Stabilizátory žírných buněk. I. Klinická farmakologie protizánětlivých léků používaných v základní terapii pacientů s bronchiálním astmatem Stabilizátory membrán žírných buněk. Jaké mediátory se uvolňují během ochranného fenoménu mastocytů?

Stabilizátory buněčné membrány se liší od většiny léků na astma tím, že ne. že jsou účinné pouze při profylaktickém použití, které může snížit obecná úroveň bronchiální reaktivita. Tyto léky však neovlivňují tonus hladkého svalstva a neuvolňují bronchospasmus. Kromoglykát sodný je účinnější jako prostředek k zastavení časné astmatické reakce; nedocromid sodný a ketotifen blokují časné i pozdní alergické reakce.

Kromoglykát sodný (inthal, lomudal, kromolyn)

Inhibuje degranulaci žírných buněk a oddaluje uvolňování mediátorů z nich, které přispívají k rozvoji bronchospasmu, alergií a zánětu (bradykinin, pomalu reagující anafylaxická látka, histamin atd.). Uvolňování mediátorů žírnými buňkami vyžaduje přítomnost extracelulárního vápníku. Kromoglykát sodný inhibuje vnitřní transport iontů vápníku. Kromě účinku stabilizujícího membránu lék inhibuje uvolňování neuropeptidů v citlivých nervových zakončeních průdušek a pomáhá předcházet reflexnímu bronchospasmu v reakci na vystavení studenému vzduchu. fyzická aktivita, některé chemické látky (oxid siřičitý).

Kromoglykát sodný se v těle nehromadí, není metabolizován a je vylučován především ledvinami. Při astmatu se používá v práškové formě v kapslích s obsahem 20 mg léčiva. Inhaluje se 20-40 mg 4x denně pomocí speciálního spinhalerového inhalátoru. Tekutá forma kromoglykátu sodného (2 mg v jedné aerosolové dávce) se předepisuje 2 inhalace 4 až 6-8krát denně. Po dosažení remise se dávka léku snižuje, někdy až do úplného vysazení. Doba působení Intalu je 5 hod. Pro zvýšení jeho „biologické dostupnosti“ při bronchiální obstrukci je třeba provést 1-2 inhalace krátkodobě působících sympatomimetik 5-10 minut před jeho podáním. Účinek léku nastupuje po 1 měsíci. od zahájení léčby, takže její účinnost by měla být posouzena nejdříve v tomto období.

Intal je považován za jeden z hlavních prostředků základní terapie lehkého a středně těžkého bronchiálního astmatu, které je nedostatečně kontrolováno beta-agonisty. Je nejúčinnější u atonického astmatu a astmatu vyvolaného cvičením u pacientů s relativně Mladá bez výrazných chronických změn na plicích. Užívání léku před očekávaným kontaktem s alergenem nebo cvičením zabraňuje rozvoji dušení. Dlouhodobá terapie je doprovázena snížením frekvence a intenzity astmatických záchvatů a umožňuje také snížení dávek theofylinu, beta-2 agonistů a glukokortikoidů.

Nežádoucí účinky: drobná papulární vyrážka, kopřivka, bronchospasmus způsobený mechanickým drážděním sliznice práškem. Vyskytují se extrémně vzácně.

Nedocromil sodný (Tyled)

Lék s novou chemickou strukturou, který potlačuje aktivaci a uvolňování mediátorů z různých zánětlivých buněk: zosinofilů, neutrofilů, žírných buněk, monocytů, makrofágů a krevních destiček. Byla prokázána jeho schopnost inhibovat neurogenně způsobený bronchospasmus, časné a pozdní reakce vznikající při inhalaci alergenu a vznik bronchiální hyperreaktivity. Pokud intal významně potlačuje pouze uvolňování histaminu, pak tiled je 10x aktivnější v potlačování reakce uvolňování jiných biologicky aktivních látek a ukazuje se jako účinnější v prevenci alergické reakce. Lék se používá k prevenci všech typů astmatu. Lék se nehromadí v těle, nemetabolizuje se a vylučuje se močí a stolicí.

Tailed je dostupný ve formě 12ml dávkovacího inhalátoru, jedna dávka odpovídá 2 mg léčiva. Předepsáno od 2 mg dvakrát denně až do 4-8 mg 4krát denně. Jeho účinek se hodnotí nejdříve měsíc od zahájení léčby. Přidání Tailed k inhalačním glukokortikoidům často umožňuje snížit dávku glukokortikoidů.

Ketotifen (zaditen, pozitivní)

Patří do skupiny léků stabilizujících membrány, vykazuje antiastmatickou, antialergickou a antianafylaktickou aktivitu, ale nemá bronchodilatační účinek. Jak při jednorázové dávce, tak při 4týdenní léčbě zabraňuje bronchospasmu vyvolanému různými inhalačními alergeny ( domácí prach, pyl rostlin, kultura Candida albicans), stejně jako alergické reakce z nosu, očí a kůže u pacientů citlivých na lék. Ketotifen zabraňuje uvolňování histaminu a pomalu reagující látky anafylaxe bazofily a neutrofily, potlačuje bronchospastickou odpověď na aktivaci krevních destiček a chemotaxi eozinofilů, inhibuje akumulaci eozinofilů v dýchacích cestách způsobenou faktorem aktivujícím krevní destičky a zabraňuje akutnímu bronchospasmu způsobenému leukotrieny. Ketotifen silně a trvale blokuje H1-histaminové receptory.

Metabolity ketotifenu nemají prakticky žádnou aktivitu. Farmakokinetika léku u dětí starších tří let a dospělých se významně neliší, takže lék se používá ve stejné dávce - 1 mg 2krát denně perorálně. Dosažení plného terapeutického účinku může trvat několik týdnů, ale účinnost léčby se může během 2 let nepřetržitého užívání postupně zvyšovat.

Nežádoucí účinky: slabý sedativní účinek, zvýšený účinek prášků na spaní, trankvilizérů a alkoholu.

Glukokortikoidy

Glukokortikoidy pro perorální a parenterální použití:

krátkodobě působící (inhibují aktivitu ACTH po dobu 24-36 hodin):

Hydrokortison, Prednison, Prednisolon, Methylprednisolon;

průměrná doba trvání účinku (inhibice aktivity ACTH po dobu 36-48 hodin): triamsinolon;

- dlouhotrvající (inhibuje aktivitu ACTH na více než 48 hodin): dexamethason.

Inhalační glukokortikoidy: beklamethason dipropionát, flunisolid, triamcinolon acetonid, busedonid, flutikason propionát.

Úspěšné použití glukokortikoidů (GC) je spojeno s jejich schopností ovlivňovat četné části patogeneze AD. Interakcí se specifickými receptory v cytoplazmě indukují syntézu RNA, která naopak zajišťuje syntézu proteinů zprostředkovávajících buněčné účinky GC. Jedním takovým proteinem je lipokortin, který se nachází v buňkách účastnících se alergického zánětu. Inhibuje fosfolipázu A-2 a snižuje uvolňování zánětlivých mediátorů, včetně faktoru aktivujícího destičky, prostaglandinů a leukotrienů. Je dobře známo, že GC inhibuje opožděnou hypersenzitivní reakci opožděného typu, jejíž hlavní roli hrají T-lymfocyty.

Kromě výrazného protizánětlivého a imunosupresivního účinku mají GC konstrikční účinek na cévy sliznice dýchací trakt a snižují jeho otoky, tvorbu hlenu v průduškách, příznivě působí na purinové receptory a jejich spojení s adenylátcyklázovým systémem buňky. Na rozdíl od mnoha jiných léků snižují GC bronchiální hyperreaktivitu a obnovují citlivost beta-adrenergních receptorů na endogenní katecholaminy.

GC jsou klasifikovány na základě doby trvání suprese ACTH po jedné dávce. Hlavní nevýhoda GC vysoká frekvence komplikací, a proto se orálně a parenurálně předepisují především u těžkého astmatu, u status asthmaticus, kdy léky z jiných skupin (včetně stabilizátorů buněčné membrány) neposkytují dostatečný účinek. Mezi charakteristické komplikace terapie GC patří rozvoj arteriální hypertenze, diabetes mellitus, Cushingův syndrom, osteoporóza, žaludeční vředy, šedý zákal, myopatie, poruchy menstruační cyklus. Je třeba zvláště poznamenat, že při dlouhodobé léčbě kortikosteroidy se vyvíjí přetrvávající nedostatečnost kůry nadledvin, která v některých případech vede k úmrtí v důsledku neočekávané stresové situace(operace, úrazy). I při mírné dodatečné zátěži nadledvin byste proto měli den před očekávanou událostí zvýšit denní dávku GC o jednu tabletu a den po ukončení zátěže ji opět snížit. Aby se zabránilo potlačení funkce nadledvin, jsou GC předepisovány ráno (v období zvýšení aktivity endogenního kortizolu).

Hydrokortison (kortizol, solukortef)

Má mineralokortikoidní aktivitu, branou jako jedna (1). Jeho ekvivalentní dávka (vzhledem k 5 mg prednisolonu) je 20 mg. U astmatu se denní dávka volí individuálně. je IV (méně často IM) 300-1200 mg na 1-2 injekce.

Prednison

Má mineralokortikoidní aktivitu 0,8. Ekvivalentní dávka 5 mg. Počáteční perorální dávka pro dospělé je 25-50 mg/den pro 2-3 dávky, udržovací dávky jsou 10-5-2 mg.

Prednisolon

Jedna z nejčastěji používaných orálních GC. Jeho mineralokortikoidní aktivita je 0,8. Počáteční dávka perorálně je 15-20-40-60-100 mg/den, udržovací dávka je 5-10 mg, při parenterálním podávání po dobu 3-5 dnů není dávka omezena.

Methylrednisolon (metipred, urbazon)

Analog prednisolonu, který nemá prakticky žádnou mineralokortikoidní aktivitu a nezpožďuje vylučování sodíku. Protizánětlivá aktivita je mírně vyšší než u prednisolonu: ekvivalentní dávka je 4 mg. Počáteční dávka je 12-40 mg/den, udržovací dávka je 4-2 mg.

triamsinolon (kenacort, polcortolone, berlicort, ledercourt, kenalog)

Podle Oproti prednisolonu má silnější protizánětlivý účinek a nižší mineralokortikoidní aktivitu (0,05), podporuje vylučování sodíku a tekutin, což umožňuje jeho použití při srdeční dekompenzaci, ascitu a nefrotickém syndromu. Účinek na metabolismus sacharidů je 2-3x výraznější než u prednisolonu. Ekvivalentní dávka je 4 mg. Frekvence intramuskulárního podávání léku (kepalog 40) je jednou za 2 týdny (za měsíc) 1-2 ml. Dávka pro perorální podání je 8-16-20 mg/den, s následným snížením o 2 míle každé 2-3 dny.

Dexamethason (Dexason)

V terapeutické dávky(2-3 mg/den) má relativně malý vliv na výměnu elektrolytů a nezpůsobuje zadržování sodíku a vody v těle (mineralokortikoidní aktivita - 0,05). Ekvivalentní dávka je 0,75 mg. Obvyklá dávka pro perorální podání je 2-3 mg/den pro 2-3 dávky, v těžkých případech - až 6 mg/den, udržovací dávka 0,5-1 mg/den.

HA pro inhalační použití mají převážně lokální protizánětlivou aktivitu. Mají větší afinitu k bronchiálním receptorům, nízkou biologickou dostupnost a během prvního průchodu podléhají aktivní biotransformaci v játrech. Při inhalačním podání se do trávicího traktu dostane až 30 % dávky léčiva, avšak vzhledem k výše uvedeným vlastnostem nedosahuje jeho koncentrace v krvi vysokých hladin a při užívání v běžných dávkách nezpůsobuje systémové nežádoucí reakce. Inhalační GC jsou považovány za účinné a bezpečné prostředky prevence (nikoli úleva) záchvatů středně těžkého bronchiálního astmatu. V nízkých dávkách se používají jako léky první volby při léčbě onemocnění.

Nevýhodou inhalačních GC je závislost jejich dávky na stupni bronchiální obstrukce a riziko mykotické infekce jader horních cest dýchacích. Pro zlepšení průniku inhalovaných GC do distálních částí bronchiální strom 5-10 minut před jejich užitím se doporučuje inhalovat krátkodobě působící bronchodilatancium (Berotec, salbutamol).

Beklomethason dipropionát (bekotid)

Sprej obsahující 200 mcg léčiva v jedné dávce. V dávce 400-800 mcg/den nahradí 5-10 mg perorálního prednisolonu. Potlačení sekrece ACTH je možné v dávce 800-1000 mcg/den, k výraznému poklesu koncentrace kortikotropního hormonu dochází při užívání bekotidu nad 1200-1600 mcg/den. Lék se doporučuje užívat 4x denně, vysoce účinný je při užívání 2x denně u pacientů se středně těžkým astmatem.

Flunisolid (Ingacort)

Ve srovnání s bekotidem má větší afinitu k receptorům GC. Doporučená dávka pro dospělé jsou 2 vstřiky ráno a večer, což je 1 mg/den. Užívání léku v dávce 4 mg/den může vést k rozvoji systémových účinků.

Triamcinolon acetonid (azmacort)

Má protizánětlivý účinek, který je 8x větší než účinek prednisolonu. Doporučená dávka je 600-800 mcg/den s 3-4 dávkami, maximální dávka je 16 inhalací (1600 mcg/den).

Budesonid (pulmicort)

Dlouhodobě působící lék, který má vyšší lokální protizánětlivou aktivitu a nižší biologickou dostupnost ve srovnání s výše uvedenými inhalačními přípravky, je výhodný, když je nutné předepsat vyšší dávky lokálních GC. Denní dávka je až 16 inhalačních dávek (1 dávka 200 mcg budesonidu), s následným snížením na udržovací.

Flutikason propionát (flixotid)

Nová, nejúčinnější a bezpečná inhalační HA. Jeho afinita k bronchiálním GC receptorům je 18krát vyšší než u dexametazonu a 3krát vyšší než u budesonidu. Absorpce léčiva není větší než 1 % a biotransformace při prvním průchodu játry je až 99 %. Flixotid vykazuje vysokou protizánětlivou aktivitu, počínaje dávkou 100 mcg/den, překročení dávky 1800-2000 mg/den je spojeno s rizikem rozvoje systémových nežádoucích účinků.

Adrenergní agonisté

Alfa a beta adrenergní agonisté: Adrenalin, Efedrin. Neselektivní beta-agonisté: Isoprenalin hydrochlorid

Beta-2 adrenergní agonisté (s částečnou selektivitou: Optiprenalin sulfát, Fenoterol.

Krátkodobě působící selektivní beta-2 adrenergní agonisté.

Salbutamol, Terbutalin.

Dlouhodobě působící selektivní beta-agonisté:

Salmeterol, Formoterol.

Mezi univerzální sympatomimetika patří léky působící na oba typy adrenergních receptorů (adrenalin, efedrin), mezi neselektivní patří agonisté beta-1 a beta-2 adrenergních receptorů (isoprepalin hydrochlorid). Orciprenalin a fenoterol jsou neselektivní beta-2-agonisté, ale jejich selektivita pro srdeční adrenergní receptory je 10-40krát nižší než u isoprenalinu. Selektivní beta-2-agonisté mají 120-400krát vyšší afinitu k beta-2 adrenergním receptorům než isoprenalin a nezpůsobují významnou stimulaci beta-1 adrenergních receptorů.

Působením na adenylátcyklázu buněčné membrány systému adrenergních receptorů vedou adrenomimetika ke zvýšené tvorbě cAMP. Ten v interakci s proteinkinázou zbavuje myosin schopnosti spojit se s aktinem, což inhibuje kontrakci hladkých svalů a podporuje relaxaci průdušek a zmírnění bronchospasmu. Adrenergní agonisté navíc působí na beta-adrenoreceptory epiteliálních, sekrečních, žírných buněk a bazofilů, inhibují uvolňování histaminu, „pomalu působící látky“ SPS-A, leukotrienu D4 a dalších zánětlivých faktorů. Avšak ani krátkodobě ani dlouhodobě působící sympatomimetika nemají skutečnou protizánětlivou aktivitu, protože neovlivňují funkční aktivitu buněk, které určují vývoj tohoto procesu.

Adrenalin, efedrin a isoprenalin se vyznačují rychlým a krátkodobým účinkem, pomalým metabolismem v játrech a vylučováním ledvinami. V léčbě astmatu se neselektivní adrenergní agonisté používají zcela výjimečně. Hlavní indikací pro použití zůstávají anafylaktické reakce s bronchospasmem, úleva od status asthmaticus (jako součást komplexní terapie) a epizody bronchospasmu spojené především s otokem bronchiální sliznice.

Vedlejší efekty: tachykardie, arytmie, hypertenze (pro adrenalin a efedrin), zvýšená potřeba kyslíku myokardem, zvýšený svalový tonus.

Optunpenalina sulfát (astmopenm, alupent)

Aerosolový inhalátor obsahující 400 jednotlivých dávek (0,75 mg každá) léčiva. Po inhalaci se účinek dostavuje během 10-15 minut, maxima dosahuje po 1 hodině a trvá až 4-5 hodin.Frekvence podávání je 1-2 inhalace 4-5x denně.

Fenoterol (Berotec)

Aerosolový inhalátor obsahující 300 jednotlivých dávek (1 dávka 0,2 mg léčiva) má o něco delší účinek než Asthmopent (5-6 hodin). Předepsané 1-2 inhalace až 4krát denně. Komplexní lék ditek (0,05 mg fenoterolu a 1 mg kromoglykátu sodného) se vyznačuje synergickým a aditivním účinkem.

Salbutamol (Ventolin)

Aerosolový inhalátor obsahující 200 jednotlivých dávek (1 dávka 0,1 mg) je jedním z nejbezpečnějších sympatomimetických bronchodilatancií. Vykazuje převážně beta-2-agonistickou aktivitu, přičemž jeho účinek na srdeční frekvenci je 7-10krát menší než u isoprenalinu a prakticky se neliší od účinku placeba. Předepsané 1-2 inhalace až 4krát denně.

Terbutanil (bricanil)

Inhalátor s odměřenými dávkami obsahující 200 dávek prášku k inhalaci v turbohalátoru (1 dávka - 0,5 mg). Předepsané 1-2 inhalace až 4krát denně.

Krátkodobě působící beta-2 agonisté jsou indikováni k úlevě od astmatických záchvatů u pacientů s mírným až středně těžkým astmatem. Vzhledem k chybějícímu významnému účinku na bega-1-adrenergní receptory vyvolávají léky z této skupiny nežádoucí účinky jen zřídka, nicméně krátké trvání účinku (4-6 hodin), vyžadující jejich opakované použití v průběhu dne, a rychlé snížení koncentrace po podání přispívá k výskytu nočních záchvatů dušení.

Salmeterol (serevent)

Týká se nových dlouhodobě působících beta-2 agonistů s trváním účinku 12 hodin, což znamená použití dvakrát denně. Používá se k prevenci astmatických záchvatů u pacientů s mírným a středně těžkým astmatem a k prevenci respirační dušnosti v noci. V dávce 50 mcg (1 inhalační dávka 50 mcg účinné látky) poskytuje výrazně větší účinek ve srovnání se salbutamolem v dávce 200 mki 4krát i) den. V těžkých případech jednorázová dávka salmeterol lze zvýšit na 100 mcg.

Formoterol

Dlouhodobě působící beta-2 agonista s délkou účinku až 12 hodin. Do 12 hodin po podání nevykazuje při maximálním účinku méně bronchodilatační účinek než salbutamol. Lék se předepisuje inhalačně v dávce 12-24 mcg ( 1 dávka - 12 mki) 2x denně.den (nebo ve formě tablet, 20, 40 a 80 mcg).

M-anticholinergika

Z hlediska účinnosti je tato skupina horší než adrenergní léky a patří k lékům 2. linie v léčbě astmatu. Mezi hlavní anticholinergika patří atropin, platyphyllin, metanium a některé léky rostlinného původu Hlavní mechanismus jejich účinku je spojen s blokádou M-cholinergních receptorů, což vede ke snížení sekrece bronchiálních žláz a snížení bronchiálního tonusu. Silný účinek na periferní M-cholinergní receptory však vede k nežádoucím účinkům (cyxocity sliznic, tachykardie, mydriáza, zvýšený nitrooční tlak, zhoršená akomodace, potíže s močením, střevní atonie, závratě, duševní neklid, křeče, halucinace), omezující použití anticholinergik v komplexní terapii BA pouze pro účely zastavení záchvatů a astmatického stavu. Širší uplatnění našla nová anticholinergika pro inhalační použití, která nemají výrazné systémové účinky.

Ipratromium bromid (Atrovent)

Působí 5-25 minut po inhalaci (v jedné dávce - 0,02 mil) s maximem dosahujícím v průměru 90 minut. Doba působení je 5-6 hod. Atrovent zesiluje účinek sympatomimetik, theofylinu a intal. Komplexní lék - berodual(0,02 mg atroventu a 0,05 mg fenoterolu v 1 inhalační dávce) vykazuje synergický účinek.

Atrovent se používá především u pacientů s astmatem bez známek atopie, ale v přítomnosti chronická bronchitida se zvýšenou produkcí sputa a také jako alternativa k beta-2-agonistům se současnou kardiovaskulární choroby a u starších lidí.

Vedlejší efekty: sucho v ústech, bolest v krku.

Závažností bronchodilatačního účinku, indikací k použití a vedlejšími účinky se neliší od atroveitidy, předepisuje se v inhalacích 1-2 vdechů (1 dávka - 0,08 mg) v intervalu 4-6 hodin. podávání léčiva se sympatometikem vede k synergismu ve vztahu k bronchodilatačnímu účinku.

Methylxanthiny

Rychle působící teofylinové přípravky: Eufillin. 1. generace teofylinových přípravků s prodlouženým uvolňováním: Theodur, Theotard, Durophyllin, Ventax, Samofidlin, Teopek, Retafil, Sabidal, Garocaps.

Dlouhodobě působící teofylinové přípravky 2. generace: Teo-24, Unifil, Filocontin, Eufilong, Dilatran.

Za hlavní mechanismy účinku theofylinu se považuje kompetitivní interakce s adenosinem s purinovými receptory, blokáda cAMP fosfodiesterázy, změny hladiny intracelulárního vápníku s poklesem jeho koncentrace v cytosolu a vychytávání mitochondrií, zvýšená citlivost adreporeceptorů , snížené uvolňování histaminu z žírných buněk, potlačení tvorby prostaglandinů. Blokáda purinových receptorů je podle moderních koncepcí hlavním mechanismem účinku teofylinu. Předpokládá se, že zvýšený tonus bronchiálního stromu je do určité míry spojen s převahou purinových receptorů. Theofylinové přípravky způsobují zvýšení počtu vazebných míst pro A-2-purinové receptory a snížení počtu vazebných míst pro A-1-purinové receptory. Čím větší je nárůst prvního, tím výraznější je účinek terapie. Léčba teofylinovými léky také vede ke zvýšení počtu glukokortikoidních receptorů.

Theophyllia (aminofylin, theofylin)

Rychle působící teofylinový přípravek. Větší biologická dostupnost, výrazné kolísání koncentrací léčiva a v krvi mezi dávkami a kardiotoxické účinky předurčují jeho použití zejména pro úlevu od záchvatů bronchiálního astmatu. Při předepisování je třeba vzít v úvahu malou „terapeutickou šíři“ jeho účinku a provádět léčbu pokud možno pod řízení koncentrace léčiva v krvi (toxická koncentrace v krevním séru - 22 mcg/ml). Způsob, jak optimalizovat léčbu aminofylinem, je kombinovat jej s léky z jiných skupin Vyšší dávky pro dospělé: perorálně a intramuskulárně - 0,5 g (jednorázově) a 1,5 g (denně), intravenózně - 0,25 g (jednorázově) a 0,5 g (denně ).

Vedlejší efekty: snížení krevního tlaku; zvýšení srdeční frekvence a zdvihového objemu; zvýšená spotřeba kyslíku v myokardu; pokles tlaku v systému plicní tepna; diuretický účinek, snížený se snížením tubulární reabsorpce a zvýšením vylučování vody, sodíku a chlóru močí; inhibice agregace krevních destiček; dyspepsie při perorálním podání; deprese funkce jater.

Rovnovážné plazmatické koncentrace prodloužených forem theofylinu je dosaženo po 3-4 dnech léčby. Pokud nedojde k žádnému účinku (zvýšení POV a FEV1), je třeba zvýšit dávku léku. Úpravy dávky jsou také hodnoceny 3-4 dny po změně terapie. Na noc je možné užívat preparáty teofylinu s prodlouženým uvolňováním první generace ve dvojnásobné dávce. To nevede ke zvýšení sérových koncentrací léčiva nad terapeutickou hladinu. Optimální je užít 1/3 dávky ráno nebo na oběd a 2/3 denní dávka Večer. Jednodávkové režimy 24hodinových teofylinových přípravků jsou stejně účinné jako dvojité dávky a vedou ke stabilizaci respiračních funkcí a vymizení příznaků „nočního astmatu“, ale jsou zaznamenány velké výkyvy sérových koncentrací.

Teofylinové přípravky s pomalým uvolňováním účinné látky nezastaví astmatický záchvat, proto se používají k profylaktickým účelům. Podle různých autorů se účinnost různých dlouhodobě působících teofylinových přípravků významně neliší a je 88-93 % při dlouhodobé léčbě individuálně zvolenými dávkami.

Theotard

Předepisuje se perorálně 0,5-1 hodinu před nebo 2 hodiny po jídle v dávce až 6,5 mg/kg tělesné hmotnosti po 12 hodinách.

Euphylong

Předepsáno (pro nekuřáky s tělesnou hmotností vyšší než 60 kg) v počáteční dávce 375 mg 1krát denně před večerním jídlem. Poté se dávka postupně zvyšuje o 250-375 mg každé 2 dny, dokud není dosaženo udržovací dávky (obvykle 750 mg/den). U kuřáků je eliminace léku výrazně urychlena, proto lze udržovací dávku zvýšit na 1,25 g/den, přičemž se užívají 2/3 večer a 1/3 ráno.

Antihistaminika

První generace: Difenhydramin (difenhydramin). Promethazin (pipolfen), Diazolin, Fenkarol.

Druhá generace: Terfenidin (Teldan), Loratadin (Claritin), Akrivastin (Semprex), Cetirizin (Zyrtec), Levokibastin (Livostine), Azelastin (Allergodil).

Antihistaminika se používají zpravidla u atopické formy astmatu provázené akutními příznaky, jako je kopřivka, senná rýma, vazomotorická rýma, alergická konjunktivitida atd. Preferovány jsou léky 2. generace, které nemají psychodeprivační (ospalost, celková slabost) a anticholinergní (sucho v ústech, nevolnost) vedlejší účinky. O využití uvažuje řada výzkumníků antihistaminika 2. generace jako alternativa k intalu a kachlovým. Jejich role nebyla plně určena a rozsáhlé randomizované studie nebyly dokončeny.

Ketotifen (zaditen) (viz obr. 36) zabraňuje vstupu Ca++ do žírných buněk a tím omezuje uvolňování histaminu, LT, PAF, kationtových proteinů z eozinofilů, zvyšuje počet T-supresorů v krvi, aktivitu 6 -adrenergní receptory, eliminující tachyfylaxi vztahem ke katecholaminům. Navíc tlumí reakci na již uvolněný histamin a hlavně na PAF. FAT se uvolňuje nejen při pomalém anafylaktická reakce, ale i u jiných patologických stavů, zejména u těžkých infekční choroby, septické a endotoxické šoky, při reakci odmítnutí transplantovaných orgánů atd. Proto jsou antagonisté PAF tak důležití. Ketotifen byl prvním lékem, který dokázal eliminovat jeho účinky, které se zvláště zřetelně projevují při alergických reakcích (nejen v průduškách, ale i v jiných tkáních). Nyní je jasné, že pro PAF existují různé receptory, takže jediný antagonista nemůže eliminovat všechny jeho účinky. Již vytvořené a postupně vstupující do lékařské praxe jako antagonisté PAF (kadsurenonový alkaloid čínské cibule; krátkodobě působící benzodiazepiny - triazolam, apaphant; antikalciový lék diltiazem a některé další), používané při septickém a endotoxickém šoku, k prevenci a eliminaci odmítnutí transplantovaných tkání (spolu s imunosupresivy).

Ketotifen je vysoce rozpustný ve vodě a lipidech, takže jej lze předepisovat ve vodných roztocích. Dobře se vstřebává z gastrointestinálního traktu a proniká do všech tkání; v játrech prochází biotransformací, v důsledku čehož vznikají metabolity se zachovanou farmakologickou aktivitou.

Ketotifen se používá nejen při bronchiálním astmatu, ale také u dětí trpících sezónní rýmou, zánětem spojivek, ekzémem a potravinovými alergiemi. U dětí je lék aktivnější než u dospělých, ale v případě bronchiálního astmatu dochází k trvalému terapeutickému účinku až po 10-12 týdnech každodenního užívání. Děti to snášejí dobře, někdy pociťují pouze lehkou ospalost, zvýšenou chuť k jídlu a přibírání na váze.

Kromolyn sodný (inthal, chromoglykát) zabraňuje Ca++ proniknout do žírné buňky, protože brání otevření vápníkových kanálů. V důsledku toho omezuje uvolňování mediátorů HNT, ale neodstraňuje spasmus hladkého svalstva.

Stejně jako ketotifen kromolyn sodný eliminuje tachyfylaxi ve vztahu k 3-adrenergním agonistům a endogenním katecholaminům, také inhibuje uvolňování PAF a snižuje reakci na něj, postupně eliminuje hyperreaktivitu průdušek ve vztahu k antigenům, histaminu atd. stabilizuje zakončení C- vláken v exponované subepiteliální tkáni v průduškách pacientů s bronchiální astma. V důsledku toho dochází k uvolňování látky P z jejich zakončení (s antidromickým šířením vzruchu při segmentálním axonovém reflexu) a vzniku jeho účinků (uvolňování histaminu, chemotaxe monocytů, jejich přeměna na makrofágy, uvolňování z nich TC Ag). , LT, superoxidové ionty, proteolytické) zastávky, enzymy atd.), zejména bronchospasmus. Nevstřebává se z gastrointestinálního traktu. Nerozpouští se ve vodě a používá se ve formě jemného prášku k inhalaci k léčbě atopických forem průduškového astmatu. Cromolyn sodný je účinnější u dětí než u dospělých. Úplná eliminace (nebo významné omezení) astmatických záchvatů je pozorována po 4-5 týdnech nepřetržité léčby, ale zlepšení nastává dříve. Při užívání tohoto léku je možné snížit dávku kortakosteroidů nebo je dokonce vysadit.

Cromolyn sodný se také používá k prevenci bronchospasmu vyvolaného u dětí tělesné cvičení, kdy se díky rychlému a hlubokému dýchání dostane do hloubi dýchacích cest chladnější vzduch, ochlazuje epitel a podporuje uvolňování histaminu z žírných buněk (a při absenci jakýchkoli antigenů). Někdy se předepisuje k léčbě alergické rýmy, reakcí trávicího traktu (zvracení, průjem) na potravinové antigeny obsažené v rybách, ovoci a dalších produktech.

Děti lék obvykle dobře snášejí, někdy v prvních dnech léčby u pacientů s hyperreaktivitou dráždí dýchací cesty a způsobuje bronchospasmus. Aby se zabránilo této komplikaci, je předepsán efedrin.

Nedocromil je strukturou a mechanismem účinku velmi podobný kromolynu sodného. Liší se od něj větší účinností a nepříjemnou chutí. Předepsáno také pro inhalaci.

Glukokortikoidy (prednisolon, triamcinolon, dexamethason aj.) brání interakci IgE s Fc receptorem na povrchu žírných buněk a bazofilů, ale nejsou schopny je po fixaci vytěsnit. Inhibují fosfolipázu Ag především indukcí syntézy lipomodulinu (inhibitor PL A2), v důsledku toho zabraňují uvolňování kyseliny arachidonové a tvorbě jejích metabolitů (PG, LT, TX A2, PAF). K syntéze lipomodulinu dochází po latentní době (4-24 hodin), takže glukokortikoidy nemohou zabránit časné reakci na antigen, ale zabraňují infiltraci tkání poškozených alergickým procesem (zejména dýchacích cest) zánětlivými buňkami (krevní destičky eozinofily, neutrofily, stejně jako monocyty), přeměňující se v tkáních na makrofágy) a tím se zabrání vzniku opožděné anafylaktické reakce na antigen.

Kromě toho glukokortikoidy inhibují exsudační procesy a tím odstraňují (nebo omezují) otoky sliznic, které jsou často hlavní důvod obstrukce dýchacích cest, zejména u malých dětí. Glukokortikoidy pomáhají obnovit odpověď (3-adrenergní receptory na katecholaminy, obvykle oslabené u dětí s alergických onemocnění. Tyto hormonální léky také snižují cytotoxické reakce, protože jsou schopny blokovat Fc receptory na povrchu makrofágů pro jiné imunoglobuliny (G, M), stejně jako pro C3 složku komplementového systému na povrchu jak makrofágů, tak buněk procházejících cytolýza. V důsledku toho brání další aktivaci systému komplementu, což vede k cytolýze (červených krvinek, krevních destiček a dalších buněk). V vysoké dávky glukokortikoidy inhibují syntézu C4-C8 složek systému komplementu a aktivují katabolismus C3 (klíčové) složky tohoto systému. Proto se také používají při léčbě onemocnění spojených s tvorbou imunitních komplexů. V těchto případech lze použít jiné inhibitory komplementového systému (heparin, indometacin).

Jako látky, které potlačují GNT, se glukokortikoidy používají u dětí pouze při léčbě těžkých forem odpovídajících onemocnění, protože jejich použití způsobuje mnoho různých komplikací a zrušení těchto léků může vést k obnovení patologie.

Také při léčbě dětí s HNT, etimizolem, pyridoxinem, kyselina pantothenová podporující sekreci endogenních glukokortikoidů.

Léky, které snižují reakci výkonných orgánů na mediátory anafylaktické reakce

Antihistaminika jsou látky, které oslabují odpověď na histamin blokováním jeho receptorů.

Histamin, uvolňovaný ze žírných buněk (a v centrálním nervovém systému z zakončení histaminergních neuronů), působí na histaminové (Hi a Hr) receptory.

Histamin působením na Hi-receptory prostřednictvím proteinu Gq aktivuje fosfolipázu C v buněčné membráně, která štěpí fosfatidylinositol za uvolnění inositol-3-fosfátu a diacylglycerolu (viz část „Obecná farmakologie“), které podporují uvolňování Ca + z endoplazmatického retikula buněk a tím způsobuje jejich aktivitu, zejména kontrakci hladkého svalstva střeva, dělohy, ale i kontraktilních elementů v endoteliálních buňkách kapilár.

Existují blokátory histaminu (Hi) a histaminové (Hg) receptory. Pro potlačení alergických reakcí jsou důležité pouze Hi blokátory; H2 blokátory jsou považovány mezi léky ovlivňující funkci trávicího traktu, neboť snižují sekreci kyseliny chlorovodíkové v žaludku.

Blokátory Hi receptorů se dělí na léky první a druhé generace. První generace zahrnuje: difenhydramin (difenhydramin), diprazin (pipolfen), suprastin (chlorpyramin), diazolin (mebhydrolin), tavegil (klemastin) a fenkarol. Druhá generace zahrnuje: terfenadin (Telden), loratidin (Claritin), cetirizin (Zyrtec) atd.

Ovlivněním Hi receptorů endotelových buněk malých cév histamin způsobuje uvolňování vazodilatačních látek oxidu dusnatého a prostacyklinu z nich, což vede k dilataci drobných cévek, hlavně postkapilárních venul, hromadění krve v nich, poklesu objem cirkulující krve, což je také usnadněno uvolňováním krevní plazmy a proteinů a krevních buněk přes rozšířené prostory mezi kontrahovanými endoteliálními buňkami. V důsledku toho dochází k poklesu krevního tlaku, zahuštění krve a zapojení krvinek do patologického procesu. Ovlivněním senzorických receptorů v epidermis a dermis způsobuje histamin pálení, svědění a bolest.

Hi receptor blokátory narušují nebo eliminují uvedené účinky histaminu. Používají se při léčbě kopřivky, senné rýmy, sérové ​​nemoci, vazomotorické rýmy, angioedému, svědivých dermatóz, alergických reakcí na léčivé látky včetně anafylaktického šoku.

Mají malý účinek na bronchospasmus u astmatiků, někdy zaznamenávají pouze malý profylaktický účinek, ale ne léčivý účinek, protože bronchospasmus u nich nastává pod vlivem nikoli histaminu, ale leukotrienů a faktoru aktivujícího krevní destičky.

Mnoho Hi blokátorů má M-anticholinergní účinek, projevující se např. snížením sekrece průdušek, což vede k zahuštění hlenu, srůstání povrchu průdušek, což brání jejich průchodnosti a odstranění bronchospasmu. pod vlivem jiných léky. Zvýšením se projevuje i M-cholinolytický efekt nitroočního tlaku, proto jsou léky u glaukomu kontraindikovány.

Hi histaminolytika první generace snadno pronikají hematoencefalickou bariérou do mozku a způsobují inhibici jeho funkcí, zejména difenhydramin a diprazin (pipolfen), které se proto často používají jako hypnotika. Ahoj, blokátory histaminu druhé generace pronikají do centrály velmi málo nervový systém a způsobují malý M-anticholinergní účinek, proto v terapeutických dávkách netlumí centrální nervový systém a nesnižují sekreci exokrinních žláz.

Nežádoucí účinky se obvykle objevují při předávkování léky, lze je pozorovat i od normálních dávek u zvláště citlivých dětí. Tyto účinky se projevují ospalostí, závratěmi, bolestmi hlavy, suchem v ústech, nevolností, celkovou slabostí, někdy i zvýšeným nitroočním tlakem. Většinou se tyto jevy vyskytují při užívání léků první generace (na jejich pozadí nelze užívat léky tlumící centrální nervový systém, etanol), i když někdy jsou pozorovány v mnohem menší míře při užívání léků druhé generace. Dlouhodobé užívání neblokátorů utlačovateli, zejména difenhydraminu a astemizolu, může vést k alergickým reakcím na ně (výsledek tvorby komplexních antigenů s krevní plazmou a tkáňovými proteiny).

Léky používané při léčbě systémových onemocnění pojivové tkáně

V patogenezi těchto onemocnění hraje významnou roli hypersenzitivita opožděného typu. Na jeho realizaci se podílejí cytotoxické T-lymfocyty, které ničí buňky, které mají na svém povrchu antigeny; senzibilizované T-lymfocyty, které prostřednictvím svých lymfokinů rekrutují monocyty, přeměňují je na makrofágy, aktivují sekreci a funkce makrofágů, sestávající z cytotoxicity, fagocytózy poškozených buněk atd. Ale v patologicky změněné synoviální membráně kloubů (s revmatoidní artritida) nebo pojivová tkáň v její další patologii se nacházejí imunitní komplexy (tedy Ig a složky komplementového systému) a makrofágy, které uvolňují proteolytické enzymy, volné kyslíkové radikály a různé cytokiny atd.

Při rozvoji patologického procesu plní jednu z klíčových funkcí monokin - interleukin-1 (IL-I), produkovaný makrofágy infiltrujícími poškozené tkáně a synoviocyty získávající tuto schopnost. Díky jeho zvýšené tvorbě se aktivuje syntéza PG E2 a funkce neutrofilů; oba stimulují latentní proteázy, které ničí synovii chrupavky. V tomto případě se tvoří metabolity kolagenu, které mají vlastnosti endogenních antigenů, aktivují se lymfocyty, které uvolňují různé lymfokiny, z nichž je třeba poznamenat IL-2, který aktivuje proliferaci zabijáckých T-lymfocytů, a také lymfokiny přenášející senzibilizaci k jiným buňkám a tvoří jejich klony.

V léčbě systémových onemocnění pojiva se používají tzv. pomalu působící antirevmatika (hingamin, penicilamin, preparáty zlata), dále glukokortikoidy a cytostatika.

Chingamin (delagil, chlorochin) byl zaveden do medicíny jako antimalarikum, ale je schopen tlumit zánětlivé reakce, na kterých se HRT podílí.

Chingamin stabilizuje buněčné a subcelulární membrány, zejména lysozomální membrány, omezuje uvolňování hydroláz z nich a tím inhibuje alterační fázi normálního zánětu. Khingamin navíc potlačuje aktivitu nukleových kyselin (vkládáním se mezi jejich páry bází) a tím narušuje dělení buněk, zejména lymfocytů, inhibuje produkci lymfokinů včetně IL-2, což má za následek snížení aktivity a dělení T-lymfocyty, stimulační účinek T-helper buněk na dělení monocytů, jejich produkce IL-1. V důsledku toho postupně bledne zánětlivý proces, ke kterému dochází v důsledku vstupu antigenu do pojivové tkáně kloubu, kůže atd.

Používá se u dětí s trvale se vracejícím, vleklým a pomalým revmatismem, se středně těžkými formami revmatoidní artritidy, systémovým lupus erythematodes a některými dalšími onemocněními tohoto druhu.

Terapeutický účinek se rozvíjí pomalu (po 10-12 týdnech). denní příjem lék. Léčba by měla trvat minimálně 6 měsíců, obvykle 1-2 roky.

Takové dlouhodobé podávání léku může být doprovázeno výskytem nežádoucích účinků (spojených s akumulací léku v tkáních): inhibice sekrece žaludeční šťávy, myopatie. Nejnebezpečnější je retinopatie, která může vést až ke slepotě. Proto je při užívání léku nutné pravidelně sledovat ostrost a velikost zorného pole, předepisovat kyselinu chlorovodíkovou s pepsinem, nesteroidní anabolika (kyselina orotová, karnitin atd.).

Penicilamin (cuprenil) je produktem metabolismu penicilinu a obsahuje sulfhydrylovou skupinu, která může vázat mnoho látek včetně těžkých kovů.

V pediatrii se již dlouho používá k léčbě hepatolentikulární degenerace, protože vazbou iontů mědi zabraňuje jejímu ukládání v játrech a čočkových jádrech mozku, čímž předchází jejich poškození a dysfunkci. Používá se také při cystinurii: vazbou cystinu zabraňuje penicilamin jeho vysrážení a tvorbě kamenů v močových cestách.

Mechanismus terapeutického účinku u revmatismu a revmatoidní artritidy není zcela jasný. Má se za to, že tvoří s mědí komplexní sloučeniny, a tím usnadňuje její transport do míst zánětu, ve kterých je obsažen jak obsah, tak aktivita superoxiddismutázy (enzym obsahující měď), který eliminuje přebytek volných kyslíkových radikálů uvolňovaných v místě zánětu a poškozující membrány sousedních buněk, jsou obvykle redukovány. Penicilamin tvorbou komplexních sloučenin se železem omezuje svou katalytickou roli při tvorbě extrémně reaktivních kyslíkových radikálů (OH). Kromě toho inhibuje tvorbu antigenů kolagenové struktury. Penicilamin se používá především při léčbě aktivní, progresivní revmatoidní artritidy. Léčebný efekt se dostavuje po 12 týdnech, jasné zlepšení po 5-6 měsících. Při dlouhodobém užívání u dětí se mohou objevit nežádoucí účinky: vyrážky, dysfunkce trávicího traktu, dočasná ztráta chuti, trombocytopenie (někdy závažná s krvácením, proteinurie (někdy končící rozvojem nefrotického syndromu).

V řadě zemí se penicilamin používá k prevenci a léčbě hyperbilirubinémie u novorozenců a retinopatie předčasně narozené děti podstupuje intenzivní oxygenoterapii. Tato aplikace je také založena na schopnosti penicilaminu odstraňovat volné kyslíkové radikály, a tím předcházet poškození membrán červených krvinek, retinální tkáně a alveolů. Je známo, že aktivita superoxiddismutázy a redukčních enzymů je v tkáních novorozenců nízká. Novorozencům je předepsán penicilamin pouze na 1-2 dny, u některých dětí dochází k dyspepsii, která po vysazení léku vymizí.

Přípravky zlata - Crizanol, Solganal, aurothioglukóza, auronofin. Preparáty zlata narušují vychytávání antigenu makrofágy, zabraňují uvolňování interleukinu-1 monocyty a interleukinu-2 lymfocyty, potlačují proliferaci T-lymfocytů, snižují aktivitu T-helellerů, tvorbu Ig B-lymfocytů, potlačují proliferaci T-lymfocytů, snižují aktivitu T-helellerů, tvorbu Ig B-lymfocytů. revmatoidní faktor, imunitní komplexy a inhibují aktivaci systému komplementu.

Preparáty zlata se používají k léčbě revmatoidní artritidy, systémového lupus erythematodes, psoriatické artritidy a dalších kolagenóz. Roztoky (kryzanol, solganal - olej, aurothioglukóza - vodný) jsou určeny pro parenterální podání(intramuskulárně nebo přímo do oblasti postiženého kloubu), auronofin je lék k perorálnímu podání.

Injekce těchto léků se provádějí jednou týdně (auronofin se užívá denně) dlouho. První známky zlepšení stavu pacienta se mohou objevit po 6-7 týdnech, jasný terapeutický účinek nastává po 10-12 týdnech. Pro dosažení výraznějšího účinku jsou přípravky zlata předepisovány současně s nesteroidními protizánětlivými léky nebo glukokortikoidy. Je třeba poznamenat, že. Přibližně u 25-30 % pacientů jsou preparáty zlata neúčinné, ale to lze posoudit až po 6 měsících užívání těchto léků.

Při užívání zlatých preparátů mohou nastat různé komplikace: vyrážka, vředy na ústní sliznici, proteinurie, trombocytopenie, vzácně pancytopenie, pozn. funkční poruchy v játrech; Při parenterálním podání může někdy nastat dusitanová krize. Perorální lék je méně nebezpečný, protože je vylučován stěnou tlustého střeva a méně se hromadí v ledvinách a játrech.

Glukokortikoidy (prednisolon aj.) tlumí odpověď buněk na lymfokiny (faktor aktivující makrofágy, transfer faktor aj.), čímž omezují klon senzibilizovaných buněk. Narušují infiltraci tkání krevními buňkami včetně monocytů, čímž zároveň brání jejich přeměně na tkáňové makrofágy. Důležitá je jejich schopnost stabilizovat membrány lysozomů, snižovat počet cirkulujících T-lymfocytů v krvi, zejména T-helperů, a tím bránit jejich aktivitě, spolupráci s B-lymfocyty a tvorbě imunoglobulinů, inhibovat aktivitu makrofágů, inhibovat činnost makrofágů zejména jejich produkci IL-1 a zvyšují syntézu proteinů, které inhibují latentní proteázy a fosfolipázu Ag. Používají se při léčbě dětí s difuzními onemocněními pojiva (revmatoidní artritida apod.), obvykle v kombinaci s jinými léky.

Cytostatika. V léčbě difuzních onemocnění pojiva u dětí se používají především cyklofosfamid, chlorbutin, azathioprin, méně často merkaptopurin a cyklosporin A.

Inhibice buněčného dělení, vč lymfoidní tkáň omezují tvorbu imunokompetentních buněk a rozvoj imunopatologických mechanismů u revmatoidní artritidy, systémového lupusu apod. Tyto léky jsou považovány za rezervní léky. Obvykle se používají, když jsou jiná pomalu působící antirevmatika neúčinná. Někdy jsou předepisovány u těžkých forem onemocnění s HNT, protože inhibicí dělení T-lymfocytů narušují jejich spolupráci s B-lymfocyty a tím i tvorbu imunoglobulinů.

Při předepisování cytostatik jsou možné závažné komplikace.

Cyklosporin A je antibiotikum, které je cyklickým peptidem skládajícím se z 11 aminokyselin.

Cyklosporin A proniká do lymfocytů, váže se na cytoplazmatické a jaderné proteiny, inhibuje kódování syntézy lymfokinů v aktivovaných T lymfocytech, zejména interleukinu-2, interferonu-γ, faktoru, který inhibuje migraci makrofágů, a jejich chemotaxního faktoru. Navíc snižuje funkci monocytů (poněvadž tlumí jejich aktivaci lymfokiny), včetně produkce interleukinu-1; potlačuje tvorbu klonů cytotoxických zabíječských buněk ve vztahu k transplantovaným tkáním. Velmi důležitá je jeho schopnost zachovat a dokonce zvýšit aktivitu T-supresorů, tedy cyklosporin A podporuje projev přirozené imunosuprese a tlumí rejekci transplantovaných tkání a orgánů. Inhibuje buněčné dělení v různých tkáních méně než jiná cytostatika a jeho použití způsobuje méně hematologických a infekčních komplikací.

Cyklosporin A se obvykle používá v kombinaci s prednisolonem. Hlavní indikací pro jeho použití je prevence rejekce transplantovaných tkání. Kromě toho se používá při revmatoidní artritidě v kombinaci s prednisolonem při léčbě pacientů s glomerulonefritidou. Zavedení cyklosporinu umožňuje snížit dávku prednisolonu (a tím snížit riziko jeho nežádoucích účinků) a snížit počet exacerbací tohoto onemocnění.

Při předepisování cyklosporinu A je nutné udržovat jeho hladinu v krevní plazmě ne vyšší než 200-400 ng/ml, aby se zabránilo rozvoji závažných komplikací. Při vyšších koncentracích cyklosporinu A v krvi pacienta může být narušeno zásobování ledvin krví, může se snížit diuréza a glomerulární filtrace (sníží se clearance kreatininu), může se zvýšit hladina draslíku v krevní plazmě a arteriální tlak, rozvíjí se hyperchloremická acidóza, objevuje se hypomagnezémie, projevující se výskytem třesu a křečí. Kromě toho při užívání cyklosporinu A může dojít k: hyperplazii dásní; inhibice tvorby prostacyklinu endoteliálními buňkami, což podporuje tvorbu trombu; deprese funkce jater.

Mezi léky této skupiny patří kromoglykát sodný, nedokromil sodný, ketotifen.

Kyselina kromoglicová(inthal, kromolyn, kromogen atd.) Kyselina kromoglová(Intal, Cromolin, Cromogen)

Mechanismus působení lék určuje jeho použití pouze jako preventivní zařízení. Na molekulární úrovni se prevence degranulace žírných buněk kromoglykátem projevuje v supresi aktivity fosfodiesterázy, vedoucí k akumulaci cAMP v buňce. Ten vede buď k inhibici toku vápníku do buňky, nebo dokonce stimuluje jeho vylučování. V konečném důsledku to vede ke snížení funkční aktivity cílových buněk. V důsledku toho je blokováno uvolňování histaminu, mediátorů a v menší míře i leukotrienů ze žírných buněk a dalších buněk účastnících se zánětu. Je zajímavé, že kyselina kromoglycová může ovlivnit bronchiální odezvu nezávisle na jejím účinku na žírné buňky. To se projevuje jeho schopností zabránit reflexně vyvolané bronchokonstrikci v reakci na expozici některým chemickým látkám (oxid siřičitý), studenému vzduchu a vdechování různých tekutin, jakož i v reakci na fyzickou aktivitu.

Farmakokinetika. Kromoglykát je špatně absorbován v gastrointestinálním traktu, ale je velmi dobře absorbován v plicích. Koncentrace léčiva v krevní plazmě dosahuje maximálně 5-10 minut po inhalaci. T1/2 léku je asi 90 minut. Vazba na plazmatické proteiny nepřesahuje 63 %. Lék se v těle nehromadí, nemetabolizuje a je vylučován především ledvinami.

stůl 1 Lékové formy a dávkovací režimy léčiv

Kyselina kromoglycová

	Popis	Obchodní jména
	1 kapsle obsahuje 20 mg kyseliny kromoglycové ve formě disodné soli (kromoglykátu) a 20 mg laktózy, 30 kapslí v balení	Cromolyn	Nastříkejte 1 kapsli při inhalaci pomocí spinhaleru 4x denně, v těžkých případech 8x denně.
Dávkovatelný Inhalátory	1 dávka obsahuje 1 mg účinné látky, 200 dávek v aerosolu nebo 5 mg kromoglykátu, 112 dávek v aerosolu	Cromohexal (1 dávka 2,8 mg) Cromogen (1 dávka 5 mg) Cromoglin (1 dávka 2,8 mg)	2 vdechy (10 mg) 4x denně, v těžkých případech 6-8x denně, udržovací kúra - 1 vdech 4x denně.
Inhalátor s odměřenou dávkou v kombinaci s β2-adrenergními agonisty	V 1 dávce 1 mg kromoglykátu a 100 mcg salbutamolu, v aerosolu 200 dávek	Celková plus	1 nádech 4x denně
Roztok nebulizátoru	1 ampule obsahuje 20 mg kromoglykátu a 2 ml izotonického roztoku	Cromohexal Cromoghlin	1 inhalace 4x denně, u těžkého astmatu 6x denně.
Želatinové kapsle pro perorální podání	1 kapsle obsahuje 100 mg kromoglykátu, 100 kusů v balení		Dospělí: 2 kapsle 4x denně; děti od 2 do 14 let: 1 kapsle 4x denně
Nosní sprej	1 ml obsahuje 40 mg kromoglykátu v roztoku (1 dávka obsahuje 2,6 mg), 26 ml v lahvičce	Cromohexal Cromosol Cromoghlin	1 inhalace do každé nosní dírky 5-6krát denně s následným snížením dávky
Oční kapky	1 ml obsahuje 20 mg kromoglykátu v roztoku, 13,5 ml v lahvičce	Optikrom Cromohexal Lecrolin	1-2 kapky do každého oka 4-6x denně

Výkonnostní kritéria při použití inhalačních forem kromoglykát:

1) Snížení počtu astmatických záchvatů a jejich ekvivalentů.

2) Minimální projevy symptomů, včetně nočních projevů nemoci, nebo jejich absence.

3) Není potřeba naléhavá lékařská péče.

4) Žádné omezení fyzické aktivity včetně běhu a jiných pohybových aktivit.

5) Snížení potřeby sympatomimetik.

6) Bez potřeby glukokortikoidů ani možnost snížení udržovací dávky.

7) Plicní funkce co nejblíže normálu, řízená spirografií nebo špičkovou průtokoměrem.

Bezpečnostní kritéria při použití inhalačních forem kromoglykátu:

1) Žádné podráždění úst a krku, horních cest dýchacích, kašel.

2) Absence reaktivního bronchospasmu v reakci na použití kromoglykátu.

3) Absence příznaků individuální nesnášenlivosti léku (zarudnutí kůže, eozinofilní pneumonie, alergická granulomatóza).

4) Absence prokázaného těžkého bronchiálního astmatu rezistentního na léčbu kromoglykátem.

5) Absence dříve zjištěné refrakternosti na kromoglykát, bez ohledu na závažnost bronchiálního astmatu.

Nedocromil sodný(sledoval) Nedocromil (dlaždice)

Mechanismus působení. Stejně jako cromoglicate, nedocromil potlačuje aktivaci a uvolňování mediátorů z velkého počtu zánětlivých buněk: eozinofilů, neutrofilů, žírných buněk, monocytů, makofágů a krevních destiček zapojených do astmatického chronického nebakteriálního zánětu. Nedocromil inhibuje uvolňování chemotaktických faktorů z kultur lidských bronchiálních epiteliálních buněk in vitro. Byla prokázána schopnost léku inhibovat neurogenně způsobený bronchospasmus, stejně jako zvýšená permeabilita vedoucí k edému, rozvoji pozdních astmatických reakcí a vzniku bronchiální hyperreaktivity.

Farmakokinetika. Po vdechnutí se 10 až 18 % drogy usadí na stěnách bronchiálního stromu. Až 5 % podané dávky podléhá systémové absorpci. Malé množství nedokromilu (2-3 %) se vstřebává z gastrointestinálního traktu. Lék se reverzibilně (až 89 %) váže na lidské plazmatické proteiny. Nedocromil není metabolizován a je z těla vylučován v nezměněné podobě močí (asi 70 %) a stolicí (asi 30 %).

Srovnávací účinnost. Nedocromil ve srovnání s kromoglykátem vykazuje 10x větší aktivitu při potlačování reakce uvolňování jiných biologicky aktivních látek z různých typů lidských žírných buněk. Velká aktivita je také zaznamenána při potlačování aktivace a chemotaxe alveolárních makrofágů a eozinofilů u lidí, odpovědných za zánětlivé reakce alergického původu. V případě neurogenně způsobeného zánětu vedoucího ke vzniku bronchiální reaktivity vykazují obě léčiva téměř stejnou účinnost. V prevenci vzniku alergických reakcí není aktivita nedokromilu nižší než aktivita beklamethasondipropionátu inhalovaného v denní dávce 400 mcg a výrazně převyšuje účinnost placeba, dlouhodobě působících teofylinů a perorálních β2-agonistů. Potřeba sympatomimetik u nedocromilu byla menší než u kromoglykátu.

Uvolňovací formuláře : dávkovaný aerosol k inhalaci, určený pro 112 dávek, 2 mg látky v 1 dávce; tilarin nosní sprej ve formě 1% roztoku, oční kapky"tilavist" ve formě 2% roztoku.

Aplikovat inhalační formy léku pro prevenci všech typů astmatu, počínaje 2 mg dvakrát denně až po 4-8 mg 4krát denně. Účinek léku by měl být posouzen nejdříve měsíc od zahájení léčby. Nosní sprej se používá u dospělých a dětí starších 12 let, 1 aplikace do každé nosní dírky 4x denně. Kapky se vkapávají 1-2 do každého oka 2krát denně po dobu nejméně jednoho měsíce.

Výkonnostní kritéria při použití inhalačních forem nedocromilu, stejně jako u kromoglykátu.

Bezpečnostní kritéria použití inhalačních forem Nedocromilu:

1) Absence kašle a reaktivního bronchospasmu.

2) Absence nevolnosti, zvracení, dyspepsie, bolesti břicha.

3) Žádné bolesti hlavy.

4) Absence prvního trimestru těhotenství.

5) Absence individuální nesnášenlivosti léku.

6) Absence prokázaného těžkého bronchiálního astmatu rezistentního na léčbu nedocromilem.

7) Absence dříve zjištěné refrakternosti na nedokromil, bez ohledu na závažnost bronchiálního astmatu.

ketotifen(zaditen) ketotifen(Zaditen)

Mechanismus působení. Základ preventivního antialergického působení ketotifen blokuje vstup vápenatých iontů do žírných buněk a tím zabraňuje snížení stimulace acetyl-CoA acetyltransferázou a vzniku antigenem indukované syntézy faktoru aktivujícího destičky, závislého na acetyltransferáze. Ketotifen navíc stabilizuje membránu žírných buněk a alveolárních makrofágů a snižuje permeabilitu pro ionty vápníku. Současně má ketotifen silný a dlouhotrvající blokující účinek na receptory citlivé na histamin H1.

Farmakokinetika. Po perorálním podání dochází k téměř úplné absorpci ketotifenu. Biologická dostupnost je přibližně 50 % díky efektu prvního průchodu játry. Maximální koncentrace v krevní plazmě je dosaženo po 2-4 hodinách. Vazba na bílkoviny je 75 %. Lék je z těla vylučován ve 2 fázích, přičemž poločas kratší fáze je 3-5 hodin a delší 21 hodin.Do 48 hodin se asi 1 % léku vyloučí močí v nezměněné podobě a 60-70% ve formě metabolitů. Hlavním metabolitem v moči je ketotifen-N-glukuronid, který nemá prakticky žádnou aktivitu. Charakter metabolismu u dětí je stejný jako u dospělých, avšak u dětí byla clearance vyšší. V tomto ohledu děti starší 3 let vyžadují stejnou denní dávku jako dospělí. U dětí ve věku od 6 měsíců do 3 let je doporučená dávka poloviční oproti dávce pro dospělé.

Uvolňovací formy a dávkovači režimy. Tablety 1, 2 a 5 mg, sirup 100 ml v lahvičce, 1 ml sirupu obsahuje 200 mcg ketotifenu. Dospělým se doporučuje užívat lék 1 mg ráno a večer a dětem od 6 měsíců. do 3 let 0,5 mg (1/2 tablety nebo 2,5 ml sirupu) dvakrát denně.

Oblast použití. Úloha ketotifenu v dlouhodobé preventivní terapii pacientů s bronchiálním astmatem není zcela jasná. Nebyl prokázán žádný dlouhodobý účinek na chronický zánět u astmatu. Je zřejmé, že ketotifen by měl být používán k prevenci astmatických záchvatů u pacientů s převážně atopickým bronchiálním astmatem, v případech, kdy není možné užívat inhalační formy kromoglykátu nebo nedokromilu, stejně jako se současnými alergickými projevy jiné lokalizace kvůli systémové povaze akce.

Ketotifen může vyvolat příznaky individuální nesnášenlivosti, zejména kožní projevy, jako je erythema multiforme nebo akutní cystitida. Droga má sedativní a hypnotické vedlejší účinky, může zesílit účinek psychofarmak a alkoholu, občas může způsobit závratě a zvýšenou chuť k jídlu. Ketotifen se nedoporučuje užívat těhotným a kojícím ženám.

Průduškové astma u dětí je podle moderního pojetí onemocnění, které vzniká na podkladě chronického alergického zánětu průdušek, způsobujícího opakované epizody bronchiální obstrukce a hyperreaktivity dýchacích cest.

Charakteristické znaky alergického zánětu jsou zvýšené množství aktivované žírné buňky, eozinofily a Th2 lymfocyty ve sliznici bronchiálního stromu a jeho lumen, zvýšená mikrovaskulární permeabilita, deskvamace epitelu, stejně jako zvýšení tloušťky retikulární vrstvy bazální membrány.

Hlavní ustanovení a přístupy k léčbě dětí s bronchiálním astmatem jsou uvedeny v Národním programu „Bronchiální astma u dětí. Strategie léčby a prevence“ (1997). Moderní pojetí patogeneze onemocnění, založené na alergickém zánětu dýchacích cest, předurčilo strategii léčby bronchiálního astmatu, a to základní protizánětlivou terapii. Důležitou a nezbytnou součástí léčby bronchiálního astmatu u dětí jsou léky, které mohou ovlivnit hlavní článek v patogenezi bronchiálního astmatu – alergický zánět dýchacích cest. Výběr léku k léčbě je dán závažností bronchiálního astmatu, věkem nemocných dětí, úvahami o účinnosti a riziku vedlejší efekty z užívání drogy.

Děti s mírným až středně těžkým bronchiálním astmatem jsou léčeny léky souvisejícími s farmakologická skupina, uvedené v referenční knize „Registr léčiv Ruska. Encyklopedie drog. 2001“ jako stabilizátory membrán žírných buněk. Do skupiny těchto léků patří kyselina kromoglycová, nedocromil, ketotifen (tab. 17-1).

Kyselina kromoglicová, synonymum - kromoglykát sodný. (Léky - Intal, Cromohexal, Chromogen, Chromogen snadný dech, Chromoglin, Khropoz).

Intal se používá při léčbě bronchiálního astmatu asi 30 let. V roce 1967 bylo prokázáno, že kyselina kromoglycová může zabránit rozvoji bronchospasmu způsobeného vdechováním alergenu. Droga je derivátem kelinu, účinné látky získávané z extraktu semen středomořské rostliny Ammi visnaga.

Stabilizátory buněčné membrány

Droga	Formulář vydání	Doporučené dávky
Kyselina kromoglycová/kromoglikát intal	Prášek k inhalaci v kapslích 20 mg	1 kapsle 4x denně přes Spinhaler
	Odměřený aerosol k inhalaci (200 dávek) 1 inhalační dávka -1 mg kyseliny kromoglycové
	Odměřený aerosol k inhalaci (112 dávek) 1 inhalační dávka -2 mg kyseliny kromoglycové	2 inhalace 4x denně
	Odměřený aerosol k inhalaci (112 dávek) 1 inhalační dávka -5 mg kyseliny kromoglycové	2 inhalace 4x denně
	Roztok k inhalaci v ampulích 2 ml 1 ml - 10 mg kyseliny kromoglycové	1 ampule 4x denně inhalací pomocí kompresoru, ultrazvukového inhalátoru přes obličejovou masku nebo náustek
Celkové plus	Odměřený aerosol k inhalaci (200 dávek) 1 inhalační dávka - 1 mg kyseliny kromoglycové a 100 mcg salbutamolu
Ditek	Odměřený aerosol pro inhalaci (200 dávek) 1 inhalační dávka - 1 mg kyseliny kromoglycové a 50 mcg fenoterolu	1-2 inhalace 4x denně
Nedocromil/nedocromil sodný Tailed Tiled mint	Odměřený aerosol k inhalaci (112 dávek) 1 inhalační dávka - 2 mg nedocromil	2 inhalace 2-4x denně
ketotifen	Tablety 1 mg Sirup ve 100 ml lahvičce, 5 ml sirupu obsahuje - 1 mg ketotifenu	1-2 tablety denně nebo 0,05 mg/kg/den

Kyselina kromoglicová zabraňuje rozvoji časné a pozdní fáze bronchiální obstrukce vyvolané alergeny, snižuje bronchiální hyperreaktivitu, zabraňuje bronchospasmu způsobenému fyzická aktivita studený vzduch a oxid siřičitý, mohou zabránit výskytu bronchospasmu v reakci na inhalaci antigenu. Kyselina kromoglycová však nemá bronchodilatační ani antihistaminový účinek [Belousov Yu.B. a kol., 1996; Konig R, 2000; Krawiec M.E., 1999].

Je známo, že hlavním směrem jeho působení je schopnost inhibovat proces degranulace žírných buněk, eozinofilů, neutrofilů, a tím zabránit uvolňování zánětlivých mediátorů a zabránit rozvoji bronchospasmu, vzniku zánětlivých změn v průduškách [KauA.V., 1987; Leung K.V., 1988].

Předpokládá se, že tento mechanismus účinku kyseliny kromoglycové je způsoben její schopností inhibovat na vápníku závislé mechanismy uvolňování mediátorů a bránit vstupu Ca2+ iontů do buněk. Vysvětlení pro to lze nalézt ve schopnosti kromogikátu blokovat membránové kanály pro transport iontů chlóru. Je známo, že aktivace chloridových kanálů s nízkou vodivostí zajišťuje vstup CI iontů do buňky a hyperpolarizaci buněčné membrány, která je nezbytná pro udržení vstupu Ca 2+ iontů do buňky a tím i pro zajištění procesu degranulaci buněk účastnících se alergických reakcí. zánětlivé reakce[Gushchin I.S., 1998; Janssen L.J., 1998; Zegara-Moran O., 1998]. Kyselina kromoglicová blokuje uvolňování histaminu, bradykininu, leukotrienů a dalších biologicky aktivních látek, které přispívají k rozvoji alergických reakcí, zánětu a bronchospasmu. Existují důkazy, že kyselina kromoglycová působí na bronchiální receptorový aparát, zvyšuje citlivost a koncentraci beta-adrenergních receptorů [Fedoseev G.B., 1998].

V minulé roky Je znám další mechanismus účinku kyseliny kromoglycové. Lék blokuje reflexní bronchokonstrikci, což výrazně rozšiřuje jeho terapeutický účinek. Byly získány důkazy, že intal deriváty jsou schopny inhibovat aktivaci C-vláken senzorických zakončení bloudivého nervu v průduškách, která uvolňují látku P a další neurokininy, které jsou mediátory neurogenního zánětu a vedou k bronchokonstrikci. Profylaktické použití kromoglykátu inhibuje reflexní bronchospasmus způsobený stimulací citlivých nervová C vlákna.

Farmakokinetika. Molekula kyseliny kromoglycové je vysoce polární a má lipofobní a kyselé vlastnosti. Při fyziologických hodnotách pH je kyselina kromoglycová v ionizovaném stavu. Díky tomu se do něj špatně vstřebává gastrointestinální trakt. Pomalá absorpce vysoce ionizované sloučeniny zajišťuje její relativně dlouhodobou přítomnost na bronchiální sliznici. Po vdechnutí se asi 90 % drogy usadí v průdušnici a velkých průduškách a jen 10 % se dostane do malých průdušek. Když je kromoglykát (1 mg) podán přímo do průdušek druhého řádu, je počáteční poločas přibližně 2 minuty, terminální poločas je přibližně 65 minut a čas k dosažení maximální koncentrace (přibližně 9 ng/ml) v krvi je 15 minut. S vysoký stupeň ionizace molekuly je také způsobena tím, že kromoglykát neproniká do buněk, není metabolizován a je vylučován z těla nezměněn močí a žlučí [Gushchin I.S., 1998].

Klinická aplikace. Dlouhodobé užívání Lék snižuje a zmírňuje záchvaty bronchiálního astmatu u dětí, snižuje potřebu bronchodilatancií a zabraňuje rozvoji exacerbací. U dětí s těžkými častými záchvaty dušení je terapeutická účinnost Intalu nižší než u inhalačních kortikosteroidů, avšak u některých pacientů s těžkým onemocněním má Intal výrazný pozitivní účinek, který v některých případech umožňuje vyhnout se předepisování kortikosteroidů nebo snížit jejich potřebu.

Kyselina kromoglicová je lokální lék. V současné době existuje lék ve formě několika inhalačních forem: v prášcích, ve formě dávkovaného aerosolu, ve formě roztoku pro inhalaci. Donedávna byly nejběžnější formou kyseliny kromoglycové práškové kapsle k inhalaci. Každá tobolka obsahuje 20 mg kyseliny kromoglycové s přídavkem malého množství (0,1 mg) isadrinu. V této formě by se rozprašování prášku a jeho inhalace mělo provádět aktivními inhalacemi pomocí speciálního turbo inhalátoru Spinhalera, do kterého se vloží kapsle s léčivem. Nutnost aktivní účasti pacienta na aktu inhalace celkově limituje předepisování léku vzhledem k věku dítěte. Inhalační prášky Intal mohou zpravidla používat děti starší 5 let.

Objevily se v polovině 80. let lékové formy kyselina kromoglicová ve formě dávkovaného aerosolu, což umožnilo léčit děti a mladší děti lékem pomocí spaceru a obličejové masky. Kyselina kromoglycová je dostupná ve formě sprejového roztoku. Použití rozprašovače pracujícího se vzduchovým kompresorem (rozprašovačem) je nejvhodnější pro děti do 2 let.

Frekvence inhalace léku je 4krát denně. Doba působení léku je 5 hodin, pokud má pacient bronchiální obstrukci, ke zvýšení biologické dostupnosti léku 5–10 minut před užitím 1–2 inhalace krátkodobě působícího sympatomimetika (salbutamol, Berotec, terbutalin) jsou doporučeny. Terapeutický účinek se postupně vyvíjí. Účinnost léku lze posoudit po 2-4 týdnech od zahájení léčby. Po dosažení remise se dávka léku sníží a poté se vysadí, i když v poslední době se jako „základní“ terapie považuje za vhodné dlouhodobé a v některých případech trvalé užívání kromonů pro bronchiální astma u dětí.

Pro mírné astma se vzácnými záchvaty a po dlouhá období k prevenci sezónních exacerbací jsou předepsány remisní kurzy kyseliny kromoglycové. Užívání léku pro profylaktické účely je také indikováno u astmatu v důsledku fyzické námahy nebo kontaktu s alergenem. U dětí s těžkým bronchiálním astmatem by při dosažení klinické a funkční remise mělo být snížení denní dávky inhalačních kortikosteroidů doprovázeno zařazením léků kromoniového typu do terapie.

Nežádoucí účinky léku jsou způsobeny především místními reakcemi. Některé děti pociťují podráždění dutiny ústní, horních cest dýchacích, kašel a někdy bronchospasmus v důsledku mechanických účinků léku [Balabolkin I.I., 1985]. Ačkoli v literatuře existují náznaky ojedinělých případů výskytu kopřivky, eozinofilní pneumonie a alergické granulomatózy při užívání kromoglykátu sodného, ​​obecně se však lék vyznačuje dobrou snášenlivostí a vzácnými vedlejšími účinky [Belousov Yu.B. a kol., 1996].

Od druhé poloviny 80. let se vedle kyseliny kromoglycové, inhalačního léku s antialergickou a protizánětlivou aktivitou, široce používá k „základní léčbě“ bronchiálního astmatu nedocromil, synonymum pro nedokromil sodný. Droga se vyrábí ve formě dávkovaného aerosolu k inhalaci pod názvy Tilade a Tilade mint.

Tento lék je svou chemickou strukturou i mechanismy účinku podobný kyselině kromoglycové, nicméně jak ukázaly experimentální a klinické studie, je 4-10krát účinnější než Intal v prevenci vzniku alergických reakcí a rozvoji bronchospasmu.

Bylo prokázáno, že Tailed je schopen potlačit aktivaci a uvolňování mediátorů z velkého počtu zánětlivých buněk: eozinofilů, neutrofilů, žírných buněk, monocytů, makrofágů a krevních destiček, což je spojeno s účinkem léku na chloridové kanály buněčných membrán. .

Protizánětlivé léčebné účinky nedocromilu sodného jsou dány také schopností bránit migraci eozinofilů z cévní řečiště a brzdí jejich činnost. Nedocromil sodný je schopen obnovit funkční aktivitu řasinkových buněk, jmenovitě ovlivnit bušení řasinek, narušených přítomností aktivovaných eozinofilů, a také blokovat uvolňování eozinofilního kationtového proteinu eozinofily.

Nedocromil sodný, stejně jako Intal, je schopen inhibovat bronchospasmus způsobený inhalací alergenu, zabránit rozvoji pozdních alergických reakcí a vzniku bronchiální hyperreaktivity a ovlivnit neurogenní zánět v průduškách.

Klinická pozorování ukázala, že použití nedocromilu sodného v léčbě bronchiálního astmatu má rychlá akce na příznaky onemocnění, zlepšuje funkční ukazatele plic, snižuje nespecifickou bronchiální hyperreaktivitu.

V klinických studiích bylo prokázáno, že nedocromil kontroluje příznaky astmatu účinněji než kyselina kromoglycová, v některých případech má podobnou účinnost jako inhalační kortikosteroidy. Současně je potřeba sympatomimetik během léčby nedocromilem menší než na pozadí kromoglykátu sodného [Belousov Yu.B. a kol., 1996].

U dospělých pacientů se lék používá jako udržovací protizánětlivá terapie v časném stadiu onemocnění. Klinické studie nedokromilu sodného u dětí prokázaly účinnost terapeutického účinku léku, podobně jako u dospělých pacientů.

Farmakokinetika. Po inhalaci nedocromilu sodného se asi 90 % léčiva usazuje v dutině ústní, průdušnici a velkých průduškách a pouze ne více než 10 % léčiva se dostává do malých průdušek a plicní tkáně, kde působí na buňky odpovědné za tvorbu zánětu. Nedocromil sodný se nehromadí v těle, je vylučován močí a stolicí [Belousov Yu.B. a kol., 1996].

Lék je dostupný ve formě odměřeného aerosolu pro inhalaci. U dospělých a dětí starších 12 let se lék používá k prevenci exacerbace astmatu, počínaje 2 mg (1 inhalační dávka léku) dvakrát denně až po 4-8 mg 4krát denně. Účinek léku by měl být posouzen nejdříve měsíc od zahájení léčby.

Při léčbě nedocromilem sodným extrémně ve vzácných případech může se objevit kašel, bronchospasmus, bolest hlavy, mírné dyspeptické poruchy, nevolnost, zřídka - zvracení a bolesti břicha. Ketotifen je kromě kyseliny kromoglycové a nedokromilu také preventivním antiastmatickým lékem stabilizujícím membránu. Drogy - Zaditen, Zetifen, Ketotifen, Ketof.

Ketotifen nemá bronchodilatační účinek a má antianafylaktické a antihistaminové vlastnosti. Ketotifen blokuje reakci bronchiálního stromu na inhalaci histaminu, alergenů, stejně jako alergické rinokonjunktivální a kožní reakce u osob citlivých na něj.

Možné mechanismy účinku léčiva jsou založeny na schopnosti ketotifenu potlačovat uvolňování zánětlivých mediátorů (histamin, leukotrieny) žírnými buňkami, bazofily a neutrofily, prevenci akutního bronchospasmu způsobeného leukotrieny (LTC4) a faktorem aktivujícím destičky (PAF ), inhibice akumulace eozinofilů v dýchacím traktu. Ketotifen eliminuje tachyfylaxi beta-adrenergních receptorů a má blokující účinek na H1-histaminové receptory [Belousov Yu.B. a kol., 1996].

Kontrolované studie hodnotící terapeutickou účinnost ketotifenu u astmatu měly smíšené výsledky. Řada autorů potvrdila, že ačkoli má ketotifen in vitro výrazný antiastmatický účinek, v klinické praxi nemá očekávaný terapeutický účinek u dětí trpících bronchiálním astmatem. Většina lékařů však dospěla k závěru, že dlouhodobé užívání ketotifenu u dětí vede k pomalému, ale významnému snížení příznaků astmatu a potřebě dalších léků na astma.

Důležitý bod Léčebným účinkem ketotifenu je jeho schopnost ovlivňovat projevy alergie doprovázející bronchiální astma. Navíc je nejúčinnější u alergické dermatitidy s výraznou exsudativní složkou (ekzém, recidivující angioedém, kopřivka) [Balabolkin I.I., 1985].

Užívání ketotifenu je indikováno u dětí s lehkým bronchiálním astmatem, zejména v případech, kdy nízký věk znesnadňuje dítěti užívání inhalačních přípravků kromoglykátu sodného, ​​jakož i při kombinovaných projevech bronchiálního astmatu a atopická dermatitida. Dětem do 4 let se doporučuje užívat lék dvakrát denně, 0,5 mg (1/2 tablety nebo 2,5 sirupu), děti starší 4 let - 1 mg ráno a večer. Terapeutický efekt při použití ketotifenu se obvykle dostavuje do 10-14 dnů od zahájení léčby, maxima dosahuje po 1-2 měsících terapie.

Ketotifen je pacienty dobře snášen. Mezi možné vedlejší účinky léku patří sedace, zejména na začátku užívání léku, sucho v ústech, závratě, přírůstek hmotnosti a možná trombocytopenie.

Kyselina kromoglycová, nedokromil sodný, ketotifen tedy patří mezi hlavní „základní“ léky používané moderní medicína pro prevenci a léčbu bronchiálního astmatu u dětí. Jsou zvláště účinné pro mírné až středně těžké případy onemocnění. Dlouhodobá, pravidelná léčba léky stabilizujícími membránu potlačuje alergický zánět v průduškách, který je patogenetickým podkladem bronchiálního astmatu.

Literatura

1. Balabolkin I.I. Bronchiální astma u dětí. - M.: Medicína, 1985. - S. 128.
2. Belousov Yu.B., Omelyanovsky V.V. Klinická farmakologie respiračních onemocnění. M.: Universum Publishing, 1996.
3. Geppe N.A., Nsdocromil sodný (Tyled) v léčba mírných a středně těžké bronchiální astma u dětí. / Mat. 8. kongres dětských lékařů Ruska. - M., 1998. - S. 21-23.
4. Gushchin I.S. Alergický zánět a jeho farmakologická kontrola. - M.: Pharmaus-Print, 1998. - S. 252.
5. Zaitseva O.V., Zaitseva S.V., Samsygina G.A. Moderní přístupy k léčbě lehkého a středně těžkého bronchiálního astmatu v pediatrické praxi. // Pneumologie. - 2000, - č. 4. - S. 58-63.
6. Mizernitsky Yu.L., Nesterenko V.N., Drozhzhev M.E., Bogorad A.E. Klinická účinnost léku "Tailed Mint" pro bronchiální astma u dětí. / Alergie. nemocí u dětí. - M., 1998. - S. 70.
7. Národní program „Bronchiální astma u dětí. Strategie léčby a prevence." - M., 1997.
8. Registr léků „Ruská encyklopedie léků“. - M., 2001.
9. Fedoseev G.B. Mechanismus zánětu průdušek a protizánětlivá terapie, SP.: Normsdizdat, 1998. - S. 688.
10. Altounyan R.E. Přehled klinické aktivity a způsobu účinku kromoglykátu sodného. // Clin. Alergie. 1980. 10 Suppl - str. 481-489.
11. Armenio L. a kol. Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie sodné soli nedocromilu u astmatu. //Oblouk. Dis. Dítě. 1993. 68.- s. 193-197.
12. Auty R.M., Holgate S.T. Nedocromil sodný přehled jeho protizánětlivých vlastností a klinické aktivity při léčbě astmatu. In Alergie a astma (ed. Kay A.B.) Nové trendy a přístupy k terapii. - Oxford, Blackwell Scientific.-1989, Ch.ll.
13. Barnes P.J. a kol. Modulace neurogenního zánětu nové přístupy k zánětlivým onemocněním.//Trends Pharmacol. Sci.-1990.-v. 23:00 185-189.
14. Bone R.C Cíl managementu asmy. Postupný přístup. // Truhlice-l996.-109 (4).-str. 1056-1065.
15. Busse W.W., Pauvels R. Mezinárodní symposium o nedocromilu sodného. // Drogy. 1989. -37.-Suppl. l.-p. 1-8.
16. de Jong J.W., Teeng J.P., Postma D.S. Nedocromil sodný versus albuterol v léčbě alergického astmatu. // Am J Respir. Cr. Care Med. - 1994. - v. 149,- N1. — str. 91-97.
17. Henry R. Nebulizoval ipratropium bromid a kromoglykát sodný v prvních 2 letech života. //Oblouk. Dis. Dítě. - 1984. - 59. - s. 54-57.
18. Kay A.B., Walsh G.M. a kol. Kromoglykát disodný inhibuje aktivaci lidských zánětlivých buněk in vitro. // J. Allergy Clin. Immunol. - 1987. - 80. - s. 1-8.
19. Konig R. Účinky kromolinu sodného a nedokromilu sodného v časné prevenci astmatu. // J Allergy Clin Immunol - 2000. - 105 (2). — s575-81.
20. Korppi M., Remes K. Léčba astmatu u školáků: funkce plic v různých terapeutických skupinách. // Acta Pediatr. - 1996. - v. 85(2). — str. 190-194.
21. Krawiec ME, Wenzel SE. Inhalační nesteroidní protizánětlivé léky v léčbě astmatu. // Respir Care Clin N Am. - 1999. - 5(4). — str. 555-74.
22. Leung K.B., Flint K.C. a kol. Účinek kromoglykátu sodného a nedokromilu sodného na sekreci histaminu z buněk lidského plicního moštu. // Hrudník. - 1988. - 43. -s. 756-761.
23. O'Callaghan C., Milner A.D. a kol. Nebulizovaný kromoglykát sodný u kojence: ochrana dýchacích cest po zhoršení. //Arch.Dis. Dítě. -1 990. -6 5. — str. 404-406.
24. Tinkelman D.G. a kol. Multicentrická studie profylaktického účinku kctotifenu, theofylinu a placeba u atopického astmatu. // J. Allergy Clin. Immunol.-1985. — 76. str. 487^197.
25. Janssen L.J., Wattick J., Betti P.A. Účinky kromolinu a nedokromilu na iontové proudy v hladké sliznici trachey u psů. // Eur Respr J. - 1998. - 12(1). — str. 50-56.
26. Zegarra-Moran O., Lantero S., Sacco O. a kol. Necitlivost objemově citlivých chloridových proudů na chromony v lidských epiteliálních buňkách dýchacích cest. // Br. J Phamacol. 1998. -125 (6). 1382-1386.
27. Van Asperen P.P., McKay K.O. et.al. - Multicentrická randomizovaná placebem kontrolovaná dvojitě zaslepená studie o účinnosti kctotifenu u kojenců s chronickým kašlem a pískoty. // J.Paediatr.Child.Health. - 1992. - 28. - s. 442-^46.
28. Waringa R., Mengeles H., Maikoe T. Inhibice cytocinem aktivované chemotaxe eozinofilů nedokromilem sodným. // J. Allergy Clin. Immunol. - 1993. - v. 91. - str.802-809.

Mezi léky v této skupině patří kyselina kromoglicová, nedokromil, ketotifen.

Kyselina kromoglicová stabilizuje membrány žírných buněk a zabraňuje vnikání iontů vápníku do nich. V tomto ohledu se snižuje degranulace senzibilizovaných žírných buněk (zastavuje se uvolňování leukotrienů, faktoru aktivujícího destičky, histaminu a dalších mediátorů zánětu a alergie). Díky tomuto mechanismu účinku jsou přípravky kyseliny kromoglycové mimořádně účinné jako prostředek prevence(ale ne dokování) bronchospasmus. Při systematickém používání se účinek postupně zvyšuje, maxima dosahuje po 2-4 týdnech.

Největší účinnost zaznamenán u dětí s atopickým syndromem, díky čemuž se stal lékem první volby v pediatrické praxi.

U dospělých je účinnost použití kromolynu sodného k prevenci záchvatů asi 50 %, což může být způsobeno pozdním zahájením základní terapie.

Kyselina kromoglicová je prakticky nerozpustná v lipidech a při perorálním podání se špatně vstřebává, proto se používá inhalačně (prášek a tekuté dávkované aerosoly) - 4x denně

U bronchiálního astmatu se používají tyto léky s kyselinou kromoglycovou: Cromolyn, Intal, Kropoz, Thaleum aj. Vzhledem k nízké schopnosti kyseliny kromoglycové vstřebávat se do systémového krevního řečiště nemají léky prakticky žádné systémové vedlejší účinky. Místní vedlejší účinky projevují se ve formě podráždění sliznice dýchacích cest: pálení a bolest v krku, kašel, je možný krátkodobý bronchospasmus.

Dále lze přípravky s kyselinou kromoglycovou použít při alergické rýmě ve formě nosních kapek nebo intranazálního spreje (Vividrin, Cromoglin, Cromosol) a alergické konjunktivitidě ve formě očních kapek (Vividrin, Cromohexal, Hi-Krom, Lecrolin).

Nedocromil(Tyled, Tyled mint) je k dispozici ve formě vápenatých a disodných solí (nedocromil sodný). Podobný působením a použitím jako kyselina kromoglycová, ale aktivnější . Při inhalaci se 8–17 % látky vstřebá do systémového oběhu. Používá se jako prostředky prevence(ale ne dokování) bronchospasmus. Účinek se postupně zvyšuje, maxima dosahuje koncem 1. týdne pravidelného užívání. Předepište 4 mg 2-4krát denně.

ketotifen(Zaditen, Zetifen) má vlastnosti stabilizátoru membrán žírných buněk a blokátor histaminových H1 receptorů. Téměř úplně se vstřebává ze střev. Nepříliš vysoká biologická dostupnost (asi 50 %) se vysvětluje efektem prvního průchodu játry. Užívá se perorálně 1 mg 2krát denně (s jídlem).

Léčebný účinek se plně projeví po 1,5-2 měsících od zahájení terapie.

Na dlouhou dobu lék se používal k léčbě astmatu proti relapsu. V 90. letech však byla v souladu s požadavky GCP provedena řada studií, ve kterých se ukázalo, že ketotifen je v klinické účinnosti výrazně nižší než kromoglykát sodný a jeho výhody oproti placebu nejsou zřejmé. V tomto ohledu byl revidován postoj k léku - dnes se má za to, že nemá nezávislý význam při léčbě astmatu. Častěji se předepisuje k prevenci alergických kožních reakcí, senné rýmě, alergické rýmě, zánětu spojivek a při léčbě potravinových alergií.

Vedlejší efekty: sedativní účinek, zpomalené psychomotorické reakce, ospalost, sucho v ústech, zvýšení tělesné hmotnosti, trombocytopenie.

Lék je kontraindikován během těhotenství.