, podle kterých budou pacienti vybráni, a současně by populace vybraná pro studii měla odpovídat populaci pacientů, pro které je hypotetický lék X určen.

Značka účinnosti. Zkoušející musí vybrat indikátory účinnosti léčiva (výsledná kritéria - „koncové body“). V tomto příkladu by si měl ujasnit, jak bude hodnocen hypotenzní účinek – jednorázovým měřením krevního tlaku; výpočtem průměrného denního krevního tlaku; nebo účinnost léčby bude posuzována podle vlivu na kvalitu života pacienta nebo podle schopnosti léků zabránit vzniku komplikací arteriální hypertenze.

Hodnocení bezpečnosti. Protokol by měl obsahovat klinické a laboratorní metody pro detekci nežádoucích účinků a metody jejich korekce.

Postup pro statistické zpracování přijatých dat. Tato část protokolu je vyvíjena ve spolupráci s lékařskými statistiky.

Přípravné práce na protokolu, jeho revize, tvorba formulářů pro evidenci výzkumných dat.

Předložení protokolu o výzkumu státním kontrolním orgánům a etické komisi.

Provádění výzkumu.

Analýza získaných dat.

Formulace závěrů a publikace výsledků výzkumu.

Provádění klinických studií

Spolehlivost výsledků klinických studií zcela závisí na důkladnosti jejich plánování, provádění a analýzy. Žádný

klinické hodnocení by mělo být prováděno podle přesně definovaného plánu (výzkumného protokolu), shodného pro všechna zdravotnická centra, která se ho účastní.

Výzkumný protokol je hlavním výzkumným dokumentem, který „popisuje cíle, metodologii, statistické aspekty a organizaci výzkumu“. Na základě přezkoumání protokolu je vydáno povolení k provedení studie. Vnitřní (monitoring) a externí (audit) kontrola nad prováděním studie primárně posuzuje soulad jednání výzkumníků s postupem popsaným v protokolu.

Zařazení pacientů do výzkumu probíhá čistě dobrovolně. Předpokladem pro zařazení je seznámit pacienta s možnými riziky a přínosy, které může mít z účasti ve studii, a také podepsat informovaný souhlas. pravidla ICH GSP neumožňují využívat materiální pobídky k přilákání pacientů k účasti na studii (výjimka je pro zdravé dobrovolníky zapojené do studie farmakokinetiky nebo bioekvivalence léčiv). Pacient musí splňovat kritéria pro zařazení/vyloučení.

Kritéria pro zařazení by měla jasně identifikovat populaci, která má být vyšetřována.

Vylučovací kritéria určují ty pacienty, u kterých je zvýšené riziko rozvoje nežádoucích účinků (například pacienti s bronchiálním astmatem při testování nových β-blokátorů, peptický vřed – nová NSA).

Obvykle není dovoleno účastnit se studií těhotných žen, kojících žen, pacientů, u kterých může být změněna farmakokinetika studovaného léku, pacientů s alkoholismem nebo drogovou závislostí. Není přípustné zahrnout do studie nezpůsobilé pacienty bez souhlasu pečovatelů, vojenského personálu, vězňů, jedinců s alergií na studovaný lék nebo pacientů, kteří se současně účastní jiné studie. Pacient má právo svou účast ve studii kdykoli ukončit bez udání důvodů.

Klinické studie na nezletilých pacientech se provádějí pouze v případech, kdy je hodnocený lék určen výhradně k léčbě dětských onemocnění nebo je studie nezbytná pro získání informací o optimálním dávkování léku u dětí. Výsledky studia této drogy u dospělých slouží jako základ pro plánování výzkumu u dětí. Při studiu farmakokinetických parametrů léků je třeba mít na paměti, že jak dítě roste, funkční parametry dětského organismu se rychle mění.

Studium účinku léků u starších pacientů v důsledku přítomnosti doprovodných onemocnění vyžadujících farmakoterapii je spojeno s určitými problémy. V tomto případě může dojít k lékovým interakcím. Je třeba mít na paměti, že nežádoucí účinky u starších osob se mohou objevit dříve a při použití nižších dávek než u pacientů středního věku (např. až po rozsáhlém užívání NSAID benoxaprofenu bylo zjištěno, že je toxický pro starší osoby pacientů v dávkách, které jsou relativně bezpečné pro lidi středního věku).

Studovat design

Klinickou studii lze navrhnout různými způsoby. Studie, ve kterých všichni pacienti dostávají stejnou léčbu, se v současné době prakticky nepoužívají kvůli nízkému důkazu o dosažených výsledcích. Nejběžnější srovnávací studie v paralelních skupinách ("intervenční" skupina a "kontrolní" skupina). Kontrola může být placebo (placebem kontrolovaná studie) nebo jiné aktivní léčivo. Použití placeba umožňuje odlišit farmakodynamické a sugestivní účinky samotného léku, odlišit účinek léků od spontánních remisí v průběhu onemocnění a vliv vnějších faktorů, vyhnout se falešným negativním závěrům (např. stejná účinnost studovaného léku a placeba může být spojena s použitím nedostatečně citlivé metody hodnocení účinku nebo nízké dávky léků). Srovnávací designové studie vyžadují randomizaci – randomizaci subjektů do léčebných a kontrolních skupin, což umožňuje podobné výchozí podmínky a minimalizuje zkreslení a výběrové zkreslení. Proces randomizace, trvání léčby, sekvence období léčby a kritéria pro přerušení studie se odrážejí v designu studie. S problémem randomizace úzce souvisí problém „slepoty“ studie. Účelem slepé metody je eliminovat možnost vlivu (vědomého nebo náhodného) lékaře, výzkumníka, pacienta na získané výsledky. Ideální je dvojitě zaslepená studie, kdy ani pacient, ani lékař neví, jakou léčbu pacient dostává.

Výzkumník může získat přístup k informacím o tom, jaký druh léku pacient užívá (to může být vyžadováno, pokud se vyskytnou závažné nežádoucí účinky), ale v tomto případě by měl být pacient ze studie vyloučen.

Individuální registrační karta

Individuální registrační kartou se rozumí „tištěný, optický nebo elektronický dokument vytvořený k zaznamenání všech údajů požadovaných v protokolu o každém výzkumném subjektu“. CRF slouží jako informační spojení mezi výzkumníkem a sponzorem výzkumu. Na základě jednotlivých registračních karet je vytvořena výzkumná databáze pro statistické zpracování výsledků.

Registrace nežádoucích příhod

Provádí se ve všech fázích studie. Protokoly fáze I až III by měly popisovat metody monitorování nežádoucích účinků. V tomto případě se zaznamenává jakákoli změna pacientovy pohody nebo objektivních ukazatelů, které vznikly během období užívání léku a po ukončení léčby, i když se spojení tohoto jevu s užíváním léku zdá více než pochybné.

Fáze klinického hodnocení

Výrobce i společnost mají zájem na tom, aby v průběhu výzkumu před registrací nového léku byly získány co nejpřesnější a nejúplnější informace o klinické farmakologii, terapeutické účinnosti a bezpečnosti nového léku. Bez zodpovězení těchto otázek není možné připravit registrační dokumentaci. Celkový výzkumný cyklus pro nový lék obvykle přesahuje 10 let (obrázek 9-1). V tomto ohledu není divu, že vývoj nových léků zůstává údělem pouze velkých farmaceutických společností a celkové náklady na výzkumný projekt přesahují 500 milionů dolarů.

Rýže. 9-1.Čas potřebný k vývoji a zavedení nového léku.

Klinické zkoušky nového léku jsou konečnou fází dlouhého a pracného procesu jejich vývoje. Klinická hodnocení léčiv před jejich oficiálním schválením pro lékařské použití se provádějí ve 4 fázích, tradičně nazývaných „fáze klinických studií“ (tab. 9-1).

Tabulka 9-1. Fáze klinických hodnocení léčiv

Fáze I je počáteční fází klinických studií, průzkumných a zvláště pečlivě kontrolovaných. Klinické studie fáze I se obvykle provádějí na zdravých mužských dobrovolnících (18–45 let), avšak při studiu léků s vysokou potenciální toxicitou (například antineoplastická, antiretrovirová léčiva) lze získat povolení k výzkumu u pacientů. Cílem fáze I je získat informace o maximální bezpečné dávce. Testovaná sloučenina je předepisována v nízkých dávkách s postupným zvyšováním, dokud se neobjeví známky toxického působení, souběžně se stanovuje koncentrace léčiva nebo jeho aktivních metabolitů v krevní plazmě, klinická a laboratorní data subjektů jsou pečlivě sledována, aby detekovat nežádoucí lékové reakce. Počáteční toxická dávka je stanovena v preklinických studiích, u lidí je to 1/10 experimentální. Fáze I klinických studií se provádějí na specializovaných klinikách vybavených pohotovostním lékařským vybavením.

Fáze II je klíčová, protože získané informace určují vhodnost pokračování ve studiu nového léku. Cílem je prokázat klinickou účinnost a bezpečnost léků při testování na dobře definované populaci pacientů a stanovit optimální dávkovací režim. Porovnejte účinnost a bezpečnost studovaného léku s referenčním a placebem. Testování

Fáze II zahrnují plánovaný design, jasná kritéria pro zařazení/vyloučení, randomizaci, zaslepení a následné postupy. Tato fáze obvykle trvá asi 2 roky.

Fáze III – Pokud je lék účinný a bezpečný ve Fázi II, zkoumá se ve Fázi III. Klinické studie fáze III jsou kontrolované, multicentrické studie (studie prováděné podle jednoho protokolu ve více než jednom výzkumném středisku), určené k určení bezpečnosti a účinnosti léku za podmínek blízkých těm, ve kterých bude použit, pokud bude schválen pro lékařské použití... Získané informace objasňují účinnost léku u pacientů s přihlédnutím k doprovodným onemocněním, různým demografickým charakteristikám a dávkovacímu režimu. Studie mají obvykle srovnávací design s ohledem na stávající standardní terapii. Po dokončení této fáze a registrace získává farmakologický přípravek status léčiva (proces následných znaleckých a administrativně-právních úkonů) zápisem do Státního registru Ruské federace a přidělením registračního čísla.

Generika jsou povolena do oběhu po uplynutí patentové ochrany originálního léku na základě vyhodnocení registrační dokumentace redukovaného objemu a údajů o bioekvivalenci.

Konkurence s novými léky vyžaduje pokračování výzkumu po registraci, aby se potvrdila účinnost léku a jeho místo ve farmakoterapii.

Fáze IV (postmarketingový výzkum). Klinické studie fáze IV se provádějí poté, co je lék schválen pro klinické použití pro konkrétní indikaci. Cílem fáze IV je objasnit charakteristiky účinku léku a dodatečně posoudit jeho účinnost a bezpečnost u velkého počtu pacientů. Rozšířené postmarketingové klinické studie se vyznačují širokým používáním nového léku v lékařské praxi. Jejich účelem je identifikovat dříve neznámé, zejména vzácné nežádoucí účinky, dále případy lékových interakcí u velké a heterogenní populace pacientů, vliv dlouhodobého působení léků na přežití (snížení či zvýšení mortality). Získané údaje mohou sloužit jako základ pro provedení příslušných změn v pokynech pro lékařské použití léku. Navzdory značným nákladům a přísnému hodnocení účinnosti pouze 1 z

každých 10 nově registrovaných léků zaujímá vedoucí postavení na trhu s drogami a přináší značný zisk výrobci. Dalších 8 nově registrovaných léků přibližně pokrývá náklady na jejich vytvoření a další 1 lék z 10 způsobuje svému výrobci ztráty a/nebo je přerušen.

DŮKAZNÍ LÉKAŘSTVÍ

Koncept medicíny založené na důkazech nebo medicíny založené na důkazech byl navržen na počátku 90. let (medicína založená na důkazech), znamená svědomité, přesné a smysluplné využití nejlepších výsledků z klinických studií k výběru léčby pro konkrétního pacienta. Tento přístup snižuje počet lékařských chyb, zjednodušuje rozhodovací proces pro praktiky, správce nemocnic a právníky a také snižuje náklady na zdravotní péči. V pojetí medicíny založené na důkazech jsou pro řešení praktických otázek souvisejících s léčbou konkrétního pacienta uvažovány metody správné extrapolace dat z randomizovaných klinických studií. Medicína založená na důkazech je přitom pojmem či metodou rozhodování, netváří se, že její závěry plně určují výběr léků a další aspekty lékařské práce.

Medicína založená na důkazech je navržena tak, aby řešila důležité problémy.

Lze výsledkům klinického hodnocení věřit?

Jaké jsou tyto výsledky, jak důležité jsou?

Lze tyto výsledky využít pro rozhodování při léčbě konkrétních pacientů?

Úrovně (stupně) důkazů

Pohodlným mechanismem, který umožňuje specialistovi posoudit kvalitu jakékoli klinické studie a spolehlivost získaných dat, je systém hodnocení pro hodnocení klinických studií navržený na počátku 90. let. Obvykle se rozlišuje 3 až 7 úrovní důkazů, přičemž s nárůstem pořadového čísla úrovně se kvalita klinické studie snižuje a výsledky se zdají být méně spolehlivé nebo mají pouze přibližnou hodnotu. Doporučení ze studií různých úrovní se obvykle označují latinskými písmeny A, B, C, D.

Úroveň I (A)-dobře navržené, velké, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie. Je obvyklé odkazovat se na stejnou úroveň důkazů o získaných datech

z metaanalýzy několika randomizovaných kontrolovaných studií.

Úroveň II (B) – malé randomizované a kontrolované studie (pokud nejsou získány statisticky správné výsledky z důvodu malého počtu pacientů zařazených do studie).

Úroveň III (C) – studie případové kontroly nebo kohortové studie (někdy označované jako úroveň II).

Úroveň IV (D) - informace obsažené ve zprávách skupiny odborníků nebo v konsensu odborníků (někdy označované jako úroveň III).

Koncové body v klinických studiích

Primární, sekundární a terciární „koncové body“ lze použít k posouzení účinnosti nového léku na základě výsledků klinických studií. Tyto hlavní ukazatele jsou hodnoceny v kontrolovaných srovnávacích studiích na základě výsledků léčby minimálně ve dvou skupinách: hlavní skupina (pacienti dostávají nový způsob léčby nebo nový lék) a srovnávací skupina (pacienti nedostávají studovaný lék resp. vzít známý srovnávací lék). Například při studiu účinnosti léčby a prevence onemocnění koronárních tepen se rozlišují následující „koncové body“.

Primární - hlavní ukazatele spojené s možností zvýšení délky života pacienta. V klinických studiích to zahrnuje snížení celkové úmrtnosti, úmrtnosti na kardiovaskulární onemocnění, zejména infarkt myokardu a cévní mozkovou příhodu.

Sekundární opatření odrážejí zlepšení kvality života, ať už v důsledku snížení nemocnosti nebo zmírnění příznaků onemocnění (například snížení frekvence záchvatů anginy pectoris, zvýšení tolerance zátěže).

Terciární – ukazatele spojené s možností prevence onemocnění (např. u pacientů s onemocněním koronárních tepen – stabilizace krevního tlaku, normalizace glykémie, snížení koncentrace celkového cholesterolu, LDL aj.).

Metaanalýza- metoda vyhledávání, vyhodnocování a spojování výsledků několika kontrolovaných studií. V důsledku metaanalýzy je možné prokázat pozitivní nebo nežádoucí účinky léčby, které nelze detekovat v jednotlivých klinických studiích. Je nutné, aby studie zahrnuté do metaanalýzy byly pečlivě randomizovány, jejich výsledky byly publikovány s podrobným protokolem studie s uvedením výběrových kritérií.

a hodnocení, výběr koncových bodů. Dvě metaanalýzy například zjistily příznivý účinek lidokainu při arytmiích u pacientů s infarktem myokardu a v jedné zvýšení počtu úmrtí, což je nejdůležitější ukazatel pro hodnocení účinku tohoto léku. Proveditelnost nízkých dávek aspirinu ke snížení mortality a kardiovaskulárních komplikací u vysoce rizikových pacientů byla stanovena na základě metaanalýzy 65 randomizovaných klinických studií zahrnujících asi 60 000 pacientů.

Význam medicíny založené na důkazech v klinické praxi

V současné době je koncept medicíny založené na důkazech široce používán při rozhodování o výběru léků v konkrétních klinických situacích. Moderní pokyny pro klinickou praxi, které nabízejí určitá doporučení, jim poskytují hodnocení důkazů. Existuje také mezinárodní Cochrane Initiative (Cochran Library), která sjednocuje a systematizuje veškeré informace nashromážděné v této oblasti. Při výběru léku se spolu s doporučeními lékového vzorce používají mezinárodní nebo národní směrnice pro klinickou praxi, tedy systematicky vypracované dokumenty, které mají praktickému lékaři, právníkovi a pacientovi usnadnit rozhodování v určitých klinických situacích. Studie ve Spojeném království však ukázaly, že praktičtí lékaři nejsou vždy nakloněni při své práci uplatňovat národní směrnice. Vytvoření jasných systémů doporučení navíc přilákalo kritiku odborníků, kteří věří, že jejich aplikace omezuje svobodu klinického myšlení. Na druhou stranu používání těchto guidelines podnítilo opuštění rutinních a nedostatečně účinných metod diagnostiky a léčby a v konečném důsledku zvýšilo úroveň lékařské péče o pacienty.

Kapitola 3. KLINICKÉ ZKOUŠKY LÉČIV

Kapitola 3. KLINICKÉ ZKOUŠKY LÉČIV

Vzniku nových léků předchází dlouhý cyklus studií, jejichž úkolem je prokázat účinnost a bezpečnost nového léku. Principy preklinického výzkumu na laboratorních zvířatech byly optimálně vyvinuty, ale ve 30. letech se ukázalo, že výsledky získané při pokusu na zvířatech nelze přímo přenést na člověka.

První klinické studie na lidech byly provedeny na počátku 30. let 20. století (1931 – první randomizovaná slepá studie sanocrisinu ** 3. 1933 – první placebem kontrolovaná studie u pacientů s anginou pectoris). V současnosti bylo po celém světě provedeno několik set tisíc klinických studií (30 000-40 000 ročně). Každému novému léku předchází v průměru 80 různých studií zahrnujících více než 5000 pacientů. To výrazně prodlužuje vývojové období nových léků (v průměru 14,9 let) a vyžaduje značné náklady: pouze na klinické studie utratí výrobní společnosti v průměru 900 milionů USD. Pouze klinické studie však zaručují přesné a spolehlivé informace o bezpečnosti a účinnosti nového léku.

Podle mezinárodních pokynů pro správnou klinickou praxi (mezinárodní standard pro klinické zkoušky: ICH / GCP), pod klinický výzkum rozumí „studie bezpečnosti a/nebo účinnosti hodnoceného léčiva u lidí, jejímž cílem je identifikovat nebo potvrdit klinické, žádoucí farmakodynamické vlastnosti hodnoceného léčiva a/nebo vedená za účelem identifikace jeho vedlejších účinků a/nebo za účelem studovat jeho absorpci, distribuci, biotransformaci a vylučování“ ...

Účel klinického hodnocení- získávání spolehlivých údajů o účinnosti a bezpečnosti léčiva bez odhalení

zároveň jsou pacienti (subjekty výzkumu) vystaveni nepřiměřenému riziku. Přesněji řečeno, studie může mít za cíl studovat farmakologický účinek léku na člověka, stanovit terapeutickou (terapeutickou) účinnost nebo potvrdit účinnost ve srovnání s jinými léky, stejně jako určit terapeutické použití - výklenek, který může tento lék obsadit v moderní farmakoterapie. Výzkum může být navíc fází přípravy léčiva k registraci, propagace propagace již registrovaného léčiva na trhu nebo nástrojem pro řešení vědeckých problémů.

3.1. STANDARDY KLINICKÉ STUDIE

Před vznikem jednotných standardů pro klinická hodnocení byli pacienti, kteří dostávali nové léky, často vystaveni vážným rizikům spojeným s nedostatečně účinným a nebezpečné drogy... Například na začátku dvacátého století. heroin se používá jako léčba kašle v řadě zemí; v roce 1937 ve Spojených státech zemřelo několik desítek dětí po užití paracetamolového sirupu, který obsahoval toxický etylenglykol *; a v 60. letech v Německu a Spojeném království se přibližně 10 000 dětí s těžkými malformacemi končetin narodilo ženám, které během těhotenství užívaly thalidomid *. Nesprávné plánování výzkumu, chyby v analýze výsledků a přímé falzifikáty způsobily řadu dalších humanitárních katastrof, které vyvolaly otázku legislativní ochrany zájmů pacientů účastnících se výzkumu a potenciálních uživatelů drog.

Potenciální riziko předepisování nových léků je dnes výrazně nižší, protože státní orgány, které dávají souhlas k jejich použití, mají možnost vyhodnotit výsledky použití nového léku u tisíců pacientů v průběhu klinických studií provedených podle jediného Standard.

V současné době jsou všechny klinické studie prováděny podle jediného mezinárodního standardu zvaného GCP , který byl vyvinut Úřadem pro kontrolu léčiv

vládou USA, WHO a Evropskou unií v 80. a 90. letech. Norma GCP upravuje plánování a provádění klinických studií a také zajišťuje vícestupňové monitorování bezpečnosti pacienta a přesnosti získaných dat.

Standard GCP zohledňuje etické požadavky na vědecký výzkum s lidskou účastí, formulované o Helsinská deklarace Světovou lékařskou asociací"Doporučení pro lékaře provádějící biomedicínský výzkum u lidí." Zejména účast na klinických studiích může být pouze dobrovolná, v průběhu výzkumu by pacienti neměli dostávat peněžní odměnu. Podepsáním souhlasu stát se účastníkem studie dostává pacient přesné a podrobné informace o možných rizicích pro jeho zdraví. Pacient navíc může svou účast ve studii kdykoli ukončit bez udání důvodu.

Klinická farmakologie, která studuje farmakokinetiku a farmakodynamiku léků přímo u nemocného člověka, měla velká důležitost při tvorbě standardů GCP a celého moderního pojetí klinického hodnocení léčiv.

Ustanovení mezinárodního standardu ICH GCP jsou zohledněna v Federální zákon „o oběhu léků“(č. j. 61-FZ ze dne 12.04.2010) a Státní standard "Správná klinická praxe"(GOST R 52379-2005), podle kterého se u nás provádějí klinické zkoušky léčiv. Existuje tedy právní základ pro vzájemné uznávání výsledků klinických hodnocení. rozdílné země, jakož i pro provádění velkých mezinárodních klinických studií.

3.2. PLÁNOVÁNÍ A PROVÁDĚNÍ KLINICKÝCH STUDIÍ

Plánování klinické studie zahrnuje několik fází.

Definice výzkumné otázky. Například lék X skutečně spolehlivě snižuje krevní tlak u hypertoniků nebo je lék X schopen snížit krevní tlak účinněji než lék Y.

otázky např.: může lék Z snížit mortalitu hypertoniků (hlavní otázka), jak lék Z zároveň ovlivňuje frekvenci hospitalizací, jaký je podíl pacientů se středně těžkou hypertenzí, u kterých je lék Z schopen spolehlivě kontrolovat krevní tlak (doplňující otázky). Výzkumná otázka odráží předpoklad, ze kterého výzkumníci vycházeli (hypotéza výzkumu); V našem příkladu je hypotéza, že lék Z, který má schopnost snižovat krevní tlak, může snížit riziko komplikací spojených s hypertenzí, chorobami, a proto může snížit frekvenci úmrtí.

Výběr designu studie. Studie může zahrnovat několik srovnávacích skupin (lék A a placebo nebo lék A a lék B). Studie, ve kterých neexistuje srovnávací skupina, neumožňují získat spolehlivé informace o účinku léků a v současnosti se takové studie prakticky neprovádějí.

Stanovení velikosti vzorku. Autoři protokolu by měli přesně stanovit, kolik pacientů bude zapotřebí k prokázání výchozí hypotézy (velikost velikosti vzorku se vypočítává matematicky na základě zákonů statistiky). Studie může zahrnovat od několika desítek (v případě, že je účinek léku výrazně výrazný) až po 30 000-50 000 pacientů (pokud je účinek léku méně výrazný).

Stanovení délky studia. Délka studie závisí na době nástupu účinku. Například bronchodilatancia zlepšují stav pacientů s bronchiálním astmatem během několika minut po jejich užití a pozitivní účinek inhalačních glukokortikoidů je možné u těchto pacientů zaregistrovat až po několika týdnech. Řada studií navíc vyžaduje pozorování relativně vzácných příhod: pokud se očekává, že studovaný lék sníží počet exacerbací onemocnění, pak je k potvrzení tohoto účinku nutné dlouhodobé pozorování. V moderních studiích se doba pozorování pohybuje od několika hodin do 5-7 let.

Výběr populace pacientů. Pro pacienty s určitými charakteristikami, kteří mají být zahrnuti do studie, vývojáři vytvářejí jasná kritéria. Zahrnují věk, pohlaví, trvání a závažnost onemocnění, povahu předchozího

léčba, doprovodná onemocnění, která mohou ovlivnit hodnocení účinku léků. Kritéria pro zařazení by měla zajistit homogenitu pacienta. Pokud jsou například pacienti s mírnou (hraniční) hypertenzí a pacienti s velmi vysokými hodnotami TK současně zahrnuti do studie o hypertenzi, studované léčivo ovlivní tyto pacienty různými způsoby, takže je obtížné získat spolehlivé výsledky. Kromě toho studie obvykle nezahrnují těhotné ženy a osoby s těžkými nemocemi, které negativně ovlivňují celkový stav a prognózu pacienta.

Metody hodnocení účinnosti léčby. Vývojáři musí vybrat indikátory účinnosti léku; v našem příkladu je nutné objasnit, jak bude hypotenzní účinek hodnocen - jediným měřením krevního tlaku; výpočtem průměrného denního krevního tlaku; účinnost léčby bude hodnocena podle vlivu na kvalitu života pacienta nebo podle schopnosti léků předcházet projevům komplikací hypertenze.

Metody hodnocení bezpečnosti. Je třeba zvážit opatření k posouzení bezpečnosti léčby a způsobu registrace nežádoucích účinků hodnocených léků.

Fáze plánování končí sepsáním protokolu – hlavního dokumentu, který stanoví postup výzkumu a všechny postupy výzkumu. Tím pádem, výzkumný protokol„Popisuje cíle, metodiku, statistické aspekty a organizaci studie.“ Protokol je předložen k posouzení vládním regulačním orgánům a nezávislé etické komisi, bez jejichž souhlasu nelze studii zahájit. Interní (monitoring) a externí (audit) kontrola nad prováděním studie posuzuje především soulad jednání výzkumníků s postupem popsaným v protokolu.

Zahrnutí pacientů do studie- čistě dobrovolně. Předpokladem pro zařazení je seznámení pacienta s možnými riziky a přínosy, které může mít z účasti ve studii, a také jeho podpis informovaný souhlas. Pravidla ICH GCP neumožňují použití hmotných pobídek k přilákání pacientů k účasti ve studii (výjimku tvoří zdravé dobrovolníky zapojené do studie farmakokinetiky nebo bioekvivalence léků). Pacient musí splňovat kritéria pro zařazení/vyloučení. Obvykle

neumožňují účast na studiích těhotných žen, kojících matek, pacientů, u nichž lze změnit farmakokinetiku studovaného léčiva, pacientů s alkoholismem nebo drogovou závislostí. Není přípustné zahrnout do studie nezpůsobilé pacienty bez souhlasu pečovatelů, vojenského personálu, vězňů, jedinců s alergií na studovaný lék nebo pacientů, kteří se současně účastní jiné studie. Pacient má právo svou účast ve studii kdykoli ukončit bez udání důvodů.

Studovat design. Studie, ve kterých všichni pacienti dostávají stejnou léčbu, se v současné době prakticky neprovádějí kvůli nízké průkaznosti získaných výsledků. Nejčastější srovnávací studie v paralelních skupinách (intervenční skupina a kontrolní skupina). Pro kontrolu můžete použít placebo (placebem kontrolovaná studie) nebo jiný aktivní lék.

Srovnávací studie designu vyžadují randomizace- rozdělení účastníků do experimentálních a kontrolních skupin náhodným způsobem, což minimalizuje zkreslení a zkreslení. Výzkumník může v zásadě získat přístup k informacím o tom, jaký lék pacient dostává (může to být vyžadováno, pokud se vyskytnou závažné nežádoucí účinky), ale v tomto případě musí být pacient ze studie vyloučen.

Individuální registrační karta. Individuální registrační kartou se rozumí „tištěný, optický nebo elektronický dokument vytvořený k zaznamenání všech údajů požadovaných v protokolu o každém výzkumném subjektu“. Na základě individuální registrační karty je vytvořena výzkumná databáze pro statistické zpracování výsledků.

3.3. FÁZE KLINICKÉ STUDIE LÉKŮ

Výrobce i veřejnost mají zájem získat v průběhu výzkumu před registrací co nejpřesnější a nejúplnější informace o klinické farmakologii, terapeutické účinnosti a bezpečnosti nového léku. Příprava

bez zodpovězení těchto otázek není registrační dokumentace možná. Registraci nového léku proto předchází několik desítek různých studií a každým rokem se počet studií i počet jejich účastníků zvyšuje a celkový výzkumný cyklus nového léku obvykle přesahuje 10 let. Vývoj nových léků je tedy možný pouze ve velkých farmaceutických společnostech a celkové náklady na výzkumný projekt v průměru přesahují 900 milionů dolarů.

První, preklinické studie začínají krátce po syntéze nové, potenciálně účinné molekuly. Jejich podstata spočívá v testování hypotézy o údajném farmakologickém působení nové sloučeniny. Paralelně se studuje toxicita sloučeniny, její onkogenní a teratogenní účinky. Všechny tyto studie se provádějí na laboratorních zvířatech a jejich celková doba trvání je 5–6 let. V důsledku takové práce je z 5-10 tisíc nových připojení vybráno asi 250.

Vlastní klinické studie jsou obvykle rozděleny do čtyř období nebo fází.

Fáze I klinických studií, zpravidla prováděno na 28-30 zdravých dobrovolnících. Účelem této etapy je získat informace o snášenlivosti, farmakokinetice a farmakodynamice nového léku, ujasnit si dávkovací režim a získat údaje o bezpečnosti léku. Studium terapeutického účinku léčiva v této fázi není nutné, protože řada klinicky důležitých vlastností nového léčiva není u zdravých dobrovolníků obvykle pozorována.

Fáze I zkoušek začíná bezpečností a farmakokinetikou jedné dávky za použití údajů z biologických modelů. V budoucnu je studována farmakokinetika léčiva s opakovaným podáváním, vylučováním a metabolismem nového léčiva (řád kinetických procesů), jeho distribuce v tekutinách, tělesných tkáních a farmakodynamika. Typicky se všechny tyto studie provádějí pro různé dávky, dávkové formy a způsoby podávání. Při studiích I. fáze je také možné posoudit vliv na farmakokinetiku a farmakodynamiku nového léku jiných léků, funkční stav organismu, příjem potravy atd.

Za důležitý cíl klinických studií fáze I je považována identifikace potenciální toxicity a nežádoucích účinků, ale tyto studie jsou krátkodobé a jsou prováděny na omezeném počtu účastníků, proto je během této fáze možné identifikovat pouze nejvíc

časté a výrazné nežádoucí účinky spojené s používáním nového léku.

V některých případech (léky na rakovinu, léky na léčbu infekce HIV) lze u pacientů provést studie fáze I. To umožňuje urychlit vývoj nového léku a nevystavovat dobrovolníky zbytečným rizikům, i když tento přístup lze považovat spíše za výjimku.

Fáze I studie dovolit:

Posoudit toleranci a bezpečnost nového léku;

V některých případech, abyste získali představu o jeho farmakokinetice (v zdravých lidí, která má přirozeně omezenou hodnotu);

Určete hlavní farmakokinetické konstanty (C max,

Cl);

Porovnejte farmakokinetiku nového léku pomocí různých lékových forem, cest a způsobů podání.

Studie fáze II- první studie u pacientů. Objem těchto studií je mnohem větší než ve fázi I: 100–200 pacientů (někdy až 500). Ve fázi II se vyjasňuje účinnost a bezpečnost nového léčiva a také rozsah dávek pro léčbu pacientů. Tyto studie poskytují informace především o farmakodynamice nového léku. Srovnávací návrh a zahrnutí kontrolní skupiny (což není typické pro studie fáze I) jsou považovány za povinné podmínky pro provádění studií fáze II.

Studie fáze III jsou plánovány pro velký počet pacientů (až 10 000 osob a více) a podmínky pro jejich realizaci se co nejvíce blíží běžným podmínkám pro léčbu některých onemocnění. Studie v této fázi (obvykle několik paralelních nebo sekvenčních studií) jsou velké (plné), randomizované a srovnávací. Předmětem studia je nejen farmakodynamika nového léku, ale také jeho klinická účinnost 1.

1 Například cílem studie nového antihypertenziva ve fázích I-II je prokázat jeho schopnost snižovat krevní tlak a ve studii fáze III je cílem zkoumat vliv léků na hypertenzi. V posledně jmenovaném případě se spolu s poklesem krevního tlaku objevují další body pro hodnocení efektu, zejména pokles úmrtnosti na kardiovaskulární onemocnění, prevence hypertenzních komplikací, zvýšení kvality života pacientů atd.

Ve studiích fáze III je lék srovnáván z hlediska účinnosti a bezpečnosti s placebem (placebem kontrolovaná studie) nebo/a s jiným markerovým lékem (lék běžně používaný v této klinické situaci a s dobře známými terapeutickými vlastnostmi).

Podání žádosti o registraci léku vývojářskou společností neznamená ukončení výzkumu. Studie fáze III provedené před podáním žádosti se nazývají studie fáze III a po podání žádosti studie fáze III. Ty se provádějí za účelem získání úplnějších informací o klinické a farmakoekonomické účinnosti léčiv. Takové studie mohou rozšířit indikace pro jmenování nového léku. Dodatečný výzkum mohou iniciovat vládní agentury odpovědné za registrační proces, pokud výsledky předchozího výzkumu neumožňují jednoznačně hovořit o vlastnostech a bezpečnosti nového léku.

Při rozhodování o registraci nového léku se stávají rozhodující výsledky studií fáze III. Toto rozhodnutí lze učinit, pokud lék:

Účinnější než již známé léky podobného účinku;

Má účinky, které nejsou charakteristické pro existující léky;

Má výhodnější dávkovou formu;

Výhodnější z farmakoekonomického hlediska nebo umožňuje použití jednodušších způsobů léčby;

Má výhody v kombinaci s jinými léky;

Má jednodušší způsob použití.

Studie fáze IV. Konkurence s novými léky vede k nutnosti pokračovat ve výzkumu po registraci nového léku (postmarketingové studie), aby se potvrdila účinnost léku a jeho místo ve farmakoterapii. Studie fáze IV nám navíc umožňují zodpovědět některé otázky, které vyvstávají při užívání léků (optimální délka léčby, výhody a nevýhody nového léku ve srovnání s jinými, včetně novějších léků, specifika preskripce u seniorů , děti, dlouhodobé účinky léčby, nová čtení atd.).

Někdy se studie fáze IV provádějí mnoho let po registraci léku. Příklad takového zpoždění o více než 60 let

Klinické studie všech fází jsou prováděny ve 2 centrech úředně certifikovaných státními kontrolními orgány (lékařská střediska, nemocnice, polikliniky), která mají odpovídající vědecké a diagnostické vybavení a schopnost poskytovat kvalifikovanou lékařskou péči pacientům s ADR.

Bioekvivalenční studie. Většina léků na farmaceutickém trhu jsou generické léky. Farmakologický účinek a klinická účinnost léků, které tvoří tyto léky, jsou obvykle poměrně dobře studovány. Účinnost generik se však může výrazně lišit.

Registraci generických léků lze zjednodušit (z hlediska času a objemu zkoušek). Bioekvivalenční studie umožňují učinit přísně informovaný závěr o kvalitě těchto fondů. V těchto studiích je generické léčivo srovnáváno s původním léčivem z hlediska biologické dostupnosti (porovnávání frakcí léčiva, které se dostává do systémové cirkulace, a rychlosti, s jakou k tomuto procesu dochází). Pokud mají dva léky stejnou biologickou dostupnost, jsou bioekvivalentní. Zároveň se předpokládá, že bioekvivalentní léky mají stejnou účinnost a bezpečnost 3.

Bioekvivalence je studována na malém počtu zdravých dobrovolníků (20-30), za použití standardních postupů pro studium farmakokinetiky (konstrukce farmakokinetické křivky, studie hodnoty AUC, T max, C max).

max max

1 Tyto léky, které byly navrženy do klinické praxe asi před 100 lety, svého času neprošly registračním procesem a klinickými zkouškami, které si vyžádaly jejich všestranný výzkum o více než 60 let později. Moderní systém registrace nových léků se objevil v 60. letech XX. Století, proto asi 30–40% dnes užívaných drog nebylo přesvědčivě studováno. Jejich místo ve farmakoterapii může být předmětem debat. V anglicky psané literatuře se pro tyto léky používá termín „orphan drugs“, protože jen zřídka je možné najít zdroje financování výzkumu takových léků.

2 U nás - Ministerstvo zdravotnictví a sociálního rozvoje Ruské federace.

3 Nelze však tvrdit, že dva farmaceuticky ekvivalentní léky (se stejnou účinností a bezpečností) mají vždy stejnou farmakokinetiku a srovnatelnou biologickou dostupnost.

3.4. ETICKÉ ASPEKTY KLINIKA

VÝZKUM

Nejdůležitější princip lékařské etiky byl formulován před téměř 2500 lety. Hippokratova přísaha říká: "Zavazuji se, že to vše udělám v souladu se svými schopnostmi a znalostmi ve prospěch pacienta a zdržím se všeho, co by mu mohlo ublížit." Požadavky lékařské deontologie jsou zvláště důležité při provádění klinických zkoušek léčiv z důvodu jejich chování u lidí a dopadu na lidská práva na zdraví a život. V důsledku toho mají medicínsko-právní a medicínsko-deontologické problémy v klinické farmakologii velký význam.

Při provádění klinických zkoušek léků (nových i již studovaných, ale používaných pro nové indikace) by se měl člověk řídit především zájmy pacienta. Povolení k provádění klinických zkoušek léků vydávají příslušné orgány (v Ruské federaci - Ministerstvo zdravotnictví a sociálního rozvoje Ruska) po podrobném prostudování celkových údajů získaných během preklinické studie léku. Studie však musí bez ohledu na povolení státních orgánů získat souhlas i od etické komise.

Etické hodnocení klinických studií se provádí v souladu se zásadami Helsinské deklarace Světové lékařské asociace „Doporučení pro lékaře zabývající se biomedicínským výzkumem s lidskou účastí“ (nejprve přijato 18. Světovým lékařským shromážděním v Helsinkách v roce 1964 a poté byl opakovaně doplňován a revidován).

Helsinská deklarace uvádí, že cílem biomedicínského výzkumu u lidí by mělo být zlepšení diagnostických, terapeutických a profylaktických postupů a také objasnění etiologie a patogeneze nemocí. Světové lékařské shromáždění připravilo pokyny pro lékaře při provádění klinických studií.

Požadavky Helsinské deklarace byly zohledněny ve federálním zákoně Ruské federace „O oběhu léčiv“. Právně bylo potvrzeno zejména následující.

Účast pacientů v klinických studiích léků může být pouze dobrovolná.

Pacient dává písemný souhlas s účastí na klinických studiích léků.

Pacient by měl být informován o povaze studie a možném riziku pro jeho zdraví.

Pacient má právo odmítnout účast na klinickém hodnocení léčiv v kterékoli fázi svého provádění.

Dle etických požadavků je nepřijatelné klinické zkoušení léků ve vztahu k nezletilým (kromě případů, kdy je studovaný lék určen výhradně k léčbě dětských nemocí) a těhotným ženám. Je zakázáno provádět klinické zkoušky léků u nezletilých bez rodičů, u osob nezpůsobilých, vězňů, vojenského personálu atd. Všichni účastníci klinického hodnocení musí být pojištěni.

Etickou kontrolou klinických hodnocení se u nás zabývá Etická komise Ministerstva zdravotnictví a sociálního rozvoje Ruska a také místní etické komise při lékařských a vědeckých lékařských institucích. Etický výbor se řídí základními mezinárodními principy provádění klinických hodnocení a aktuální legislativou a předpisy Ruské federace.

3.5. POSTUP PŘI REGISTRACI NOVÝCH LÉKŮ

Podle Federální zákon"O oběhu léčiv" (č. 61-FZ ze dne 12.04.2010), "Léky mohou být vyráběny, prodávány a používány na území Ruské federace, pokud jsou registrovány federálním orgánem kontroly kvality léčiv." Státní registraci podléhají:

Nové léky;

Nové kombinace dříve registrovaných léků;

Léky dříve registrované, ale vyráběné v jiných lékových formách nebo v nové dávce;

Generické léky.

Ministerstvo zdravotnictví a sociálního rozvoje Ruska se zabývá státní registrací léků, schvaluje také pokyny pro použití léků a registrované léky jsou zapsány do státního registru.

Klinická farmakologie a farmakoterapie: učebnice. - 3. vydání, Rev. a přidat. / ed. V. G. Kukeš, A. K. Starodubtseva. - 2012 .-- 840 b .: nemoc.