Popis Costellova syndromu. Případ vzácného onemocnění u novorozence. Dětská republikánská klinická nemocnice Ministerstva zdravotnictví Republiky Tatarstán

Costello syndrom také zvaný faciocutaneoskeletální syndrom nebo fCS syndrom , je vzácná genetická porucha, která postihuje mnoho částí těla. Je charakterizována vývojovou a mentální retardací, výraznými rysy obličeje, neobvykle pružnými klouby a volnými záhyby další kůže, zejména na pažích a nohou. Časté jsou srdeční abnormality, včetně velmi rychlých srdečních rytmů (tachykardie), strukturálních defektů srdce a zvětšení srdečního svalu (hypertrofická kardiomyopatie). Děti s Costello syndromem mohou být při narození velké, ale rostou pomaleji než ostatní děti a mají nutriční potíže. Později v životě mají lidé s tímto stavem relativně krátký vzestup a mnoho snížených hladin růstových hormonů. Toto je RASopatie.

Počínaje raným dětstvím mají lidé s Costello syndromem zvýšené riziko rozvoje určitých rakovinných a nerakovinových nádorů. Malé výrůstky zvané papilomy jsou nejčastějšími benigními nádory pozorovanými u tohoto stavu. Obvykle se vyvíjejí kolem nosu a úst nebo poblíž konečníku. Nejběžnějším nádorovým nádorem spojeným s Costello syndromem je nádor měkké tkáně zvaný rabdomyosarkom. U dětí a dospívajících s tímto onemocněním byly také hlášeny další rakoviny, včetně nádoru, který se vyskytuje ve vývoji nervových buněk (neuroblastom) a formy rakoviny močového měchýře (karcinom přechodných buněk).

Syndrom Costello byl objeven Dr. Jackem Costelem, pediatrem Nového Zélandu v roce 1977, a první zprávy o tomto syndromu jsou připsány v Australian Journal of Pediatrics, svazek 13, č. 2 v roce 1977.

Příznaky a symptomy

genetika

Syndrom Costello je způsoben některou z nejméně pěti různých mutací v HRAS gen na chromozomu 11. Tento gen obsahuje pokyny pro výrobu proteinu H-Ras, který pomáhá řídit růst a dělení buněk. Mutace, které způsobují Costello syndrom, vedou k produkci proteinu H-Ras, který je neustále aktivní. Místo spouštění buněčného růstu v reakci na určité signály z vnějšku buňky hyperaktivní protein řídí buňku, aby rostla a dělila se nepřetržitě. Toto selhání zastavení buněčného dělení může pacienty předisponovat k rozvoji benigních a maligních nádorů. Není jasné, jak mutace v HRAS způsobit další příznaky Costello syndromu, ale mnoho příznaků a symptomů může vyplývat z buněčné proliferace a abnormálního buněčného dělení.

Klinická diagnóza vzácného dědičného onemocnění - Costelloův syndrom

T.N. Vasina, T.I. Zubtsova, S.N. Stavtseva, T.A. Kirsanova

Klinická diagnóza vzácného dědičného onemocnění: Costello syndrom

T.N. Vasina, T.I. Zubtsova, S.N. Stavtseva, T.A. Kirsanova

Oryol Medical Institute

Jsou uvedeny literární údaje a vlastní klinické pozorování dítěte s Costello syndromem. Extrémně vzácný genetický syndrom je charakterizován přetrvávající dysfagií vyžadující trubici nebo gastrostomickou trubici; opožděný postnatální vývoj; charakteristické rysy obličeje; nadměrné přehýbání kůže; hluboké kožní záhyby na dlaních a chodidlech; hyperpigmentace kůže; přítomnost papillomů ve vestibulu nosu a kolem úst; zpožděný intelektuální rozvoj.

Klíčová slova: děti, Costelloův syndrom, dysfagie, hypersoft kůže, opožděný fyzický vývoj.

Autoři uvádějí údaje dostupné v literatuře a jejich klinické pozorování dítěte s Costello syndromem. Extrémně vzácný genetický syndrom je charakterizován přetrvávající dysfagií, která vyžaduje zavedení zkumavky nebo gastrostomii, postnatální retardaci růstu, charakteristické rysy obličeje; hyperrugosity kůže; hluboké kožní záhyby na dlaních a chodidlech, hyperpigmentace kůže, papilomy nosní vestibule a kolem úst a mentální retardace.

Klíčová slova: děti, Costello syndrom, dysfagie, hyperrugozita kůže, fyzická retardace.

Costelloův syndrom je mimořádně vzácné genetické onemocnění, které poprvé popsal Dr. D. Costello z Nového Zélandu v roce 1977. V současné době je ve světě registrováno asi 300 pacientů s tímto syndromem. Jeho výskyt je 1 ze 24 milionů lidí, tj. Každý rok se na celém světě narodí přibližně 10 dětí s Costello syndromem. Počátek onemocnění je spojen s mutací genu HRAS (chromosomální lokalizace 11p13.3), která kóduje syntézu hyperaktivního proteinu HRAS, který ovlivňuje růst a dělení buněk. U Costellova syndromu dochází k neustálému aktivnímu dělení buněk v tkáních, což přispívá k tvorbě benigních a maligních nádorů.

Toto onemocnění se dědí autozomálně recesivně. K dnešnímu dni velká část

Ros Vestn Perinatol Pediat 2010; 5: 27-30

Korespondenční adresa: Vasina Tamara Nikolaevna - kandidátka na lékařské vědy, docentka, vedoucí. oddělení dětské nemoci v průběhu dětské chirurgie v Oryol Medical Institute

Zubtsova Tatiana Ivanovna - kandidát na lékařské vědy, doc. oddělení 302028 Oryol, ul. Oktyabrskaya, 4

Stavtseva Svetlana Nikolaevna - genetička Oryolského perinatálního centra

Kirsanova Tatyana Aleksandrovna - lékař ultrazvukové diagnostiky perinatálního centra Oryol 302019 Oryol, ul. Generále Zhadova, 4

dovs mají spontánní genové mutace a možnost detekce syndromu u sourozenců je nízká. Existují však případy opětovného výskytu nemoci u bratrů a sester probandů. Prenatální diagnostika je možná, pokud mají členové rodiny mutaci v genu HRAS. Většina pacientů s Costello syndromem je neplodná.

Diagnóza syndromu je založena na charakteristických klinických příznacích a výsledcích molekulárně genetických testů. Pečlivá studie o prenatální historii může poskytnout následující informace. Při ultrazvukovém vyšetření má plod brachycefálii, lze detekovat zkracování humeru a stehenní kosti, v 90% případů se vyskytují polyhydramnie. Jsou popsány různé formy fetální síňové tachykardie. Většina rysů fetálního fenotypu je však nespecifická a otázka prenatální diagnostiky obvykle nevzniká.

Formální diagnostická kritéria pro Costellov syndrom dosud nebyla vyvinuta, ale jsou známy hlavní jedinečné symptomy nemoci, díky nimž jsou pacienti rozpoznatelní v každém věku. V novorozeneckém období se upozorňuje na relativní makrocefálii, charakteristickou tvář s velkými ústy, tlustými rty, nadměrným ohýbáním kůže, širokým můstkem nosu, velkým čelem a epikantem. Nejpůsobivější klinika

příznakem je nepochybně dysfagie (95% dětí), která od narození vytváří obrovské problémy s krmením, a proto vede k významnému poklesu tempa fyzického vývoje. Když se snaží kojit dítě nebo přes bradavku, má ostrou úzkost („stresový stav“), odmítnutí rohu. Současně se zachová chuť k jídlu a sání. Problémy s krmením jsou tak závažné, že ve většině případů vyžadují nasogastrickou trubici, gastrostomii nebo Nielsenovu fundoplikaci. V tomto případě mohou děti zůstat nositeli gastrostomie až 4–6 let.

Mezi běžné příznaky stojí za zmínku hluboké skládání kůže na dlaních a nohou, palmární plantární hyperkeratóza, hyperpigmentace kůže v přirozených záhybech, podél středové linie břicha, hyperpigmentace bradavky bradavky. Často jsou kolem úst papily, ve vestibulu nosu a perianalu. V 50% případů jsou detekovány různé kýly. Pozornost je věnována výrazné hypotenzi, prudkému zpoždění fyzického, motorického a neuropsychického vývoje, úzkosti, podrážděnosti.

Již v prvním roce života se mohou objevit známky stenózy plicní arteriální chlopně (lze zjistit od narození), hypertrofická kardiomyopatie a supraventrikulární tachykardie. Může se tvořit hydrocefalus, byly popsány epileptické záchvaty.

Děti ve věku 4 až 12 let mají při zachování charakteristických fenotypových příznaků krátké postavení a ortopedické problémy (kyphoskolióza, torticollis, hypermobilita v kloubech). V tomto věku začnou jíst tlusté i tekuté jídlo samy a zbaví se gastrostomie. Vyznačují se společenskostí, vstřícností a určitým smyslem pro humor. Intelektuální nedostatek se však projevuje.

Dospívající s Costello syndromem mají klasické rysy obličeje, kudrnaté vlasy, nazální fibromatózu, hrudní papilomoly, hyperkeratózu, hyperpigmentaci, krátkou postavu, ortopedické poruchy („pevnou šlachu na patě“ a deformitu chodidel), mentální retardaci. Tam je zpoždění nebo porucha puberty. Vzhledem k rostoucí kyphoskolióze, řídnutí vlasů a stárnutí kůže vypadají pacienti starší než jejich věk. Riziko maligních novotvarů (rhabdosarkom, neuroblastom) je vysoké.

Diferenciální diagnóza Costellova syndromu v kojeneckém věku se provádí pomocí kardiofascio-kožního syndromu (CFC), Noonana, Beckwith-Wiedemanna, Simpsona-Galabiho, Williamsových syndromů. Nicméně, podle odborníků, fenotyp

costelloův syndrom nelze zaměnit s žádnou jinou známou genovou poruchou. Detekce mutace genu HRAS pomocí molekulárně genetických metod potvrdí diagnózu.

Léčba projevů nemoci z novorozeneckého období je spojena s poskytováním přiměřené výživy, která nejčastěji vyžaduje použití nasogastrické trubice a instalaci gastrostomie. Často je zapotřebí operace Nielsen pro zábavu a doplnění v důsledku vývoje gastroezofageální refluxní choroby. I když je dosažen příjem kalorií podle věku, zpomalení růstu přetrvává. Děti se srdečními problémy jsou monitorovány a léčeny kardiologem podle dostupných standardů. Deformace skeletu vyžadují lékařské fixace, fyzikální terapii a někdy i chirurgický zákrok. Kognitivní funkce se znatelně zlepšují pod vlivem dříve zahájených individuálních vzdělávacích behaviorálních programů. Při sledování pacientů ve vyšším věku mohou být detekovány případy hypoglykémie. Takové děti potřebují dohled endokrinologa. Na internetu existuje internetová stránka pro kontaktování rodin s dětmi s Costello syndromem.

Představujeme vlastní případ klinické diagnostiky a pozorování dítěte s Costello syndromem.

Dívka R., byla přijata na somatické oddělení dětské regionální nemocnice v Orelu ve věku 1 měsíce z důvodu ztráty tělesné hmotnosti, retence stolice, úzkosti dítěte, obtíží při krmení.

Anamnéza života a nemoci: matka má 30 let, považuje se za otce dítěte zdravě. Dědičnost zhoršuje diabetes mellitus u babičky matky. Těhotenství 1., žádoucí. Z hlediska 13-14 týdnů těhotenství, ultrazvukové vyšetření odhalilo anechoickou hmotu 7,3x5,5 mm na krku, která nebyla spojena s páteří a kostnatou lebkou (cysta krku, nezralý teratom?). Kromě toho bylo určeno rozšíření tloušťky límcového prostoru až na 2,7 mm. Při vyšetřování ve 14-15 týdnech těhotenství byla také na pravé straně identifikována anechoická hmota krku měřící 5,2x5,0 mm. Po opakovaných studiích za účasti genetiky ve městě Orel byla žena poslána do Výzkumného ústavu porodnictví a gynekologie (Moskva) s diagnózou podezření na cystickou hygrom krku plodu. Vyšetření na sérové \u200b\u200bmarkery prenatální patologie plodu, provedené v 16. týdnu těhotenství, ukázalo snížení hladiny a-fetoproteinu na 0,43 Mot. Bylo rozhodnuto o prodloužení těhotenství.

Po 19 týdnech těhotenství bylo navrženo, že se vyskytují žiabrové dutiny plodu, které pak nebyly vizualizovány. Ultrazvukové vyšetření ve 23-24 týdnech těhotenství odhalilo polyhydramniózy, což naznačuje snížené polykání

Vasina T.N. et al. Klinická diagnóza vzácného dědičného onemocnění - Costelloův syndrom

fetální aktivita. Od 24 týdnů těhotenství pokračovalo se známkami uteroplacentární nedostatečnosti, placentární hyperplazie; v době 29, 31, 37 týdnů těhotenství byla žena léčena v nemocnici na pyelonefritidu.

První narození ve 38-39 týdnech těhotenství. První období trvá 9 hodin; Doba II - 20 minut, bezvodý interval - 4 hodiny 50 minut. Byla zaznamenána polyhydramnie, plodová voda byla zelená, zadní tekutina byla hnědozelená. V souvislosti s aspirací amniotickou tekutinou byl horní dýchací trakt dezinfikován, umělá plicní ventilace byla prováděna po dobu 13 minut. Apgar skóre 7/8 bodů, porodní hmotnost 2980 g, délka 49 cm, obvod hlavy 34 cm. V porodnici byly zaznamenány známky syndromu deprese CNS a mnohočetné stigmy dysembryogeneze, byla provedena infúze a patogenetika.

Pátý den života byla dívka převedena do oddělení novorozenecké patologie v regionální nemocnici pro děti v Oryolu, kde byla léčena po dobu 2 týdnů s diagnózou perinatálního hypoxického poškození mozku, mozkové ischemie II. Stupně, depresivního syndromu; intrauterinní zpomalení růstu hypotrofického typu; mnohočetné stigmy dysembryogeneze. Dítě mělo výraznou hypersoftovou pokožku obličeje, krku; hluboké skládání a křížení na nohou; hypertelorismus štěpů palpebralu; velká pusa; široký nosní můstek; dysmorfismus ušních boltců; hemangiomy na hlavě a zadní straně krku; krátký krk (viz obrázek). Konzultovala ji genetička, podezření na Shere-Shevsky-Turnerův syndrom. Provedený karyotyping odhalil normální karyotyp 46, XX. Další ultrazvukové vyšetření odhalilo známky hypoxicko-ischemického poškození mozku (boční komory o průměru 2,6 mm); pyeloectasia vlevo 6,3 mm.

Přijatá léčba: krmení směsí „Nan“, vitaminu B6, intramuskulárního ATP, kavinton, espu-mizan, orální bifidumbakterin, masáž. Dítě pomalu nasávalo, ale neregistrovalo se, stolice byla pravidelná. S tělesnou hmotností 2920 g byla propuštěna pod ambulantním dohledem místního pediatra a neuropatologa.

Doma se matka při krmení dítěte potýkala s vážnými problémy: po několika sacích pohybech se dívka začala bát ostře, odvrátila se od bradavky a vzdorovala obnově krmení. Po chvíli usnula na krátkou dobu, pak se probudila, znovu začala chtíčně sát a právě tak náhle přestala krmit. Nezávislé křeslo postupně zmizelo. Ve věku 1 měsíce při schůzce s pediatrem v poliklinice byla tělesná hmotnost 2700 g. S diagnózou podvýživy III. Stupně bylo dítě posláno do dětského areálu.

Obrázek. Novorozenec s Costello syndromem.

nová nemocnice.

Stav při přijetí byl závažný kvůli těžké hypotrofii. Při vyšetření je negativní, křik je hlasitý, pronikavý. Uklidňuje se dudlíkem, saje energicky. Z láhve se směs a voda začnou aktivně sát, ale ne více než 10 ml, pak je tu bradavka ostrá úzkost, pláč. Regurgitace a zvracení nebyly pozorovány. Jak bylo dítě pozorováno, dojem přítomnosti dysfagie byl upevněn.

Dívka měla zvláštní fenotypové rysy: byla nepřiměřená kvůli relativně velké velikosti její hlavy (obvod 36,5 cm), její tělo a končetiny byly tenké. Kůže je suchá, bledě bledá, s nadměrným záhybem na obličeji a krku; hluboká kůže se ohýbá na dlaních a chodidlech. Areolae bradavek, střední linie břicha, pupeční kruh, přírodní záhyby jsou hyperpigmentovány. K dispozici je pupeční kýla a kýla střední linie břicha. Oční štěrbiny s epicanthus a hypertelorism, občas konvergentní strabismus. Široký nosní nos, vysoký "gotický" patro, kapilární

hemangiom vestibulu nosu, nasolabiální trojúhelník. Zvonky jsou fantasticky zkroucené, nízké. Velká fontanelle 2x2 cm, poněkud klesá. Dýchatelný dech, žádná dušnost. Zvuky srdce jsou hlasité, žádné reptání, puls 140 za minutu. Břicho je měkké, játra a slezina jsou hmatatelné na okraji oblouku. Stolička po klystýru je hebká, skromná. Genitálie jsou formovány podle ženského typu. V neurologickém stavu: polo flexe, mírná spontánní motorická aktivita, třes rukou, svalová dystonie v končetinách.

Obecně a biochemické krevní testy nebyly zaznamenány žádné patologické změny. Podle ultrazvukového vyšetření se játra, slezina, žaludek, nadledvinky nemění; levá pyelektáza 7,8 mm. Neurosonografie: laterální komory 3,5 mm, interhemisferická fisura 2 mm, nebyly detekovány žádné patologické změny v mozku. Oční patologie nebyla stanovena. Doktor ORL zaznamenal anatomicky krátký krk, úzký nosohltanu, vysoké postavení epiglottis. Echokardiografie neodhalila žádné anatomické defekty. Po konzultaci s chirurgem za účelem objasnění příčin dysfagie a vyloučení vrozených malformací gastrointestinálního traktu byla provedena esofagogastroduodenosskopie, která neodhalila žádnou organickou patologii. Kontrastní fluoroskopie jícnu, žaludku, střev: obrázek kardiospasmu, pylorospasmu; evakuace ze žaludku je zpomalena. Ošetření bylo provedeno: krmení Alfareho směsí po 3 hodinách za použití nasogastrické zkumavky, espumisanu, motilium, el.

auto, creon, bifidumbacterin.

Dítě bylo znovu konzultováno genetikem, na základě klinických údajů bylo navrženo, že byl přítomen Costelloův syndrom. Doporučila se konzultace a možné vyšetření v Centru lékařského genetického výzkumu Ruské akademie lékařských věd. Dívka byla propuštěna se zlepšením svého stavu pod dohledem místního pediatra, neuropatologa, genetika s doporučeními pro krmení zkumavek směsí na bázi proteinových hydrolyzátů a energotropní terapie. Další dynamické pozorování dítěte umožňuje stanovit presumptivní diagnózu, protože existují hlavní diagnostické příznaky choroby:

Dysfagie;

Zpoždění v tempu fyzického vývoje;

Hluboká retardace psychomotorického vývoje;

Hyper-skládání kůže na čele;

Hluboká kůže se přehýbá na dlaních a chodidlech;

Hyperpigmentace pupečníkového kruhu;

Hemangioma vestibulu nosu;

Charakteristické rysy obličeje (hypertelorismus očních štěrbin, silné, ražené rty, velká ústa, jazyk, široký nosní můstek);

Vznikající hydrocefalický syndrom.

V domácí literatuře jsme nenašli zprávy o pozorování pacientů s Costellovým syndromem. Prezentovaný případ klinické diagnózy vzácného genetického onemocnění je jedinečný a je vědecky i prakticky zajímavý pro lékaře různých specializací.

LITERATURA

1. Gripp K.W., Lin A.E., Stabley D.L. et al. Analýza mutace HRAS u Costello syndromu: korelace genotypu a fenotypu // Am. J. Med. Genet. 2006, sv. 140A. 1-7.

2. Kozlova S.I., Demikova N. S., Semanova E, Blinnikova O.E. Dědičné syndromy a lékařské genetické poradenství. M.: Practice, 1996. S. 122-123.

3. Gripp K. W., Lin A. E., Nicholson L. a kol. Další vymezení fenotypu v důsledku zárodečné linie BRAForMEKI

mutace pomáhá odlišit kardio-facio-cutaneos syndrom od Costello syndromu // Am. Y. Med. Genet. 2007, sv. 143A. P. 1472-1480.

4. Kerr B, Delrue M.-A., Sigaudy S. et al. Korelace genotypu a fenotypu u Costello syndromu: Analýza mutace HRAS ve 43 případech // J. Med. Genet. 2006, sv. 43. P. 401-405.

  1. Yoon S, Seger R. Extracelulární signálem regulovaná kináza: Více substrátů reguluje různé buněčné funkce. Faktory růstu. 2006; 24 (1): 21-44. doi: 10,1080 / 02699050500284218
  2. Rauen KA. RASopatie. Roční přehled genomiky a genetiky člověka. 2013; 14 (1): 355-369. doi: 10,1146 / annurev-genom-091212-153523
  3. Bos JL. RAS Oncogenes in Human Cancer: Review. Výzkum rakoviny. 1989 1. září 1989; 49 (17): 4682-4689.
  4. Carragher L, Pritchard C, Aldridge V, Giblett S, Jin H, Foster C, et al. Myší modely pro BRAF-indukované rakoviny. Transakce biochemické společnosti. 2007; 35 (5): 1329. doi: 10,1042 / bst0351329
  5. Wallace M, Marchuk D, Andersen L., Letcher R, Odeh H, Saulino A, et al. Gen neurofibromatózy typu 1: identifikace velkého transkriptu přerušeného u tří pacientů s NF1. Věda. 1990; 249 (4965): 181-186. doi: 10.1126 / science.2134734
  6. Cizmarova M, Kostalova L, Pribilincova Z, Lasabova Z, Hlavata A, Kovacs L, et al. Rasopatie - dysmorfní syndromy s krátkou postavou a rizikem malignity. Endokrinní předpisy. 2013; 47 (04): 217-222. doi: 10,4149 / endo_2013_04_217
  7. Kratz CP, Rapisuwon S, Reed H, Hasle H, Rosenberg PS. Rakovina u syndromů Noonan, Costello, kardiofaciocutaneous a LEOPARD. American Journal of Medical Genetics Část C: Semináře z lékařské genetiky. 2011; 157 (2): 83-89. doi: 10.1002 / ajmg.c.30300
  8. Tartaglia M, Gelb BD, Zenker M. Polední syndrom a klinicky související poruchy. Osvědčené postupy a výzkum Klinická endokrinologie a metabolismus. 2011; 25 (1): 161-179. doi: 10,016 / j.beem.2010.09.002
  9. Malaquias AC, Brasil AS, Pereira AC, Arnhold IJP, Mendonca BB, Bertola DR, et al. Růstové standardy pacientů s Noonanem a Noonanovým syndromem s mutacemi v dráze RAS / MAPK. American Journal of Medical Genetics, část A. 2012; 158A (11): 2700-2706. doi: 10.1002 / ajmg.a.35519
  10. Noordam K, van der Bürgt I, Brunner HG, Otten BJ. Vztah mezi klinickou závažností Noonanova syndromu a růstem, sekrecí růstového hormonu (GH) a reakcí na léčbu GH. Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism. 2002; 15 (2) Doi: 10.1515 / jpem.2002.15.2.175
  11. Binder G, Neuer K, Ranke MB, Wittekindt NE. Mutace PTPN11 jsou spojovány s mírnou rezistencí k růstovým hormonům u jedinců s Noonanovým syndromem. Žurnál klinické endokrinologie a metabolismu. 2005; 90 (9): 5377-5381. doi: 10.1210 / jc.2005-0995
  12. van der Burgt I. Orphanet žurnál vzácných nemocí. 2007; 2 (1): 4. doi: 10,1186 / 1750-1172-2-4
  13. Tartaglia M, Mehler EL, Goldberg R, Zampino G, Brunner HG, Kremer H, a kol. Mutace v PTPN11, kódující proteinovou tyrosin fosfatázu SHP-2, způsobují Noonanův syndrom. Genetika přírody. 2001; 29 (4): 465-468. doi: 10,1038 / ng772
  14. Tartaglia M, Pennacchio LA, Zhao C, Yadav KK, Fodale V, Sarkozy A, et al. Zisk funkce SOS1 mutací způsobuje výraznou formu Noonanova syndromu. Genetika přírody. 2006; 39 (1): 75-79. doi: 10,1038 / ng1939
  15. Zenker M, Horn D, Wieczorek D, Allanson J, Pauli S, van der Burgt I, et al. SOS1 je druhý nejběžnější Noonan gen, ale nehraje žádnou hlavní roli v kardio-facio-kožním syndromu. Žurnál lékařské genetiky. 2007; 44 (10): 651-656. doi: 10.1136 / jmg.2007.051276
  16. Pandit B, Sarkozy A, Pennacchio LA, Carta C, Oishi K, Martinelli S., a kol. Mutace RAF1 se ziskovou funkcí způsobují syndromy Noonan a LEOPARD s hypertrofickou kardiomyopatií. Genetika přírody. 2007; 39 (8): 1007-1012. doi: 10,1038 / ng2073
  17. Razzaque MA, Nishizawa T, Komoike Y, Yagi H, Furutani M, Amo R, et al. Mutace ziskové funkce u RAF1 způsobují Noonanův syndrom. Genetika přírody. 2007; 39 (8): 1013-1017. doi: 10,1038 / ng2078
  18. Gremer L, Merbitz-Zahradnik T, Dvorsky R, Cirstea IC, Kratz CP, Zenker M, et al. Klíčové mutace KRAS způsobují aberantní biochemické a fyzikální vlastnosti vedoucí k vývojovým poruchám. Mutace člověka. 2011; 32 (1): 33-43. doi: 10,1002 / humu.21377
  19. Cirstea IC, Kutsche K, Dvorsky R, Gremer L, Carta C, Horn D, et al. Omezené spektrum mutací NRAS způsobuje Noonanův syndrom. Genetika přírody. 2009; 42 (1): 27-29. doi: 10,1038 / ng 497
  20. Sarkozy A, Carta C, Moretti S, Zampino G, Digilio MC, Pantaleoni F, et al. GermlineBRAFutrace u Noonan, LEOPARD a kardiofaciocutaneous syndromes: Molekulární rozmanitost a sdružené fenotypic spektrum. Mutace člověka. 2009; 30 (4): 695-702. doi: 10 1002 / humu 20955
  21. Komatsuzaki S, Aoki Y, Niihori T, Okamoto N, Hennekam RCM, Hopman S, et al. Mutační analýza genu SHOC2 u Noonan-like syndromu a hematologických malignit. Žurnál lidské genetiky. 2010; 55 (12): 801-809. doi: 10,1038 / jhg.2010.116
  22. Cordeddu V, Di Schiavi E, Pennacchio LA, Ma'yan A, Sarkozy A, Fodale V, et al. Mutace SHOC2 podporuje aberantní N-myristoylaci bílkovin a způsobuje noonan-like syndrom se uvolněnými vlasy anagenů. Genetika přírody. 2009; 41 (9): 1022-1026. doi: 10,1038 / ng. 425
  23. Martinelli S, De Luca A, Stellacci E, Rossi C, Checquolo S, Lepri F, et al. Heterozygotní zárodečné mutace v genu pro potlačení nádoru CBL způsobují fenotyp podobný noonskému syndromu. The American Journal of Human Genetics. 2010; 87 (2): 250-257. doi: 10,016 / j.ajhg.2010.06.01.01
  24. Niemeyer CM, Kang MW, Shin DH, Furlan I, Erlacher M, Bunin NJ, et al. Klíčové mutace CBL způsobují vývojové abnormality a predisponují k juvenilní myelomonocytární leukémii. Genetika přírody. 2010; 42 (9): 794-800. doi: 10,1038 / ng,641
  25. Aoki Y, Niihori T, Banjo T, Okamoto N, Mizuno S, Kurosawa K, et al. Zisk funkční mutace v RIT1 způsobuje polední syndrom, RAS / MAPK Pathway syndrom. The American Journal of Human Genetics. 2013; 93 (1): 173-180. doi: 10,016 / j.ajhg.2013.05.021
  26. Williams VC, Lucas J, Babcock MA, Gutmann DH, Korf B, Maria BL. Neurofibromatóza typu 1 byla revidována. Pediatrie. 2009; 123 (1): 124-133. doi: 10,1542 / peds.2007-3204
  27. Sarkozy A, Digilio M, Dallapiccola B. Leopardův syndrom. Orphanet žurnál vzácných nemocí. 2008; 3 (1): 13. doi: 10,1186 / 1750-1172-3-13
  28. Revencu N, Boon LM, Mendola A, Cordisco MR, Dubois J, Clapuyt P, et al. Mutace RASA1 a související fenotypy u 68 rodin s kapilární malformací - arteriovenózní malformace. Mutace člověka. 2013; 34 (12): 1632-1641. doi: 10,1002 / humu.22431
  29. Boon LM, Mulliken JB, Vikkula M. RASA1: variabilní fenotyp s kapilárními a arteriovenózními malformacemi. Aktuální názor na genetiku a vývoj. 2005; 15 (3): 265-269. doi: 10,016 / j.gde.2005.03.004
  30. Rauen KA. HRAS a Costello syndrom. Klinická genetika. 2007; 71 (2): 101-108. doi: 10,1111 / j.1399-0004.2007.00743.x
  31. Siegel DH, Mann JA, Krol AL, Rauen KA. Dermatologický fenotyp u Costellova syndromu: důsledky dysregulace Ras. British Journal of Dermatology. 2012; 166 (3): 601-607. doi: 10,1111 / j.1365-2133.2011.10744.x
  32. Niihori T, Aoki Y, Narumi Y, Neri G, Cavé H, Verloes A, et al. Klíčové mutace KRAS a BRAF u kardiofaciálně-kožního syndromu. Genetika přírody. 2006; 38 (3): 294-296. doi: 10,1038 / ng1749
  33. Rodriguez-Viciana P, Oses-Prieto J, Burlingame A, Fried M, McCormick F. Fosfatázový holoenzym složený z Shoc2 / Sur8 a katalytické podjednotky funkcí PP1 jako M-Ras efektor pro modulaci aktivity Raf. Molecular Cell. 2006; 22 (2): 217-230. doi: 10,016 / j.molcel.2006.03.027
  34. Nava C, Hanna N, Michot C, Pereira S, Pouvreau N, Niihori T, et al. Kardiofaciální a Noonanovy syndromy v důsledku mutací v signální dráze RAS / MAPK: genotypové fenotypové vztahy a překrývání s Costello syndromem. Žurnál lékařské genetiky. 2007; 44 (12): 763-771. doi: 10.1136 / jmg.2007.050450
  35. Yoon G, Rosenberg J, Blaser S, Rauen KA. Neurologické komplikace kardiofaciálně-kožního syndromu. Vývojová medicína a dětská neurologie. 2007; 49 (12): 894-899. doi: 10,111 / j.1469-8749.2007.00894.x
  36. Brems H, Legius E. Legiusův syndrom, aktualizace Molekulární patologie mutací v SPRED1. The Keio Journal of Medicine. 2013; 62 (4): 107-112. doi: 10,2302 / kjm.2013-0002-RE
  37. Roberts AE, Araki T, Swanson KD, Montgomery KT, Schiripo TA, Joshi VA, et al. Mutace ziskové funkce u SOS1 způsobují Noonanův syndrom. Genetika přírody. 2006; 39 (1): 70-74. doi: 10,1038 / ng1926
  38. Narumi Y, Aoki Y, Niihori T, Sakurai M, Cavé H, Verloes A, et al. Klinické projevy u pacientů s mutacemi SOS1 sahají od Noonanova syndromu po CFC syndrom. Žurnál lidské genetiky. 2008; 53 (9): 834-841. doi: 10,1007 / s10038-008-0320-0
  39. Fabretto A, Kutsche K, Harmsen M-B, Demarini S, Gasparini P, Fertz MC, et al. Dva případy Noonanova syndromu s těžkým respiračním a gastroenterálním postižením a mutace SOS1 F623I. Evropský žurnál lékařské genetiky. 2010; 53 (5): 322-324. doi: 10,016 / j.ejmg.2010.07.011
  40. Wennerberg K. Stručný přehled nadrodiny RAS. Journal of Cell Science. 2005; 118 (5): 843-846. doi: 10,1292 / jcs.01660
  41. Kratz CP, Zampino G, Kriek M, Kant SG, Leoni C, Pantaleoni F, et al. Kraniosynostóza u pacientů s Noonanovým syndromem způsobená zárodečnými mutacemi KRAS. American Journal of Medical Genetics Part A. 2009; 149A (5): 1036-1040. doi: 10,1002 / ajmg.a.32786
  42. Stark Z, Gillessen-Kaesbach G, Ryan MM, Cirstea IC, Gremer L, Ahmadian MR, et al. Dvě nové mutace zárodečné linie KRAS: rozšíření molekulárního a klinického fenotypu. Klinická genetika. 2012; 81 (6): 590-594. doi: 10,1111 / j.1399-0004.2011.01754.x
  43. Oliveira JB, Bidere N, Niemela JE, Zheng L, Sakai K, Nix CP, et al. Mutace NRAS způsobuje lidský autoimunitní lymfoproliferativní syndrom. Sborník Národní akademie věd. 2007; 104 (21): 8953-8958. doi: 10,1073 / pnas.0702975104
  44. Kobayashi T, Aoki Y, Niihori T, Cavé H, Verloes A, Okamoto N, et al. Molekulární a klinická analýza NOF1in syndromu RAF1in a souvisejících poruch: defosforylace serinu 259 jako základního mechanismu pro aktivaci mutantů. Mutace člověka. 2010; 31 (3): 284-294. doi: 10,1002 / humu.21187
  45. Tidyman WE, Rauen KA. RASopatie: vývojové syndromy dysregulace dráhy Ras / MAPK. Aktuální názor na genetiku a vývoj. 2009; 19 (3): 230-236. doi: 10,016 / j.gde.2009.04.001
  46. Swaminathan G, Tsygankov AY. Proteiny rodiny Cbl: Prstencové vůdce v regulaci buněčné signalizace. Žurnál buněčné fyziologie. 2006; 209 (1): 21-43. doi: 10 1002 / jcp 20694
  47. Flynn DC. Adaptorové proteiny. Onkogen. 2001; 20 (44): 6270-6272. doi: 10,1038 / sj.onc.1204769
  48. Stowe IB, Mercado EL, Stowe TR, Bell EL, Oses-Prieto JA, Hernandez H, a kol. Společný molekulární mechanismus je základem lidského rasopatie Legiova syndromu a neurofibromatózy-1. Geny a vývoj. 2012; 26 (13): 1421-1426. doi: 10,1101 / gad.190876,122

Costelloův syndrom je velmi vzácné onemocnění, které postihuje několik tělesných systémů, způsobuje krátkou postavu, rysy obličeje, výrůstky kolem nosu a úst a srdeční problémy. Příčina Costellova syndromu není známa, ačkoli existuje podezření na genetickou mutaci. V roce 2005 vědci v dětské nemocnici DuPont v Delaware (USA) zjistili, že 82,5% ze 40 lidí s Costello syndromem, které studovali, mělo genové mutace v sekvenci HRAS.

Ve světové lékařské literatuře bylo publikováno pouze asi 150 zpráv o Costellově syndromu, takže není jasné, jak často se tento syndrom vyskytuje nebo kdo je s větší pravděpodobností zasažen.

příznaky

Typické příznaky Costellova syndromu:

  • Obtížnost přibývání na váze a růst po narození, což má za následek nízkou postavu
  • Nadměrná uvolněná kůže na krku, dlaních, prstech a chodidlech chodidel (cutis laxa)
  • Zhoubné novotvary (papillomas) kolem úst a nosních dír
  • Charakteristický vzhled obličeje, jako je velká hlava, nízko nasazené uši s velkými, silnými okvětními lístky, silnými rty a / nebo širokými nozdrami
  • Mentální retardace
  • Zhuštěná suchá kůže paží a nohou nebo paží a nohou (hyperkeratóza)
  • Neobvykle flexibilní klouby prstů.

Někteří lidé mohou mít omezení pohybu v loktech nebo zpřísnění šlachy v zadní části kotníku. Lidé s Costello syndromem mohou mít srdeční vady nebo srdeční choroby (kardiomyopatie). S tímto syndromem je spojena vysoká frekvence nádorového růstu, maligního i nemaligního.

diagnostika

Diagnóza Costellova syndromu je založena na vzhledu dítěte narozeného s poruchou, jakož i dalších příznaků, které mohou být přítomny. Většina dětí s Costellovým syndromem má potíže s krmením a také přibírá na váze a roste, což může znamenat diagnózu. V budoucnu může být genetické testování známých genových mutací spojených s Costellovým syndromem použito k potvrzení diagnózy.

léčba

Neexistuje žádná specifická léčba Costellova syndromu, takže lékařská péče se zaměřuje na přítomné příznaky a poruchy. Doporučujeme všem jedincům s Costellovým syndromem, aby podstoupili kardiologické vyšetření za účelem zjištění srdečních vad a / nebo srdečních chorob. Fyzická a pracovní terapie může člověku pomoci dosáhnout jeho potenciálu rozvoje. Důležité je dlouhodobé sledování růstu nádoru, problémů s páteří nebo ortopedickými chorobami, jakož i změn srdce nebo krevního tlaku. Střední délka života osoby s Costello syndromem bude ovlivněna přítomností srdečních problémů nebo rakovinných nádorů, takže pokud jsou zdraví, mohou mít lidé s tímto syndromem normální délku života.

Costelloův syndrom je vzácné genetické onemocnění, které je spojeno se zpožděním fyzického a duševního vývoje.

Ovlivňuje různé části těla a je charakterizován uvolněnými kožními záhyby, špatným svalovým tonem a dalšími problémy.

Mezi další komplikace patří vývoj maligních a nemalobuněčných nádorů, srdeční vady a abnormální růst srdečního svalu.

Mezi běžné srdeční problémy patří hypertrofická kardiomyopatie, což je expanze srdce, která oslabuje srdeční sval, abnormální srdeční rytmy nebo arytmie a další strukturální defekty.

Syndrom Costello, známý také jako faciocutaneoskeletální syndrom (FCS), je považován za ovlivňující 200-300 lidí po celém světě, ale více případů může zůstat nezjištěno.

Rychlá fakta o syndromu Costello

  • Costelloův syndrom je mimořádně vzácný a zahrnuje 200 až 300 lidí po celém světě.
  • To může vést k opožděnému vývoji, mentálním postižením, velké hlavě a rtu s nízkými ušima a uvolněnou kůží.
  • Costelloův syndrom také způsobuje srdeční problémy. Toto je genetický stav, který ovlivňuje řadu tělesných systémů.
  • Neexistuje žádná průběžná léčba a žádné zvláštní postupy pro tento stav. Cílem léčby je zmírnit různé aspekty syndromu, jako je hypertrofická kardiomyopatie a speciální vzdělávání na podporu poruch učení.

příznaky

Většina příznaků Costellova syndromu se neobjeví při narození, ale objevují se, když dítě začne růst.

Porodní hmotnost je obvykle normální nebo mírně nadprůměrná, ale dítě poroste pomaleji než většina dětí.

Mezi příznaky patří:

  • krátká výška a pomalý růst
  • Duševní postižení
  • vývojové zpoždění
  • potíže s kojením
  • velká hlava
  • uvolněná kůže, zejména na pažích a nohou
  • hluboké záhyby na dlaních a chodidlech chodidel
  • nízké uši, tlusté uši nebo obojí
  • flexibilní připojení
  • velká pusa
  • povrch obličeje vypadá drsně
  • strabismus
  • srdeční problémy, včetně abnormálního srdečního rytmu
  • zubní problémy
  • hustá Achillova šlacha
  • tlusté mozoly a nehty

komplikace

Costelloův syndrom je komplexní multisystémový stav, což může vést k různým komplikacím.

Děti nemohou být podávány orálně, dokud nedosáhnou věku 2 až 4 let nebo přibližně ve stejnou dobu, kdy začnou mluvit.

Kardiovaskulární problémy se často objevují od raného dětství, ačkoli příznaky se mohou objevit později. Mezi ně patří vrozené srdeční vady a srdeční hypertrofie. Osoba může zažít tachykardii nebo rychlý srdeční rytmus, arytmie nebo nepravidelné srdeční rytmy.

Makrocefaly nebo nadměrný růst mozku byl pozorován u 50% pacientů. Podle jedné studie to může vést k malformaci Chiari, což je strukturální defekt v mozku nalezený u 32 procent lidí. Zdá se, že záchvaty postihují 20 až 50 procent lidí s tímto stavem.

Lze pozorovat zpoždění růstu kostí, nízkou hustotu kostí a vyšší riziko zlomenin kostí a osteoporózy. Pomáhají vitamín D a doplňky vápníku.

Nádory mohou vyvinout, nejčastěji papillomas, malé výhonky, které se podobají bradavicím, zejména kolem nosu, úst a konečníku.

Lidé s Costellovým syndromem jsou náchylní k rozvoji jak nádorových, tak i nádorových nádorů. Rakoviny zahrnují rabdomyosarkom, neuroblastom a karcinom přechodných buněk.

Dva další genetické stavy s podobnými příznaky jsou Noonanův syndrom a kardiovaskulární syndrom (CFC). Překrývající se příznaky komplikují diagnostiku Costellova syndromu v kojeneckém věku.

důvody

Syndrom Costello je genetické onemocnění, které je výsledkem mutací v genu HRAS. Je to gen, který dává tělu pokyn k produkci proteinu známého jako H-Ras. H-Ras podporuje růst a dělení buněk.

Mutace genu HRAS, které se vyskytují v Costellově syndromu, způsobují, že buňky neustále rostou a dělí se, a to nejen tehdy, jsou-li k tomu vyzvány.

To může vést k rakovinnému i nenádorovému růstu nádoru a pravděpodobně to podtrhuje další příznaky.

Mutace genu HRAS může také ovlivnit produkci elastických vláken v tkáni. Tato vlákna jsou životně důležitá pro struktury, jako jsou plíce, kůže a velké krevní cévy, včetně aorty.

Vlákna jsou důležitá pro udržení silných vlasů a pokožky a předcházení raného sexu a zachování integrity a síly krevních cév a plicní tkáně.

K rozvoji Costellova syndromu je třeba zdědit pouze jednu kopii mutovaného genu HRAS. Tento typ dědičnosti genu je známý jako autozomální dominance.

Většina případů Costellova syndromu je spojena s novými mutacemi, u nichž není rodinná anamnéza tohoto stavu.

diagnostika

Costelloův syndrom je velmi vzácný, takže je nepravděpodobné, že by ho lékař okamžitě podezřelý.

Lékař začne hodnocením výšky dítěte, velikosti hlavy a porodní hmotnosti.

Další krok zahrnuje molekulární genetické testování. Sekvenční analýza se provádí na genu HRAS, aby se zjistilo, zda existuje mutace spojená s Costello syndromem.

léčba

Neexistuje žádný lék na Costellov syndrom ani žádná zvláštní léčba, ale aspekty tohoto syndromu, jako jsou srdeční choroby, hypertrofická kardiomyopatie, lze léčit specificky.

Způsoby, jak pomoci osobě zvládnout tento stav:

  • pomáhá dítěti překonat potíže s krmením během kojení
  • léčba srdečních problémů
  • speciální vzdělání

Vědci hledají efektivní způsob léčby stavu na genetické úrovni.

Mezi další aktivity patří:

  • profesionální a fyzioterapie
  • achillova šlacha
  • odstranění papiloma kryoterapií

předpověď

Průměrná délka života osoby s Costello syndromem nebyla formálně studována. Studie ukazují, že pokud dojde k úmrtnosti, může to být důsledek komplikací, jako je například srdeční problém.



mob_info