Диффузный токсический зоб клинические рекомендации. Тиреотоксикоз у взрослых. 3 Лабораторная диагностика

Редакционные материалы

Трошина Е.А.1, Свириденко Н.Ю.1, Ванушко В.Э.1, Румянцев П.О.1, Фадеев В.В.2, Петунина Н.А.2

1 ФГБУЭндокршологический научный центр", Москва

2 ГБОУ ВПО "Первый МГМУ им. И.М. Сеченова ", Москва

Ключевые слова: щитовидная железа, гипертиреоз, болезнь Грейвса, многоузловой токсический зоб.

Russian Association of Endocrinologists

clinical practice guidelines

for thyrotoxicosis diagnosis and treatment

Troshina E.A.1, Sviridenko N.Yu.1, Vanushko V.E.1, Rumyantsev P.O.1, Fadeyev V.V.2, Petunina N.A.2

1 Endocrinology Research Centre, Moscow, Russian Federation

2 Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russian Federation

Clinical practice recommendations are dedicated to the management of patients with Graves" disease and multinodular toxic goiter.

Key words: thyroid, hyperthyroidism, Graves" disease, multinodular toxic goiter.

РЕЦЕНЗЕНТЫ:

♦академик РАН, профессор Мельниченко Г.А. - директор института клинической эндокринологии

ФГБУ "Эндокринологический научный центр" Минздрава России; ♦профессор Гринёва Е.Н. - доктор мед. наук, директор института эндокринологии Федерального центра сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова, заведующая курсом эндокринологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И.П. Павлова.

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

АИТ - аутоиммунный тиреотоксикоз

БГ - болезнь Грейвса ДТЗ - диффузный токсический зоб

КТ - компьютерная томография МКБ - Международная классификация болезней МРТ - магнитно-резонансная томография МТЗ - многоузловой токсический зоб ПТУ - пропилтиоурацил РЙТ - радиойодтерапия рТТГ - рецептор тиреотропного гормона РФП - радиофармпрепарат св.Т3 - свободный трийодтиронин

ТГ ТПО ТТГ УЗИ УТЗ ЩЖ ЭОП CAS

свободный тироксин тиреоглобулин тиреопероксидаза тиреотропный гормон ультразвуковое ислледование узловой токсический зоб щитовидная железа эндокринная офтальмопатия шкала клинической активности симптомов (Clinical Activity Score) радиоактивный йод изотоп технеция

1. Методология

Методы, использованные для сбора основных положений рекомендаций:

♦ поиск в электронных базах данных Кохрай-новской библиотеки, EMBASE и MEDLINE. Глубина поиска составляла 5 лет.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

♦ консенсус экспертов;

♦оценка значимости в соответствии с уровнями доказательности и классами рекомендаций (табл. 1 и 2).

Таблица 1. Уровни доказательности

Источник доказательств

Проспективные рандомизированные контролируемые исследования

Достаточное количество исследований с достаточной мощностью, с участием большого количества пациентов и получением большого количества данных Крупные метаанализы

Как минимум одно хорошо организованное рандомизированное контролируемое исследование Репрезентативная выборка пациентов

Проспективные с рандомизацией или без исследования с ограниченным количеством данных

Несколько исследований с небольшим количеством пациентов

Хорошо организованное проспективное исследование когорты

Метаанализы ограничены, но проведены на хорошем уровне

Результаты непрезентативны в отношении целевой популяции

Хорошо организованные исследования "случай-контроль"

Нерандомизированные контролируемые исследования

Исследования с недостаточным контролем

Рандомизированные клинические исследования с как минимум одной значительной или как минимум тремя незначительными методологическими ошибками Ретроспективные или наблюдательные исследования Серия клинических наблюдений

Противоречивые данные, не позволяющие сформировать окончательную рекомендацию Мнение эксперта/данные из отчета экспертной комиссии, экспериментально подтвержденные и теоретически обоснованные

Уровень Описание Расшифровка

A Рекомендация основана на высоком уровне доказательности (как минимум одна убедительная публикация 1-го уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) Метод/терапия первой линии либо в сочетании со стандартной методикой/терапией

B Рекомендация основана на среднем уровне доказательности (как минимум одна убедительная публикация 2-го уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) Метод/терапия второй линии либо при отказе, противопоказании или неэффективности стандартной методики/терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений

C Рекомендация основана на слабом уровне доказательности (но как минимум одна убедительная публикация 3-го уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском, или нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске) Нет возражений против данного метода/терапии или нет возражений против продолжения данного метода/терапии. Рекомендовано при отказе, противопоказании или неэффективности стандартной методики/терапии при условии отсутствия побочных эффектов

D Отсутствие убедительных публикаций 1, 2 или 3-го уровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском, либо убедительные публикации 1, 2 или 3-го уровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользой Не рекомендовано

Описание методов, использованных

для анализа доказательств:

♦ Консенсус Европейской группы по изучению офтальмопатии Грейвса (БИОООО) (2006);

♦ систематические обзоры, метаанализы и оригинальные статьи.

Экономический анализ

♦ не проводился и публикации по фармакоэко-номике не анализировались.

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать прежде всего то, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания. Получены комментарии со стороны врачей-эндокринологов и врачей-терапевтов первичного звена в отношении доходчивости изложения рекомендаций и их оценки важности рекомендаций как рабочего инструмента повседневной практики. Комментарии, полученные от экспертов, систематизировались и обсуждались председателем и членами рабочей группы. Каждый пункт обсуждался, и вносимые в результате этого изменения в рекомендации регистрировались. Если же изменения не вносились, то регистрировались причины отказа от внесения изменений.

Рабочая группа

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.

2. Определение, принципы диагностики

Тиреотоксикоз - это синдром, обусловленный избыточным содержанием тиреоидных гормонов

в крови и их токсическим действием на различные органы и ткани.

Тиреотоксикоз с диффузным зобом (диффузный токсический зоб (ДТЗ), болезнь Грейвса (БГ), болезнь Базедова) (код Международной классификации болезней (МКБ) - Е 05.0) представляет собой аутоиммунное заболевание, развивающееся вследствие выработки антител к рецептору тиреотропного гормона (рТТГ), клинически проявляющееся поражением щитовидной железы (ЩЖ) с развитием синдрома тиреотоксикоза в сочетании с экстратиреоид-ной патологией (эндокринная офтальмопатия (ЭОП), претибиальная микседема, акропатия). Одновременное сочетание всех компонентов системного аутоиммунного процесса встречается относительно редко и не является обязательным для постановки диагноза (уровень А). В большинстве случаев наибольшее клиническое значение при тиреотоксикозе с диффузным зобом имеет поражение ЩЖ.

Тиреотоксикоз у пациентов с узловым/многоузловым зобом (код МКБ - Е 05.1, Е 05.2) возникает вследствие развития функциональной автономии узловых образований. Автономию можно определить как функционирование фолликулярных клеток ЩЖ в отсутствие главного физиологического стимулятора - тиреотропного гормона (ТТГ) гипофиза. При функциональной автономии клетки ЩЖ выходят из-под контроля гипофиза и синтезируют гормоны в избыточном количестве. Если продукция тиреоидных гормонов автономными образованиями превышает физиологическую потребность, у больного разовьется тиреотоксикоз. Это может произойти в результате естественного течения узлового зоба или после поступления в организм дополнительных количеств йода с йодными добавками или в составе йодсодержа-щих фармакологических средств. Процесс развития функциональной автономии длится годами и приводит к клиническим проявлениям функциональной автономии, в основном у лиц старшей возрастной группы (после 45 лет) (уровень В).

Диагностика

Диагноз тиреотоксикоза основывается на характерной клинической картине, лабораторных показателях (высокий уровень свободного тироксина (св.Т4) и свободного трийодтиронина (св.Т3) и низкое содержание ТТГ в крови). Специфическим маркером БГ являются антитела к рТТГ (уровень А).

Клиническая диагностика тиреотоксикоза подразумевает выявление симптомов нарушения функции ЩЖ, пальпаторную оценку размеров и структуры ЩЖ, выявление заболеваний, сопутствующих тиреоидной патологии (ЭОП, акропатия, претибиальная микседема), выявление осложнений тиреотоксикоза.

Клиническая картина. Пациенты с тиреотоксикозом предъявляют жалобы на повышенную возбудимость, эмоциональную лабильность, плаксивость, беспокойство, нарушение сна, суетливость, нарушение концентрации внимания, слабость, потливость, сердцебиение, дрожь в теле, потерю веса. Нередко больные отмечают увеличение ЩЖ, частый стул, нарушение менструального цикла, снижение потенции. Очень часто больные предъявляют жалобы на мышечную слабость. При длительном нелеченом тиреотоксикозе может развиться снижение костной массы - остеопения. Снижение костной плотности, особенно у пожилых, является фактором риска развития переломов. Наиболее уязвимы в этом отношении женщины в постменопаузе, имеющие снижение костной массы за счет дефицита эстрогенов.

Серьезную опасность для лиц пожилого возраста представляют сердечно-сосудистые осложнения тиреотоксикоза. Фибрилляция предсердий - грозное осложнение тиреотоксикоза. В начале фибрилляция предсердий носит пароксизмальный характер, но при сохраняющемся тиреотоксикозе переходит в постоянную форму. У больных с тиреотоксикозом и фибрилляцией предсердий повышен риск тромбоэмбо-лических осложнений. При длительно существующем тиреотоксикозе может развиться дилятационная кардиомиопатия, которая вызывает снижение функционального резерва сердца и появление симптомов сердечной недостаточности.

Развитие функциональной автономии преимущественно у лиц пожилого возраста определяет клинические особенности данного заболевания. В клинической картине, как правило, доминируют сердечно-сосудистые и психические расстройства: апатия, депрессия, отсутствие аппетита, слабость, сердцебиение, нарушения сердечного ритма, симптомы недостаточности кровообращения. Сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, патология пищеварительного тракта, неврологические расстройства маскируют основную причину заболевания.

Примерно у 40-50% пациентов с БГ развивается ЭОП, которая характеризуется поражением мягких тканей орбиты: ретробульбарной клетчатки, глазодвигательных мышц; с вовлечением зрительного нерва и вспомогательного аппарата глаза (век, роговицы, конъюнктивы, слезной железы). У больных развивается спонтанная ретробульбарная боль, боль при движениях глазами, эритема век, отек или припухлость век, гиперемия конъюнктивы, хемоз, проптоз, ограничение подвижности глазодвигательных мышц. Наиболее тяжелыми осложнениями ЭОП являются: нейропатия зрительного нерва, кератопатия с формированием бельма, перфорация роговицы, офтальмоплегия, диплопия.

При подозрении на функциональные нарушения ЩЖ пациент направляется на исследование базаль-ного уровня ТТГ высокочувствительным методом (уровень А). Направить на исследование ТТГ может врач любой специальности. При отклонении уровня ТТГ от нормальных значений пациент, как правило, направляется на консультацию к эндокринологу.

1. Исследование функциональной активности ЩЖ проводится на основании определения содержания тиреоидных гормонов в крови: св.Т4 и св.Т3, базаль-ного уровня ТТГ. Концентрация ТТГ при тиреотоксикозе должна быть низкой (<0,1 мЕ/л), содержание в сыворотке св.Т4 и св.Т3 повышено (уровень А). У некоторых больных отмечается снижение уровня ТТГ без одновременного повышения концентрации тиреоидных гормонов в крови (уровень А). Такое состояние расценивается как субклинический тиреотоксикоз, если только оно не обусловлено иными причинами (приемом лекарственных препаратов, тяжелыми нетирео-идными заболеваниями). Нормальный или повышенный уровень ТТГ на фоне высоких показателей св.Т4 может указывать на ТТГ-продуцирующую аденому гипофиза либо на крайне редко встречающийся синдром резистентности к тиреоидным гормонам.

2. Исследование иммунологических маркеров. Антитела к рТТГ выявляются у 99-100% больных с БГ (уровень В). В процессе лечения или спонтанной ремиссии заболевания антитела могут снижаться, исчезать (уровень А) или менять свою функциональную активность, приобретая блокирующие свойства (уровень Д). "Классические" антитела - антитела к тирео-глобулину (ТГ) и тиреопероксидазе (ТПО) выявляются у 40-60% пациентов с БГ и примерно у 80-90% пациентов с аутоиммунным тиреоидитом (АИТ) (уровень В). При воспалительных и деструктивных процессах в ЩЖ не аутоиммунной природы антитела могут присутствовать, но их уровень чаще невысок (уровень С). Рутинное определение уровня антител к ТПО и ТГ для диагностики БГ не рекомендуется (уровень В).

Классификация зоба (ВОЗ, 2001)

Степень Характеристика

0 Зоба нет (объем долей не превышает объема дистальной фаланги большого пальца обследуемого)

I Зоб пальпируется, но не виден при нормальном положении шеи (отсутствует видимое увеличение ЩЖ). Сюда же относятся узловые образования, которые не приводят к увеличению самой ЩЖ

II Зоб четко виден при нормальном положении шеи

3. Методы визуализации: ультразвуковое исследование (УЗИ), цветное допплеровское картирование, сцинтиграфия ЩЖ, рентгенологическое исследование, компьтерная (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ).

С помощью УЗИ определяются объем и эхо-структура ЩЖ. В норме объем ЩЖ у женщин не должен превышать 18 мл, у мужчин - 25 мл. Эхогенность железы средняя, структура равномерная. Эхогенность железы при БГ равномерно снижена, эхоструктура обычно однородная, кровоснабжение усилено (уровень В). На фоне БГ в ЩЖ могут выявляться одно или несколько узловых образований. УЗИ проводится всем пациентам с тиреотоксикозом.

Сцинтиграфия ЩЖ чаще всего используется для дифференциальной диагностики различных форм токсического зоба. Наиболее часто используется изо-

99т^ ч ч 123т

топ технеция Тс или радиоактивный йод I, реже 1311 (уровень В). 99тТс имеет короткий период полураспада (6 ч), что значительно уменьшает дозу облучения. При БГ отмечается диффузное усиление захвата изотопа всей ЩЖ. При функциональной автономии изотоп накапливает активно функционирующий узел (узлы), при этом окружающая тиреоидная ткань находится в состоянии супрессии (уровень А). В ряде случаев автономия может носить диффузный характер за счет диссеминации автономно функционирующих участков по всей ЩЖ. По накоплению и распределению изотопа можно судить о функциональной активности ЩЖ, характере ее поражения (диффузном или узловом), объеме ткани после резекции или струмэктомии, наличии эктопированной ткани. Сцинтиграфия ЩЖ показана при узловом или многоузловом зобе, если уровень ТТГ ниже нормы, или с целью топической диагностики эктопированной ткани ЩЖ или загрудинного зоба (уровень В). В йододефицитных регионах сцинтиграфия ЩЖ при узловом и многоузловом зобе показана, даже если уровень ТТГ находится в области нижней границы нормы (уровень С).

Важным показанием к сцинтиграфии ЩЖ является дифференциальная диагностика гиперфункции ЩЖ при БГ и многоузловом токсическом зобе с заболеваниями, протекающими с деструктивным тиреотоксикозом (безболевой тиреоидит, амиодарон-инду-цированный тиреотоксикоз 2-го типа).

Проведение КТ и МРТ помогает диагностировать загрудинный зоб, уточнить расположение зоба по отношению к окружающей ткани, определить смещение или сдавление трахеи и пищевода (уровень В). Значительно менее информативно в этом плане рентгенологическое исследование с контрастированием барием пищевода.

Пункционная биопсия и цитологическое исследование проводятся при наличии узловых образований ЩЖ, что обсуждается в отдельных рекомендациях.

3. Дифференциальная диагностика

1. Тиреотоксикоз, обусловленный деструкцией тиреоидной ткани:

♦ безболевой ("молчащий") тиреоидит;

♦ подострый тиреоидит;

♦ послеродовый тиреоидит;

♦ цитокин-индуцированный тиреоидит;

♦ лучевой тиреоидит;

♦ амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз 2-го типа.

2. Тиреотоксикоз, вызванный избыточной продукцией ТТГ вследствие ТТГ-продуцирующей аденомы гипофиза или гипофизарной резистентности к тиреоидным гормонам.

3. Артифициальный тиреотоксикоз (прием пациентом препаратов тиреоидных гормонов, включая сухие экстракты ЩЖ).

4. Лечение тиреотоксикоза

Цель лечения: устранение клинических симптомов тиреотоксикоза, стойкая нормализация уровня тиреоидных гормонов и ТТГ.

Немедикаментозное лечение. До достижения эу-тиреоза следует ограничить физическую нагрузку и поступление йодсодержащих препаратов, отказаться от курения.

Медикаментозное лечение. Зависит от причины, вызвавшей развитие тиреотоксикоза. Лечение тиреотоксикоза, обусловленного гиперпродукцией тиреоидных гормонов, начинается с приема тиреостати-ков.

Методы лечения тиреотоксикоза

(при БГ и многоузловом

токсическом зобе):

♦ консервативное (прием антитиреоидных препаратов);

♦ оперативное (тиреоидэктомия);

♦ лечение радиоактивным йодом.

Консервативное лечение БГ

Консервативное лечение назначается для достижения эутиреоза перед оперативным лечением или радиойодтерапией (РЙТ), а также, в отдельных группах пациентов, в качестве базового длительного (12-24 мес) курса лечения, который в некоторых случаях приводит к стойкой ремиссии (уровень В). Длительную консервативную терапию в большинстве случаев нецелесообразно проводить в следующих

группах пациентов (имеет значение сочетание нескольких признаков) (уровень В):

♦ значительное увеличение объема ЩЖ (более 40 мл);

♦ выраженный тиреотоксикоз (уровень св.Т4 более 70-80 пмоль/л, св.Т3 - более 30-40 пмоль/л);

♦длительный анамнез тиреотоксикоза (более двух лет), включая сохранение или рецидив тиреотоксикоза после 1-2-летнего курса тиреостатичес-кой терапии;

♦ более чем десятикратное увеличение уровня антител к рТТГ;

♦ тяжелые осложнения тиреотоксикоза (фибрилляция предсердий);

♦ агранулоцитоз в анамнезе;

♦ невозможность частого (раз в 1-2 мес) контроля функции ЩЖ и наблюдения эндокринолога, в том числе вследствие низкой приверженности пациента лечению.

При прочих равных вероятность иммунологической ремиссии на фоне тиреостатической терапии снижают: курение, мужской пол, молодой (включая детский и подростковый) возраст. Важным условием планирования длительной тиреостатической терапии является готовность пациента следовать рекомендациям врача (комплаентность) и доступность квалифицированной эндокринологической помощи.

Тиамазол (тирозол, мерказолил) является препаратом выбора для всех пациентов, которым планируется проведение консервативного лечения БГ, за исключением лечения БГ в первом триместре беременности, тиреотоксического криза и развития побочных эффектов на тиамазол, когда предпочтение следует отдать пропилтиоурацилу (ПТУ, пропи-цилу) (уровень С).

Вначале назначают тиамазол в относительно больших дозах - 30-40 мг (на два приема) или ПТУ 300-400 мг (на 3-4 приема). На фоне такой терапии спустя 4-6 нед у 90% пациентов с тиреотоксикозом удается достичь эутиреоидного состояния, первым признаком которого является нормализация уровней св.Т4 и св.Т3. Уровень ТТГ может еще долго оставаться пониженным. На период до достижения эутирео-за, а зачастую и на более длительный срок пациентам с явным тиреотоксикозом целесообразно назначение бета-адреноблокаторов (анаприлин 120 мг/сут на 3-4 приема или длительнодействующие препараты, например, конкор 5 мг/сут, атенолол 100 мг/сут однократно) (уровень В). При сопутствующей надпо-чечниковой недостаточности к терапии добавляются глюкокортикоиды. После нормализации уровней св.Т4 и св.Т3 пациенту начинают снижать дозу тирео-статика и примерно через 2-3 нед переходят на прием поддерживающей дозы (10 мг в день). После нор-

мализации уровня тиреоидных гормонов возможен переход на одну из двух схем тиреостатической терапии:

1. Схема "блокируй" - подразумевает монотерапию тиреостатиком в относительно небольшой дозе (5-10 мг тиамазола) под ежемесячным контролем уровня тиреоидных гормонов. Плюсом этой схемы является назначение относительно небольшой дозы тиреостатика, относительным минусом - менее надежная блокада ЩЖ, в связи с чем приходится часто менять дозу (титрационный режим).

2. Схема "блокируй и замещай" - тиреостатик назначается в большей дозе (10-15 мг/сут) и параллельно, начиная от момента нормализации уровня св.Т4 или несколько позже, пациенту назначается ле-вотироксин в дозе 25-75 мкг в день.

Перед началом тиреостатической терапии рекомендуется определение исходной развернутой гемограммы с подсчетом процентного содержания пяти типов лейкоцитов, а также печеночного профиля, включая билирубин и трансаминазы (уровень А). У всех пациентов, получающих тиреостатики при фебрильных состояниях и при фарингите, ангине, следует определять уровень лейкоцитов и лейкоцитарную формулу. Рутинное периодическое определение уровня лейкоцитов на фоне тиреостатической терапии не рекомендуется (уровень В).

Пациент должен быть предупрежден о побочных эффектах тиреостатических препаратов и необходимости без промедления обратиться к лечащему врачу при появлении зудящей сыпи, желтухи (пожелтения кожных покровов), ахолического кала или потемнения мочи, артралгии, болей в животе, тошноты, лихорадки или фарингита. До начала медикаментозной терапии и при каждом последующем визите пациент должен быть оповещен о том, что он должен незамедлительно прекратить прием препаратов и обратиться к врачу при появлении симптомов, которые могут быть связаны с наличием агранулоцитоза или повреждением печени.

Функция печени должна быть определена у пациентов, принимающих ПТУ, испытывающих зудящую сыпь, желтуху, обесцвеченный стул или потемнение мочи, артралгию, боль в животе, потерю аппетита и тошноту.

При возникновении незначительных кожных реакций возможно назначение антигистаминных препаратов без прекращения антитиреоидной терапии. При наличии стойких умеренных и легких побочных эффектов антитиреоидной терапии необходимо отменить тиреостатик и направить пациента на терапию радиоактивным йодом или перевести его на другое ан-титиреоидное средство, если терапия радиоактивным йодом пока не показана. Проведение хирургического

лечения осложняется тем, что пациент на него может быть отправлен только в состоянии эутиреоза.

Если тиамазол выбран в качестве начальной терапии БГ, то лекарственная терапия должна продолжаться около 12-18 мес, после чего она отменяется, если у пациента определяется нормальный уровень ТТГ. Перед отменой тиреостатической терапии желательно определить уровень антител к рТТГ, так как это помогает в прогнозировании исхода лечения: больше шансов на стойкую ремиссию имеют пациенты с низким уровнем антител к рТТГ (уровень С). Частота сохранения тиреотоксикоза после отмены тиреостатических препаратов и/или его отдаленных рецидивов составляет 70% и более. Если у пациента с БГ после отмены тиамазола вновь развивается тиреотоксикоз, необходимо рассмотреть вопрос о проведении РЙТ или тиреоидэктомии.

Терапия радиоактивным йодом при Б Г

РЙТ при БГ проводится в случае рецидива тиреотоксикоза после консервативного лечения (непрерывная терапия тиреостатическими препаратами с подтвержденным эутиреозом в течение 12-18 мес), исходной бесперспективности такой терапии согласно обсуждавшимся выше критериям, а также при невозможности приема тиреостатических препаратов (лейкопения, аллергические реакции), отсутствии условий для консервативного лечения и наблюдения за больным.

РЙТ осуществляется путем проведения целого комплекса технологических процессов, взаимно связанных между собой. РЙТ включает следующие технологии: предварительное обследование, радионук-лидную диагностику с внутривенным введением радиофармпрепарата (РФП), подготовку РФП, РЙТ с пероральным введением РФП, технологию дозиметрического сопровождения (дозиметрическое планирование РЙТ, контроль реальных доз облучения пациентов при РЙТ, радиационный контроль больных, радиационный контроль персонала и помещений отделения РЙТ). Радиойодтерапия может проводиться только в специализированных центрах, способных обеспечить радиационную и экологическую безопасность для больных, сотрудников и окружающей среды. Во всем мире большая часть пациентов с БГ, равно как и с другими формами токсического зоба, в качестве лечения получают именно РЙТ. Это связано с тем, что метод эффективен, неинвазивен, относительно дешев, лишен тех осложнений, которые могут развиться во время операции на ЩЖ. Единственными противопоказаниями к лечению 1311 являются беременность и грудное вскармливание (уровень А). Гипотиреоз при назначении адекватных активностей обычно развивается в течение 6-12 мес после введения 1311 .

Лечение тиамазолом перед проведением РЙТ при БГ оправдано у пациентов, находящихся в группе риска по развитию осложнений из-за обострения тиреотоксикоза (то есть у тех, у кого симптоматика выражена, или тех, у кого уровень св.Т4 превышает нормальный в 2-3 раза, у пациентов с сердечно-сосудистыми нарушениями, ЭОП) (уровень В). Пациенты в этой группе риска должны получать лечение Р-адреноблокаторами перед терапией радиоактивным йодом (уровень А). В ряде ситуаций (агрануло-цитоз, лейкопения, аллергические реакции) терапия 1311 может быть назначена и без какой-либо подготовки. Медикаментозное лечение любого сопутствующего заболевания должно быть оптимизировано перед введением 1311 (уровень В).

Целью РЙТ является ликвидация тиреотоксикоза путем разрушения гиперфункционирующей ткани ЩЖ и достижение стойкого гипотиреоидного состояния (уровень В).

Существует два подхода к определению рекомендуемой терапевтической активности: введение так называемой стандартной активности, надежно гарантирующей аблацию ЩЖ, или индивидуальный расчет терапевтической активности, основанный на оценке захвата 1311, эффективного периода его полувыведения, объема ткани-мишени. Клиническое значение индивидуального планирования РЙТ продолжает оставаться предметом дискуссий. К сожалению, при проведении РЙТ по поводу токсических форм зоба точный расчет терапевтической активности не гарантирует достижения стойкого эутиреоза и не предотвращает развития гипотиреоза или тиреотоксикоза после облучения.

При БГ надлежащая активность 1311 должна быть назначена однократно (обычно 10-15 мКи) с целью достижения у пациента гипотиреоза. У пациенток детородного возраста за 48 ч до терапии 1311 необходимо провести тест на беременность (уровень А).

Врач, назначающий РЙТ, должен обеспечить пациента письменными рекомендациями (памяткой) по поводу правил радиационной безопасности после проведения лечения. Если меры предосторожности не могут быть соблюдены, необходимо выбрать другой (альтернативный) метод лечения.

Последующее наблюдение в течение первых 1-2 мес после терапии 1311 должно включать в себя определение уровня св.Т4 и св.Т3. Если у пациента сохраняется тиреотоксикоз, наблюдение должно быть продолжено с интервалом 4-6 нед.

Если тиреотоксикоз при БГ сохраняется через 6 мес после терапии 1311, рекомендуется повторное лечение 1311 (уровень В). Если гипотиреоз развивается в ранние сроки после терапии 1311, то есть уже примерно через 4-6 нед, он может носить транзиторный

характер и после него может вновь возобновиться тиреотоксикоз.

Оперативное лечение болезни Грейвса

Оперативное лечение является радикальным методом и показано при нецелесообразности консервативной терапии (критерии см. выше) и при рецидиве тиреотоксикоза после курса тиреостатической терапии. Как радикальный метод хирургическое лечение конкурирует с РЙТ.

Тотальная тиреоидэктомия является методом выбора хирургического лечения БГ (уровень В). Если операция выбрана в качестве метода лечения, пациент должен быть направлен к специализированному хирургу, владеющему техникой тиреоидэктомии. Если у пациента с БГ выявлено узловое образование в ЩЖ, проводится пункционная биопсия и цитологическое исследование. При подтверждении коллоидного характера узлового зоба тактика лечения не отличается от изложенной выше. Перед проведением тиреоидэктомии необходимо достижение эутиреоид-ного состояния (нормальный уровень св.Т3, св.Т4) на фоне терапии тиреостатиками (уровень А).

При исключительных обстоятельствах, когда достижение эутиреоидного состояния невозможно (аллергия на антитиреоидные препараты, агранулоци-тоз) и существует необходимость в срочном проведении тиреоидэктомии (проведение РЙТ невозможно), необходимо назначение плазмафереза или пламме-рунга (назначение пациенту йодида калия непосредственно в предоперационном периоде в сочетании с Р-блокаторами) (уровень С).

После тиреоидэктомии по поводу БГ рекомендуется определение уровня ионизированного кальция и при необходимости назначение дополнительно препаратов кальция и витамина D. Прием антитиреоид-ных препаратов необходимо прекратить. Препараты левотироксина назначаются сразу в полной заместительной дозе из расчета ориентировочно 1,7 мкг/кг веса пациента. Определить уровень ТТГ следует через 6-8 нед после операции.

Лечение узлового/многоузлового

токсического зоба

Пациентам с узловым/многоузловым токсическим зобом (УТЗ/МТЗ) показана терапия радиоактивным йодом или тиреоидэктомия после подготовки тиреостатиками. Длительное лечение тиамазолом целесообразно лишь в случаях невозможности выполнить радикальное лечение (престарелый возраст, наличие тяжелой сопутствующей патологии).

Пациенты с УТЗ/МТЗ, которые находятся в группе повышенного риска развития осложнений за счет усугубления тиреотоксикоза, включая пожи-

лых и пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы или тяжелым тиреотоксикозом, должны получать терапию Р-блокаторами и тиреостатиками перед терапией 1311 и до того момента, пока не будет достигнут эутиреоз.

Предварительное лечение тиамазолом перед проведением терапии 1311 при УТЗ/МТЗ должно обсуждаться для пациентов, имеющих повышенный риск развития осложнений в связи с усилением тиреотоксикоза, включая пожилых пациентов и тех, у кого имеются заболевания сердечно-сосудистой системы или тяжелый тиреотоксикоз.

Для лечения УТЗ/МТЗ применяют более высокие активности (350-450 Гр), поскольку 1311 поглощается только автономными участками и частота развития гипотиреоза значительно ниже, чем при РЙТ ДТЗ. Целью лечения автономии может быть деструкция автономно функционирующей ткани с восстановлением эутиреоза, хотя достижение гипотиреоза и в этой ситуации более надежно страхует от рецидива тиреотоксикоза.

При лечении УТЗ/МТЗ радиоактивным йодом должна быть назначена однократно активность 1311, которая обеспечит ликвидацию тиреотоксикоза.

Наблюдение пациентов после РЙТ по поводу УТЗ/МТЗ в течение 1-2 мес подразумевает определение св.Т4 и ТТГ. Его необходимо повторять с интервалом в 2 мес до тех пор, пока не будут получены стабильные результаты, в дальнейшем - как минимум один раз в год по клиническим показаниям.

Если тиреотоксикоз сохраняется в течение 6 мес после РЙТ, рекомендовано повторное назначение 1311.

Если в качестве метода лечения УТЗ/МТЗ выбрана операция, у пациентов с манифестным тиреотоксикозом необходимо достижение эутиреоза на фоне терапии тиамазолом (при отсутствии на него аллергии), возможно в комбинации с Р-адреноблока-торами. Операцией выбора при МТЗ является тиреоидэктомия. Резекция пораженной доли ЩЖ может рассматриваться при УТЗ. После тиреоидэктомии по поводу МТЗ рекомендуется определение уровня ионизированного кальция сыворотки и, основываясь на полученных результатах, дополнительное назначение препаратов кальция и витамина D.

После операции по поводу МТЗ заместительная терапия препаратами левотироксина (эутирокс, Ь-ти-роксин) должна быть начата в дозе, соответствующей весу пациента (1,7 мкг/кг). ТТГ должен определяться каждые 1-2 мес до тех пор, пока он не стабилизируется, а затем ежегодно.

После операции по поводу УТЗ уровни ТТГ и св Т4 должны быть определены через 4-6 нед после операции и при устойчивом повышении уровня ТТГ должна быть начата терапия препаратами левотироксина.

После неадекватных по объему операций по поводу УТЗ/МТЗ и сохранении тиреотоксикоза методом выбора лечения тиреотоксикоза является терапия радиоактивным йодом.

Лечение субклинического тиреотоксикоза

Зависит от того заболевания, которое его вызвало, и от его особенностей. Лечение субклинического тиреотоксикоза рекомендуется при стойком снижении уровня ТТГ - менее 0,1 мЕд/л у большинства пациентов 65 лет и старше, у женщин в постменопаузе, которые не принимают эстрогены или бисфос-фонаты, а также у пациентов с сердечно-сосудистыми факторами риска, заболеваниями сердца, остео-порозом. Если уровень ТТГ стойко снижен ниже границы референсного диапазона, но >0,1 мЕ/л, лечение субклинического тиреотоксикоза должно быть рассмотрено у пациентов 65 лет и старше и у пациентов с заболеваниями сердца или симптомами тиреотоксикоза. Если необходимо лечение субклинического тиреотоксикоза, оно должно быть основано на этиологии нарушения функции ЩЖ и придерживаться тех же принципов, которые приняты для лечения манифестного тиреотоксикоза при этих заболеваниях.

Лечение тиреотоксикоза

во время беременности

При выявлении у беременных женщин (особенно в первой половине беременности) подавленного уровня ТТГ (менее 0,1 мЕд/л) у всех пациенток необходимо определить уровень св.Т4 и св.Т3. Дифференциальная диагностика БГ и гестационного гипертиреоза основывается на выявлении антител к рТТГ, ЭОП и другой аутоиммунной патологии; выявление антител к ТПО этого сделать не позволяет (уровень В). Проведение сцинтиграфии ЩЖ абсолютно противопоказано.

Методом выбора лечения БГ во время беременности являются антитиреоидные препараты. Целью приема антитиреоидных веществ является смягчение симптомов тиреотоксикоза у матери без развития гипотиреоза у плода. Это достигается путем подбора таких доз тиреостатика, которые позволяют сохранить умеренно повышенный уровень св.Т4 (или на верхней границе нормы); добиваться нормализации уровня ТТГ необходимости нет. И ПТУ, и тиамазол (тирозол) проникают через плацентарный барьер, попадают в кровь плода и могут вызвать у него развитие гипотиреоза и зоба. Поэтому антитиреоидные препараты назначают в минимально возможных дозах (желательно не более 15 мг для тирозола и 200 мг для ПТУ). Уровень св.Т4 необходимо контролировать ежемесячно или по ситуации. К концу второго и в третьем триместре вследствие усиления имму-

носупрессии у большинства женщин наступает иммунологическая ремиссия БГ и тиреостатик отменяется.

Препаратом выбора в первом триместре является ПТУ, во втором и третьем - тиамазол (уровень С). Это связано с тем, что прием тиамазола в единичных случаях может быть ассоциирован с врожденными аномалиями, развивающимися в период органогенеза в первом триместре. При недоступности и непереносимости ПТУ может быть назначен тиамазол.

Схема "блокируй и замещай" предусматривает использование более высоких доз тионамидов с возможным развитием медикаментозного гипотиреоза и зоба у плода. Поэтому использование схемы "блокируй и замещай" противопоказано во время беременности (уровень А).

В случае тяжелого течения тиреотоксикоза и необходимости длительного приема высоких доз антитиреоидных препаратов, а также непереносимости тиреостатика (аллергические реакции или выраженная лейкопения) или отказа беременной принимать тиреостатики показано оперативное лечение, которое можно проводить во втором триместре (уровень С). В первом триместре высока вероятность спонтанного аборта, а в третьем - преждевременных родов. После тиреоидэктомии или предельно субтотальной резекции ЩЖ назначается заместительная терапия левотироксином из расчета 2,3 мкг/кг массы тела.

Проведение РЙТ беременным абсолютно противопоказано. Если 1311 был по случайности назначен беременной женщине, ее необходимо информировать о радиационном риске, включая риск разрушения у плода ЩЖ, если 1311 был принят после 12 нед беременности. Рекомендации "за" или "против" прерывания беременности, во время которой женщина получила 1311, отсутствуют.

При транзиторном гестационном гипертиреозе терапия тиреостатиками назначаться не должна.

Антитела к рТТГ свободно проникают через трансплацентарный барьер и могут вызвать транзи-торный тиреотоксикоз у плода и новорожденного. Пациенткам, у которых БГ была диагностирована во время беременности, уровень антител к рТТГ необходимо определить при постановке диагноза, а при его повышении - еще и на 22-26-й неделе беременности. При высоком уровне антител к рТТГ в третьем триместре и тяжелом течении БГ вероятность развития неонатального тиреотоксикоза особенно велика. У женщин с повышенным уровнем антител к рТТГ, а также у женщин, получающих тиреостати-ческую терапию по поводу БГ, необходимо проведение УЗИ плода с целью выявления признаков зоба и косвенных признаков тиреотоксикоза: отечность, сердечная недостаточность (уровень В). У новорож-

денных от женщин с БГ необходимо оценивать функцию ЩЖ и при необходимости проводить соответствующее лечение (уровень В). Если у женщины не определяются антитела к рТТГ и она не получает тиреостатики, риск фетального или неонатального нарушения функции ЩЖ очень низок.

При выявлении у женщины тиреотоксикоза в послеродовом периоде необходимо проведение дифференциальной диагностики между БГ и послеродовым тиреоидитом. Женщинам с выраженными симптомами тиреотоксической фазы послеродового тиреоидита могут быть рекомендованы Р-адреноблокаторы.

Подходы к лечению БГ у пациентов

с эндокринной орбитопатией

Тиреостатическую терапию у пациентов с БГ и ЭОП, вероятно, предпочтительнее проводить по схеме "блокируй и замещай", поскольку она позволяет более надежно контролировать эутиреоз (уровень С). Поддержание стойкого эутиреоидного состояния при проведении консервативного лечения является профилактикой прогрессирования ЭОП. Оперативное лечение БГ (если оно показано) с синхронными проявлениями ЭОП рекомендуется выполнять в объеме тиреоидэктомии с целью профилактики реактивации и прогрессирования ЭОП в послеоперационном периоде (уровень В).

Всем пациентам с БГ и ЭОП необходима обязательная максимально ранняя (с 1-го дня после операции) медикаментозная коррекция послеоперационного гипотиреоза с последующим регулярным определением уровня ТТГ (при отсутствии признаков прогрессирования ЭОП и декомпенсации гипотиреоза или тиреотоксикоза) не менее одного раза в год после установления заместительной дозы левотироксина.

Радиойодтерапию можно рекомендовать как безопасный метод лечения тиреотоксикоза при БГ у пациентов с ЭОП, не приводящий к ухудшению ее течения, при условии достижения стойкого эутиреоидного состояния в пострадиационном периоде на фоне заместительной терапии левотироксином (уровень С).

При планировании оперативного лечения или РЙТ ДТЗ необходимо учитывать степень активности ЭОП. Пациентам с неактивной фазой ЭОП (CAS < 3) предварительная подготовка не требуется, назначается только симптоматическое лечение (уровень А). В активную фазу (CAS > 5) до проведения хирургического лечения или РЙТ необходимо лечение глюко-кортикоидами (уровень В). При низкой активности процесса (CAS = 3-4) глюкокортикоиды назначаются в основном после радикального лечения.

Пациентам с тяжелой степенью ЭОП и угрозой потери зрения проведение РЙТ противопоказано до купирования этих явлений.

Пациентам с БГ и ЭОП необходимо в обязательном порядке рекомендовать отказаться от курения. Отказ от курения - обязательная рекомендация курящим пациентам с ДТЗ и ЭОП при подготовке к РЙТ (уровень В).

Лечение медикаментозно-

индуцированного тиреотоксикоза

Для лечения манифестного йод-индуцирован-ного тиреотоксикоза используются Р-адреноблока-торы в виде монотерапии или в комбинации с тиама-золом. У пациентов, у которых тиреотоксикоз развился на фоне терапии интерфероном-а или интер-лейкином-2, необходимо проведение дифференциальной диагностики между БГ и цитокин-индуциро-ванным тиреоидитом.

На фоне терапии амиодароном оценка функции ЩЖ рекомендуется до, затем через 1 и 3 мес после начала лечения, а затем с интервалом 3-6 мес.

При развитии амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза необходима дифференциальная диагностика его 1-го (йод-индуцированный) и 2-го типа (деструктивный тиреоидит).

Решение о прекращении приема амиодарона на фоне развившегося тиреотоксикоза должно быть принято индивидуально, на основании консультации кардиолога и наличия или отсутствия альтернативной эффективной антиаритмической терапии.

Тиамазол должен быть использован для лечения 1-го типа амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза, глюкокортикостероиды - для лечения 2-го типа амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза.

При выраженном амиодарон-индуцированном тиреотокискозе, который не отвечает на монотерапию, а также в ситуациях, когда тип заболевания не может быть точно определен, показано назначение комбинации тиреостатиков и глюкокортикоидов.

У пациентов с амиодарон-индуцированным тиреотоксикозом при отсутствии эффекта от агрессивной комбинированной терапии тиамазолом и пред-низолоном должна быть выполнена тиреоидэктомия.

Лечение тиреотоксикоза вследствие

деструктивного тиреоидита

Тиреостатическая терапия при любом варианте деструктивного тиреотоксикоза не показана, поскольку неэффективна. Пациенты с легкими симптомами тиреотоксической фазы подострого, а также послеродового, безболевого и цитокин-индуциро-ванного тиреоидита могут получать Р-блокаторы. При подостром тиреоидите в большинстве случаев эффективны нестероидные противовоспалительные препараты; при выраженном болевом синдроме назначаются глюкокортикоиды.

Лечение тиреотоксикоза редкой этиологии

Диагноз ТТГ-секретирующей опухоли гипофиза (тиреотропиномы) основывается на несоответствии нормального или повышенного уровня ТТГ высокому уровню св.Т4 и св.Т3, при этом обычно при МРТ выявляется аденома гипофиза, отсутствует семейный анамнез и данные генетического исследования, характерные для синдрома резистентности к тиреоид-ным гор мо нам.

Пациентам с тиреотропиномами показано оперативное лечение. Пациентам со struma ovarii показано оперативное лечение. Лечение тиреотоксикоза, вызванного хориокарциномой, включает терапию тиамазолом и лечение первичной опухоли.

Список литературы

1. Дедов И.И., Мельниченко ГЛ., Свириденко Н.Ю. Платонова Н.М., Молашенко Н.В., Егоров А.В. Диагностика, лечение и профилактика ятрогенных йодиндуцированных заболеваний щитовидной железы. // Вестник Российской Академии Медицинских Наук. - 2006. - №2. - С. 15-22.

2. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. -М.: "ГЭОТАР -Медиа"; 2009. - 422 с.

3. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. -М.: Медицина; 2000. - С. 172-179.

4. Диагностика и лечение заболевания щитовидной железы во время беременности и в послеродовом периоде: по материалам клинических рекомендаций эндокринологической ассоциации США. / Перевод и комментарии В.В. Фадеева. - 2007. Режим доступа: http://www.thyronet.rusmedserv.com/

5. Menconi F, Marccci C, Marino M. Diagnosis and classification of Graves" disease. Autoimmun Revews. 2014;13(4W5):398W402. doi: 10.1016/j.autrev.2014.01.013.

6. Мельниченко Г.А. Болезни щитовидной железы и беременность: В кн.: Болезни органов эндокринной системы (руководство по внутренним болезням). / Под ред. И.И. Дедова. - М.: Медицина, 2002.

7. Свириденко Н.Ю., Платонова Н.М., Молашенко Н.В., Голицин С.П., Бакалов С.А., Сердюк С.Е. Эндокринные аспекты применения амиодарона в клинической практике. (Алгоритм наблюдения и лечения функциональных расстройств

щитовидной железы). // Российский кардиологический журнал. - 2012. - №2. - С. 63-71.

8. Свириденко Н.Ю. Функциональная автономия щитовидной железы. // Врач. - 2002. - № 6. - C.8-11.

9. Свириденко Н.Ю., Беловалова И.М., Шеремета М.С., Табеева К.И., Ремизов О.В. Болезнь Грейвса и эндокринная офтальмопатия. / Под ред. акад. РАН и РАМН И.И. Дедова и акад. РАМН Г.А. Мельниченко. М.: МАИ-принт; 2012.

10. СвириденкоН.Ю., ЛихванцеваВ.Г., БеловаловаИ.М., Шеремета М.С., Табеева К.И. Антитела к рецептору ТТГ как предикторы тяжести и исходов эндокринной офтальмопатии у пациентов с болезнью Грейвса. // Проблемы эндокринологии. - 2011. -Т. 57. - №2. - C. 23-26.

Doi: 10.14341/probl201157223-26

11. Фадеев В.В., Абрамова H.A., Прокофьев С.А., Гитель Е.П., Мельниченко Г.А., Дедов И.И. Антитела к рецептору ТТГ в дифференциальной диагностике токсического зоба // Проблемы эндокринологии. - 2005. - Т. 51. - №4. - С. 10-18.

12. Фадеев В.В., Дроздовский Б.Я., Гусева Т.Н., Гарбузов П.И., Бузиашвили И.И, Мельниченко Г.А. Отдалённые результаты лечения токсического зоба радиоактивным 131I. // Проблемы эндокринологии. - 2005. - Т. 51. - №1. - С. 3-9.

13. Bahn RS, Burch HB, Cooper DS, Garber JR, Greenlee MC, Klein I, et al. Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis: Management Guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists. Thyroid 2011;21(6):593-646. doi: 10.1089/thy.2010.0417

14. Bartalena L, Tanda ML, Piantanida E, Lai A. Glucocorticoids and outcome of radioactive iodine therapy for Graves" hyperthy-roidism. European Journal of Endocrinology 2005;153(1):13-14. doi: 10.1530/eje.1.01938

15. Cawood TJ, Moriarty P, O"Farrelly C, O"Shea D. Smoking and Thyroid-Associated Ophthalmopathy: A Novel Explanation of the Biological Link. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2007;92(1):59-64. doi: 10.1210/jc.2006-1824

16. De Groot L, Abalovich M, Alexander EK, Amino N, Barbour L, Cobin RH, et al. Management of Thyroid Dysfunction during Pregnancy and Postpartum: An Endocrine Society Clinical Practice

Guideline. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2012;97(8):2543-2565. doi: 10.1210/jc.2011-2803

17. EsfahaniAF, Kakhki VR, Fallahi B, EftekhariM, BeikiD, Saghari M, et al. Comparative evaluation of two fixed doses of 185 and 370 MBq 131I, for the treatment of Graves" disease resistant to antithyroid drugs. Hellenic Journal of Nuclear Medicine 2005;8(3):158-161.

18. Fadeyev V. Clinical Aspects of Thyroid Disorders in the Elderly. Thyroid Int. 2007;(3):3-15.

19. Ginsberg J. Diagnosis and management of Graves" disease. Canadian Medical Association Journal 2003;168(5):575-585.

20. Jarhult J, Rudberg C, Larsson E, Selvander H, Sjovall K, Winsa B, et al. Graves" Disease with Moderate-Severe Endocrine Ophthalmo-pathy-Long Term Results of a Prospective, Randomized Study of Total or Subtotal Thyroid Resection. Thyroid 2005;15(10): 1157-1164. doi: 10.1089/thy.2005.15.1157

21. Lal G, Ituarte P, Kebebew E, Siperstein A, Duh Q-Y, Clark OH. Should Total Thyroidectomy Become the Preferred Procedure for Surgical Management of Graves" Disease? Thyroid 2005;15(6): 569-574. doi: 10.1089/thy.2005.15.569

22. Laurberg P. Multinodular goitre. Thyroid International. 2000;3: 1-12.

23. Lepner U, Seire I, Palmiste V, Kirsimagi U. Surgical treatment of Graves" disease: subtotal thyroidectomy might still be the preferred option. Medicina (Kaunas, Lithuania) 2008;44(1):22-26.

Редакционные материалы

ГБОУВПО "Первый МГМУ им. И.М. Сеченова ", Москва

Ключевые слова: щитовидная железа, тиреотоксикоз, гипертиреоз, болезнь Грейвса, многоузловой токсический зоб.

Discussion about European Thyroid Association guidelines on diagnosis and treatment of endogenous subclinical hyperthyroidism

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russian Federation

The article discusses European Thyroid Association guidelines on diagnosis and treatment of endogenous subclinical hyperthyroidism.

Key words: thyroid, hyperthyroidism, thyrotoxicosis, Graves" disease, toxic multinodular goiter.

В середине 2015 г. вышли первые и оригинальные в своем роде клинические рекомендации Европейской тиреоидной ассоциации (ЕТА) по диагностике и лечению субклинического тиреотоксикоза (СТир) . Они безусловно интересны, поскольку объединяют современные представления об этой проблеме, но не лишены определенных методических сложностей. Основная из них заключается в том, что в клинической практике мы сталкиваемся не с проблемой лечения СТир вообще как синдрома, а имеем дело с совершенно разными по этиологии и патогенезу заболеваниями, которые с ним протекают. Таких заболеваний и их подвариантов - более десяти. Другими словами, проблема СТир - это не проблема субклинического гипотиреоза с противоположным знаком. В последнем случае мы действительно решаем только один-единственный вопрос: назначать при СТир заместительную терапию L-T4 или нет. При тиреотоксикозе, как всегда, проблемой первого уровня является дифференциальная диагностика его причин, а дальнейшие действия, на мой взгляд, как правило, в большей мере определяются именно причиной СТир и характером изменений самой щитовидной железы (ЩЖ), нежели степенью снижения уровня тиреотропного гормона (ТТГ). Авторы представленных рекомендаций пошли по пути создания модели с двумя переменными: степень

снижения уровня ТТГ (СТир 2-й степени) и возраст (молодой и немолодой), при этом причину СТир в своих рассуждениях они пытаются опустить, что неизбежно, поскольку в этом случае рекомендации были бы слишком громоздкими. Вспомогательными вводными, правда, являются ограничения о том, что обсуждается только эндогенный СТир и только стойкий СТир (дольше 3 мес, что сразу отсекает целый ряд заболеваний, а именно почти все, протекающие с деструктивным тиреотоксикозом (подострый, безболевой, послеродовый и цитокин-индуцирован-ный тиреоидиты), за исключением амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза 2 типа). Таким образом, авторы выделают четыре варианта (2 х 2) субклинического стойкого эндогенного СТир, в отношении которого дают рекомендации, на мой взгляд несколько абстрактные, поскольку они оторваны от изменений в самой ЩЖ. Хотя следует признать, что все без исключения клинические рекомендации, даже очень высокого уровня, по любому заболеванию, в той или иной мере абстрактны. В общем и целом можно выделить как минимум четыре проблемы, которые одновременно являются проблемами клиническими, методическими, а также проблемами составления и клинического использования таких рекомендаций.

1. Нозологическая гетерогенность

Это основная проблема, и о ней уже сказано выше; именно она и определит в большей степени

тактику лечения и/или наблюдения. Поэтому представленные рекомендации можно назвать рекомендациями второго уровня, т.е. по ним невозможно первичное изучение проблемы, для их понимания нужно хорошо знать принципы диагностики и лечения отдельных заболеваний, протекающих с тиреотоксикозом.

2. Разная выраженность СТир

Представленные рекомендации впервые выделяют две степени тиреотоксикоза, что, видимо, еще долго будет осмысляться. В плане анализа имеющихся на сегодняшний день клинических исследований - под СТир авторы зачастую подразумевают разный по выраженности избыток тиреоидных гормонов, в качестве критерия включения выбирают разные уровни ТТГ. Наряду с этим проблема различения "эндогенного - экзогенного" СТир хоть и представляется достаточно простой в клинической практике, но в научных работах исследователи часто их смешивают. Кроме того, если говорить о пациентах старшей возрастной группы, то СТир в них действительно чаще представлен эндогенным вариантом вследствие функциональной автономии (ФА) ЩЖ, тогда как супрессивная терапия пожилым пациентам даже при раке ЩЖ в реальности назначается редко. Обратная ситуация у молодых пациентов: у них достаточно редко встречается стойкий эндогенный СТир и все выводы о патологическом значении последнего делаются на основании обследования пациентов, находящихся на супрессивной терапии Ь-Т4.

3. Данные о патологическом значении - преимущественно для эндогенного варианта у лиц пожилого возраста

Несмотря на достаточно свежий и оригинальный взгляд на проблему СТир, который предлагают эти рекомендации, нужно четко понимать (и авторы отдают себе в этом отчет), что наибольшая доказательность в отношении того, имеет ли СТир патологическое значение и, таким образом, требует ли он коррекции, есть преимущественно в отношении женщин постменопаузального возраста с эндогенным СТир со стойким снижением уровня ТТГ менее 0,1 мЕд/л (категория СТир 2-й степени у пожилых в данных рекомендациях). По сути, эта ситуация, как правило, обусловлена ФА ЩЖ вследствие многоузлового токсического зоба. Остальные варианты СТир, безусловно, требуют не меньшего внимания с позиции клинической практики, но доказательность положений данных рекомендаций в их отношении будет неизбежно ниже, а сами формулировки - закономерно более обтекаемы.

4. Лечение "анализов", а не конкретного заболевания у конкретного пациента

Собственно, это универсальная болевая точка современной эндокринологии, которая является практическим выражением сложностей научного обоснования клинических вмешательств в ситуации минимальных изменений тех или иных лабораторных параметров при отсутствии клинических проявлений и четких данных об отдаленном прогнозе этих "сдвигов". Определение уровня ТТГ является самым частым гормональным исследованием в мире, и его сниженный или подавленный уровень требует интерпретации достаточно часто. Основным достоинством представленных в этой статье рекомендаций по СТир, на мой взгляд, является систематизация современных представлений об этой проблеме, т.е. этот документ имеет большую научную ценность. С практической точки зрения документ достаточно сложен и вряд ли может рассматриваться как рекомендации для врачей, особенно первичного звена, поскольку его положения, несмотря на научную ценность, имеют много допущений. В этом плане в случае тиреотоксикоза (не говоря уже о субклиническом) мне представляется более практичным нозологический подход, т.е. разработка отдельных рекомендаций по отдельным заболеваниям ЩЖ.

В этой статье приведен адаптированный перевод самих рекомендаций с некоторыми комментариями, возможно несколько субъективными. Для более глубокого анализа проблемы рекомендую ознакомиться с оригинальным текстом рекомендаций, который находится в свободном доступе на сайте European Thyroid Journal. После каждой рекомендации в соответствии с современными требованиями указывается их качество, выраженное плюсами (низкое - +, умеренное - ++, высокое - +++), и сила (1 - строгая; 2 - слабая). Подзаголовки в тексте ниже соответствуют оригиналу рекомендаций.

Лабораторная и этиологическая диагностика СТир

Первый уровень: подтверждение стойкого характера СТир

Определение уровня ТТГ является тестом первичной диагностики СТир. При выявлении сниженного уровня ТТГ определяются уровни тиреоидных гормонов (св.Т4 и общего (или свободного) Т3) (1/+++).

Определение уровня ТТГ используется для оценки тяжести СТир и его градации: степень 1 (ТТГ 0,1-0,39 мЕд/л) и степень 2 (ТТГ < 0,1 мЕд/л) (1/+++).

Необходимо исключить состояния, сопровождающиеся транзиторным снижением ТТГ, не связанные с СТир, такие как прием лекарств, гипоталамо-гипофизарная патология, психические болезни и синдром эутиреоидной патологии (1/+00).

При сниженном или погранично низком уровне ТТГ его определение необходимо повторить через 2-3 мес, поскольку СГипер определяется как стойкое снижение ТТГ (1/+00).

Комментарий. Повторение ТТГ в динамике в существенной части случаев позволяет исключить большинство заболеваний, протекающих с деструктивным тиреотоксикозом, поскольку его продолжительность при этом измеряется, как правило, несколькими месяцами.

Второй уровень: определение этиологии СТир

При узловом зобе и СТир 2-й степени для определения дальнейшей лечебной тактики показано проведение сцинтиграфии и по возможности 24-часового захвата радиоактивного йода (1/+00).

УЗИ с допплерографией может быть весьма информативным при СТир и узловом зобе (2/+00).

Определение уровня антител к рецептору ТТГ (АТ-рТТГ) может подтвердить диагноз иммуноген-ного тиреотоксикоза (2/+00), при этом последний может быть диагностирован и у пациентов с узловым зобом, поскольку АТ-рТТГ в йододефицитных регионах определяются у 17% пациентов со сцинтигра-фически подтвержденным многоузловым токсическим зобом.

Компьютерная томография без контраста или МРТ могут быть использованы для диагностики компрессионного синдрома у пациентов с крупным многоузловым зобом и соответствующими симптомами и признаками (1/+++).

Третий уровень: оценка риска, ассоциированного с СТир

ЭКГ, холтеровское мониторирование и доппле-ровская эхокардиография рекомендуются с целью оценки сердечного риска и состояния сердца и сосудов у отдельных пациентов с СТир 2-й степени,

в частности у пациентов с аритмиями сердца, ише-мической болезнью сердца (ИБС) и сердечной недостаточностью (1/+00).

Костная денситометрия и в ряде случаев определение маркеров костного обмена могут быть использованы у отдельных пациентов с СТир 2-й степени (1/+00).

Лечение рекомендуется у пациентов старше 65 лет при 2-й стадии СТир с целью снижения риска его неблагоприятных последствий (прогрессирова-ние до манифестного тиреотоксикоза, повышение общей смертности, смертности от ИБС, фибрилляции предсердий, непозвоночных переломов) (1/++0).

Лечение СТир 1-й стадии у лиц старше 65 лет рекомендуется для предотвращения фибрилляции предсердий. Учитывая потенциальный риск сердечно-сосудистых осложнений, лечение СГипер 1-й стадии в возрасте старше 65 лет рекомендуется у лиц с сопутствующими заболеваниями сердца, диабетом, почечной недостаточностью, инсультом и транзи-торными ишемическими атаками в анамнезе, а также факторами риска инсульта, сердечной недостаточности, патологии коронарных и периферических артерий (2/+00).

Мы рекомендуем лечение пациентов моложе 65 лет со 2-й степенью СТир при стойком снижении ТТГ и/или симптомах тиреотоксикоза, особенно если при этом выявляются циркулирующие АТ-рТТГ и/или повышение захвата по данным сцинтиграфии (2/+00).

Пациентам с симптомами тиреотоксикоза могут быть назначены селективные Р-блокаторы или использованы методы лечения, направленные на ЩЖ. Доза Р-блокаторов определяется частотой сердечных сокращений (ЧСС) (2/++0).

Комментарий. При доказанной вялотекущей болезни Грейвса (БГ) с СТир назначение Р-блокаторов, наверное, будет даже проще с клинической точки зрения. Во-первых, отличий по вероятности ремиссии тиреотоксикоза в случае назначения тиреостатиков или Р-блокаторов, как известно, не наблюдается. При этом назначение тиреостатиков обычно фиксируется по времени сроком примерно на 1 год и требует в идеале ежемесячного контроля функции ЩЖ. В то же время ремиссия столь вяло текущей БГ может наступить и раньше, что будет очевидно в ситуации, когда тиреостатики назначены не будут. Кроме того, у Р-блокаторов определенно меньше побочных эффектов и их назначение допускает не столь частую оценку функции ЩЖ.

Лечение СТир у молодых пациентов без симптомов со сниженным, но определяемым ТТГ (1-я степень СТир) не рекомендуется (отсутствует доказательная база о преимуществах лечения). Таких пациентов рекомендуется наблюдать в динамике вследствие низкого риска прогрессии СТир до явного тиреотоксикоза, возможности спонтанной ремиссии и слабой доказательной базы о риске осложнений в этой группе лиц (1/+00).

Наблюдение рекомендуется пациентам с 1-й степенью СТир при отсутствии ультразвуковых и сцин-тиграфических признаков патологии ЩЖ, нормальной ЧСС по данным ЭКГ, нормальной плотностью костной ткани и при отсутствии факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза (1/+00).

Если пациент не получает лечение по поводу стойкого СТир, ему необходимо каждые 6-12 мес проводить определение уровня ТТГ, св.Т4, общего или свободного Т3, а также в случае появления симптоматики (1/+00).

Тиреостатические препараты являются средством первого выбора в лечении молодых пациентов с болезнью Грейвса, протекающей с СТир 2-й степени, и у пациентов старше 65 лет с БГ, протекающей

с СТир 1-й степени, поскольку вероятность ремиссии БГ после 12-18 мес терапии тиреостатиками может достигать 40-50% (1/+00). Терапия радиоактивным йодом показана в ситуации плохой переносимости тиреостатиков, а также при рецидиве тиреотоксикоза и у пациентов с сопутствующей сердечной патологией (1/+00).

Терапия тиреостатиками или радиоактивным йодом рекомендуется пациентам с болезнью Грейвса и СТир в возрасте старше 65 лет и при наличии сердечно-сосудистых заболеваний в связи с высоким риском их декомпенсации (1/+00).

Терапия радиоактивным йодом предпочтительна у пациентов старше 65 лет с СТир 1-й и 2-й степеней вследствие многоузлового токсического зоба или тиреотоксической аденомы, поскольку в этом случае тиреотоксикоз, как правило, имеет стойкий характер. Кроме того, СТир 2-й степени может прогрессировать до явного после увеличения потребления или поступления избытка йода. В ситуации, когда назначение радиоактивного йода невозможно (например, престарелым пациентам хосписов, и/или при большим зобе и сопутствующей тяжелой патологии, и/или при симптомах компрессии), вариантом лечения может быть пожизненный прием тиреостатиков (2/+00).

Хирургическое лечение рекомендуется пациентам с СТир в сочетании с очень большим зобом, симптомами компрессии, сопутствующим гиперпарати-реозом или при подозрении на рак ЩЖ (1/+++). При наличии тех или иных факторов, препятствующих назначению радиоактивного йода при СТир 2-й степени, операцией выбора является тотальная тиреоидэктомия (1/++0).

Низкие дозы тиамазола (5-10 мг в день) при необходимости могут использоваться для быстрого восстановления эутиреоза у пациентов с СТир (1/+00). Пациентов необходимо информировать о потенциальных побочных эффектах тиамазола (1/+00). Перед назначением препарата необходимо проведение общего анализа крови и оценка уровня печеночных трансаминаз (1/+00).

Целью лечения радиоактивным йодом является достижение эутиреоидного состояния (на фоне заместительной терапии Ь-Т4 или без нее) (1/+00).

Назначение тиамазола перед терапией радиоактивным йодом или хирургическим лечением рекомендуется пациентам старше 65 лет с сердечно-сосудистыми заболеваниями (фибрилляция предсердий, ИБС, сердечная недостаточность), а также пациентам с повышенным риском их декомпенсации вследствие утяжеления тиреотоксикоза (2/+00). В случае назначения в этой ситуации тиамазола рекомендуется увеличение обычной дозы радиоактивного йода на 10-15% (1/+++).

Перед назначением терапии радиоактивным йодом необходима оценка риска прогрессирования орбитопатии (курильщики, значительное повышение уровня Т3 и АТ-рТТГ) (1/+00). Профилактика глюкокортикоидами рекомендуется пациентам с клинически явной орбитопатией и курильщикам (1/+00).

В соответствии с рекомендациями Американского колледжа врачей и Американской кардиологической ассоциации мы рекомендуем считать методом выбора лечения фибрилляции предсердий и сердечной недостаточности при нарушениях функции ЩЖ восстановление эутиреоза, поскольку на фоне тиреотоксикоза большинство кардиотропных препаратов малоэффективно. Лечение СТир при помощи тиреостатических препаратов является методом первого выбора у пожилых пациентов с СТир 2-й степени, осложненным фибрилляцией предсердий и/или сердечной недостаточностью, что зачастую со-

провождается спонтанным восстановлением синусового ритма (1/+00).

У пациентов с фибрилляцией предсердий вследствие СТир необходима профилактика тромбоэмбо-лий. В соответствии с рекомендациями Американской кардиологической ассоциации МНО у пациентов с СТир и фибрилляцией предсердий необходимо поддерживать в интервале 2,0-3,0 (1/+00).

После терапии радиоактивным йодом необходима достаточно частая оценка функции ЩЖ на протяжении первого года и далее ежегодно с целью диагностики развития гипотиреоза или сохранения тиреотоксикоза (1/+00).

При развитии гипотиреоза после терапии радиоактивным йодом или тиреоидэктомии показана заместительная терапия L-тироксином (1/+++).

Хирургическое лечение болезни Грейвса подразумевает тиреоидэктомию, которая предотвращает сохранение или рецидив тиреотоксикоза, наблюдающиеся после частичных резекций ЩЖ. При соли-тарных автономных узловых образованиях может быть предпринята гемитиреоидэктомия с резекцией перешейка. При многоузловом токсическом зобе показана тиреоидэктомия (1/++0).

Список литературы

Biondi B, Bartalena L, Cooper DS, et al. The 2015 European Thyroid Association Guidelines on Diagnosis and Treatment of Endogenous Subclinical Hyperthyroidism. European Thyroid Journal. 2015;4(3):149-163. doi: 10.1159/000438750.

Фадеев Валентин Викторович - д.м.н., профессор, заведующий кафедрой эндокринологии ГБОУ ВПО "Первый МГМУ им. И.М. Сеченова".

Для корреспонденции: Фадеев Валентин Викторович - [email protected]

Диффузный токсический зоб, болезнь Грейвса-Базедова, болезнь Грейвса, болезнь Базедова, болезнь Перри (Пари), болезнь Флаяни.

Версия: Справочник заболеваний MedElement

Тиреотоксикоз с диффузным зобом (E05.0)

Эндокринология

Общая информация

Краткое описание

Диффузный токсический зоб * (ДТЗ) относится к системным аутоиммунным заболеваниям, развивающимся вследствие выработки антител к определенным антигенам, чаще всего к рецептору тиреотропного гормона (ТТГ), тиреопероксидазе (ТПО) и тиреоглобулину (ТГ).
Диффузный токсический зоб клинически проявляется диффузным поражением щитовидной железы (ЩЖ) с развитием синдрома тиреотоксикозаТиреотоксикоз - патологическое состояние, обусловленное поступлением в организм чрезмерного количества гормонов щитовидной железы и характеризующееся повышением основного обмена, нарушениями функций нервной и сердечно-сосудистой систем.
и экстратиреоидной патологией (эндокринная офтальмопатияОфтальмопатия эндокринная - 1) Общее название патологических процессов невоспалительного характера в глазу, обусловленных нарушениями функций эндокринной системы; 2) Генетически детерминированное самостоятельное аутоиммунное заболевание, сопровождающееся вовлечением в патологический процесс глаза и всех тканей орбиты и проявляющееся экзофтальмом и офтальмоплегией различной степени
, претибиальная микседемаМуциноз кожи узловатый (син. микседема претибиальная) - форма муциноза кожи (дерматоз, обусловленный отложением муцина в соединительной ткани и фолликулах кожи), характеризующаяся плотными опухолевидными образованиями на голенях и стопах
, акропатия и т. д.). Одновременное сочетание всех компонентов системного аутоиммунного процесса диагностируют относительно редко, таким образом их определение не обязательно для постановки диагноза.
В большинстве случаев наибольшее клиническое значение при ДТЗ имеет поражение ЩЖ.

* термин, традиционно используемый в России и Казахстане

Классификация

Классификация тиреотоксикоза по степени выраженности клинических проявлений и гормональных нарушений

(Фадеев В.В.,Мельниченко Г.А., 2007)

Субклинический (легкого течения)	Клиническая картина отсутствует или стертая. Содержание ТТГ снижено, содержание св.Т4 и св.Т3 - в пределах референсных значений
Манифестный (средней тяжести)	Развернутая клиническая картина. Содержание ТТГ существенно снижено, концентрации св.Т4 и св.Т3 повышены.
Осложненный (тяжелого течения)	Выраженные проявления тиреотоксикоза и его осложнения: мерцательная аритмия, сердечная недостаточность, относительная надпочечниковая недостаточность, дистрофические изменения паренхиматозных органов, психоз, резкий дефицит массы тела. Содержание ТТГ существенно снижено, концентрации св.Т4 и Т3 повышены.

Классификация степени увеличения щитовидной железы

(Николаев О.В., 1955)

Примечание. Недостаток классификации ВОЗ (2001) состоит в том, что предложены лишь три степени увеличения, причем ко 2 степени следует относить и все последующие увеличенные размеры ЩЖ. В классификации зоба по Николаеву О.В. предложено шесть степеней. Клиницистам ясно, что тактика лечения ДТЗ при увеличении ЩЖ II или III-IV степени различна, в связи с чем классификация Николаева имеет преимущества и может оставаться на вооружении клиницистов-эндокринологов.

Патоморфологическая классификация ДТЗ

1 вариант - гиперпластические изменения в сочетании с лимфоидной инфильтрацией (наиболее часто встречаемый) ;
- 2 вариант - без лимфоидной инфильтрации;
- 3 вариант - коллоидный пролиферирующий зоб с морфологическими признаками повышения функции тиреоидного эпителия.

Этиология и патогенез

Диффузный токсический зоб (ДТЗ) относят к мультифакторным заболеваниям, при которых генетическая предрасположенность реализуется на фоне действия факторов окружающей среды (курение, потребление йода, вирусная или бактериальная инфекция, стресс).
Наряду с этнически ассоциированной генетической предрасположенностью (носительство гаплотипов HLA-B8, -DR3 и -DQA1*0501 у европейцев) немаловажное значение имеет психоэмоциональное напряжение. Была обнаружена временная взаимосвязь между манифестацией заболевания и потерей близкого человека. Также отмечено, что курение повышает риск развития ДТЗ в 1,9 раз. Обсуждается значение инфекционных и стрессорных факторов. В частности, по результатам проведенных научно-исследовательских работ, некоторые ученые выдвигают теорию "молекулярной мимикрии" между антигенами ЩЖ, ретробульбарной клетчатки и рядом стресс-протеинов и антигенов бактерий (Yersinia enterocolitica).
ДТЗ может сочетаться с другими аутоиммунными эндокринными заболеваниями (сахарный диабет 1-го типа, первичный гипокортицизм); такое сочетание принято обозначать, как аутоиммунный полигландулярный синдром 2-го типа.

Эпидемиология

По данным литературы, 80-85% случаев синдрома тиреотоксикоза, диагностируемого во всем мире, вызвано диффузным токсическим зобом. В США и Англии частота новых случаев этой патологии варьирует от 30 до 200 случаев на 100 тыс. населения в год, соотношение больных женщин к мужчинам составляет 7:1.

Заболевание может возникнуть в любом возрасте, но пик заболеваемости приходится на 20-40 лет. Диффузный токсический зоб в регионах с нормальным йодным обеспечением - наиболее частая причина стойкого тиреотоксикоза.

Факторы и группы риска

Группы риска:
- носители антигенов HLA-B8, -DR3 и -DQA1*0501 (у лиц европейской национальности);
- лица, ближайшие родственники которых имеют аутоиммунные заболевания щитовидной железы (диффузный токсический зоб, аутоимунный тиреоидит и др.)

Реализации генетической предрасположенности к диффузному токсическому зобу способствуют эмоциональные, стрессорные и экзогенные (курение) факторы.

Клиническая картина

Cимптомы, течение

Клиническая картина диффузного токсического зоба (ДТЗ) определяется синдромом тиреотоксикоза.

Характерные проявления тиреотоксикоза:

1. Поражение центральной и периферической нервной системы:
- возбудимость, повышенная раздражительность, плаксивость, суетливость, расстройство сна;
- тремор пальцев вытянутых рук (симптом Мари) и всего тела (симптом "телеграфного столба");
- повышение сухожильных рефлексов;
- мышечная слабость, нарастающая при отсутствии лечения;
- в тяжелых случаях возможно развитие тиреотоксического психоза.

2. Поражение сердечно-сосудистой системы :
- постоянная синусовая тахикардияСинусовая тахикардиия - форма наджелудочковой тахиаритмии, характеризующаяся нормальным синусовым ритмом с частотой сердечных сокращений более 100 в минуту (у взрослых)
;
- при тяжелой форме заболевания - постоянная мерцательная аритмияМерцательная аритмия - аритмия, характеризующаяся фибрилляцией (быстрым сокращением) предсердий с полной нерегулярностью интервалов между сердечными сокращениями и силы сокращений желудочков сердца
или ее пароксизмы на фоне синусовой тахикардии или нормального синусового ритма;
- повышение систолического и снижение диастолического артериального давления (увеличение пульсового давления);
- в финале - недостаточность кровообращения вследствие развития дисгормональной миокардиодистрофииМиокардиодистрофия - общее название дистрофических поражений миокарда установленной этиологии
.

3. Поражение желудочно-кишечного тракта:
- гипермоторика кишечника, проявляющаяся неустойчивым частым жидким стулом;
- повышение аппетита;
- нарушение функции печени, в тяжелых случаях - развитие тиреотоксического гепатозаГепатоз - общее название ряда болезней печени, характеризующихся дистрофическими изменениями печеночной паренхимы при отсутствии либо незначительной выраженности признаков воспаления
.

4. Гиперметаболизм :
- прогрессивное похудание на фоне повышенного аппетита;
- мышечная слабость;
- адинамия;
- остеопорозОстеопороз - дистрофия костной ткани с перестройкой ее структуры, характеризующаяся уменьшением числа костных перекладин в единице объема кости, истонченном, искривлением и полным рассасыванием части этих элементов
;
- субфебрильная температура тела.

5. Синдром эктодермальных нарушений : ломкость ногтей, выпадение волос, горячая, бархатистая на ощупь кожа

6. Поражение других желез внутренней секреции:
- дисфункция яичников с нарушением менструального цикла;
- снижение либидо;
- снижение потенции и появление гинекомастииГинекомастия - увеличение молочных желез у мужчин
у мужчин;
- развитие относительной надпочечниковой недостаточности;
- нарушение толерантности к углеводам вплоть до развития вторичного сахарного диабета.

Важный признак ДТЗ - наличие зоба . Обычно щитовидная железа (ЩЖ) мягкая, увеличена диффузно и равномерно, может увеличиваться в размере из-за волнения. Иногда над железой прослушивается дующий систолический шум. Однако тяжесть заболевания не определяется величиной зоба и развитие тяжелого тиреотоксикоза возможно и при небольших его размерах.

На первое место при ДТЗ в ряде случаев могут выходить проявления эндокринной офтальмопатии (ЭОП):
- выраженный экзофтальм , нередко имеющий несимметричный характер;
- диплопияДиплопия - нарушение зрения, при котором рассматриваемый объект кажется удвоенным
при взгляде в одну сторону или вверх;
- слезотечение;
- светобоязнь;
- ощущение "песка в глазах";
- отечность век.

Синдром тиреотоксикоза в 2/3 случаев развивается примерно на один год раньше ЭОП, которая у 50% больных имеет различную степень выраженности. При наличии выраженной ЭОП возможно практически безошибочно установить диагноз. Это связано стем, что уже по клинической картине среди заболеваний, протекающих с тиреотоксикозом, ЭОП сочетается преимущественно с ДТЗ.

Основные глазные симптомы:
- симптом Грефе - отставание верхнего века от края роговицы при движении глазного яблока вниз;
- симптом Кохера - отставание движения глазного яблока от движения верхнего века при взгляде вверх, в связи с чем обнаруживается участок склеры между верхним веком и радужкой;
- симптом Дальримпля - широкое раскрытие глазных щелей ("удивленный взгляд");
- симптом Краузе - усиленный блеск глаз;
- симптом Штельвага - редкие и неполные мигательные движения в сочетании с ретракциейРетракция - уменьшение объема клетки, ткани или другого морфологического образования (например, кровяного сгустка) за счет сокращения (укорочения) некоторых элементов его структуры
верхнего века;
- симптом Розенбаха - мелкое и быстрое дрожание опущенных или слегка сомкнутых век.
- симптом Мебиуса - нарушение конвергенции (потеря способности к фокусировке глаза при приближении к нему предмета).

У 3-4% больных ДТЗ развивается претибиальная микседема - поражение кожи и подкожно-жировой клетчатки на передней поверхности голени в виде одно- или двустороннего четко очерченного уплотнения багрово-синюшного цвета. Отек образуется вследствие нарушения обмена глюкопротеидов, углеводные компоненты которых обнаруживаются в отечном веществе - муцине. В основе развития претибиальной микседемы лежит аутоиммунный процесс.

У детей ДТЗ развивается в основном остро.
Первые симптомы - повышенные нервозность и двигательная активность, дрожание, особенно хореоидные подергивания головы и мышц лица. Более характерным для детей является диффузное увеличение ЩЖ, узлы встречаются крайне редко. Более часто, по сравнению со взрослыми, наблюдается экзофтальмЭкзофтальм - смещение глазного яблока вперед, сопровождающееся расширением глазной щели
. У детей отмечаются прогрессирующая потеря массы тела, а также выраженная кардиальная симптоматика без мерцательной аритмии и недостаточности кровообращения. ЭКГ выявляет замедление предсердно-желудочковой проводимости (удлинение интервала P-Q).

У пожилых пациентов явления тиреотоксикоза протекают бессимптомно или проявляются 1-2 симптомами.
Наиболее частые проявления:
- снижение веса - в 44% случаев;
- учащенное сердцебиение или нарушение сердечного ритма в виде пароксизмов или постоянной формы мерцательной аритмии - 36%;
- слабость.
У пожилых людей на первый план выходит кардиальная симптоматика при отсутствии или минимальном проявлении тиреотоксикоза. При неэффективности антиаритмического лечения у пожилых пациентов, следует исключать у них наличие тиреотоксикоза как причины расстройства сердечного ритма.
Зоб выявляется в 60% случаев у пожилых и в 14% - у стариков.

Беременность на фоне тяжелого тиреотоксикоза наступает редко. Помимо этого при неконтролируемом тиреотоксикозе существует большой риск ее спонтанного прерывания. В случае, когда беременность наступила, клиническое течение ДТЗ характеризуется некоторым обострением в первой половине беременности и явным клиническим улучшением во второй половине. Предположительно это связано с влиянием плацентарных гормонов.
Почти в 30 % случаев отмечается недоношенность и чаще - мертворождаемость.

Диагностика

Основные методы обследования

1. Анамнез : наличие аутоиммунной патологии щитовидной железы (ЩЖ) среди родственников, "короткая" история заболевания: симптомы развиваются и прогрессируют, как правило, быстро и в большинстве случаев приводят пациента к врачу через 6-12 месяцев от начала заболевания.

2. Физикальное обследование:
- определение веса, роста;
- исследование кожных покровов, волос, ногтей;
- определение АД, частоты и ритмичности пульса;
- определение тремора кончиков пальцев вытянутых рук, тела.

3. Осмотр и пальпация ЩЖ : определение размеров ШЖ, наличия пальпируемых узлов.

4. Офтальмологическое обследование: наличие экзофтальма, глазных симптомов, состояние глазного дна. Согласно рекомендациям тиреоидологической секции Немецкого эндокринологического общества по диагностике болезни Грейвса-Базедова, при наличии эндокринной офтальмопатии (ЭОП) диагноз иммуногенного тиреотоксикоза (диффузного токсического зоба) можно считать подтвержденным, поэтому дальнейший диагностический поиск, направленный на определение причины тиреотоксикоза, как правило, нецелесообразен.

5. УЗИ ЩЖ: диффузное увеличение объема ЩЖ, гипоэхогенность ткани, усиление ее кровотока.

6. (св.Т4):

Дополнительные методы обследования (применяются по показаниям)

1. Изотопная сцинтиграфия (с 131I или 99mТс) позволяет выявить диффузное усиление захвата изотопа ЩЖ. Применяется в диагностически неясных случаях, а также при наличии в ЩЖ пальпируемых или превышающих в диаметре 1 см узловых образований.
Кормящим женщинам (при дифференциальной диагностике ДТЗ и послеродового тиреоидита) исследование проводят с изотопом 99mТс; после введения обычной дозы технеция кормление грудью безопасно для ребенка уже через 12 часов.

2. Электрокардиография :
- учащение сердечных сокращений;
- высокие, заостренные зубцы Р и Т;
- в осложненных случаях - мерцание предсердий;
- экстрасистолияЭкстрасистолия - форма нарушения ритма сердца, характеризующаяся появлением экстрасистол (сокращение сердца или его отделов, возникающее раньше, чем должно в норме произойти очередное сокращение)
;
- депрессия сегмента ST, отрицательный зубец Т;
- у 1/3 больных диагностируют признаки гипертрофии левого желудочка, носящие функциональный характер и исчезающие после устранения тиреотоксикоза.

3. Тонкоигольная пункционная биопсия (ТАБ)

6. Общий анализ крови

7. Биохимический анализ крови

Лабораторная диагностика

1. Определение содержания ТТГ и свободного Т4 (св.Т4):
- уровень ТТГ снижен менее 0,2 МЕ/л или не определяется (подавлен);
- уровень св.Т4 повышен (при манифестной форме);
- если уровень св.Т4 определяется в пределах нормы, то показано определение св. Т3 для диагностики Т3-тиреотоксикоза.
Если содержание свободных фракций тиреоидных гормонов в пределах референсных значений, то имеет место субклинический тиреотоксикоз.

2. Определение титра антител к рецептору ТТГ (АТ-рТТГ) - является наиболее информативным для диагностики диффузного токсического зоба. Наличие антител подтверждает иммуногенную природу гипертиреоза. Данное исследование рекомендовано Американской ассоциацией клинических эндокринологов в 2002 г. АТ-рТТГ можно применять в качестве предиктора исхода консервативной терапии - чем выше титр, тем меньше вероятность стойкой ремиссии при консервативной терапии (Vitti P. et al.,1997).

3. Определение титра "классических" антител к ЩЖ : антитела к тиреопероксидазе - повышение в 90% случаев, антитела к тиреоглобулину - повышение в 50% случаев. Однако, поскольку данные антитела встречаются и при других аутоиммунных тиреопатиях, их повышение не является патогномоничным для ДТЗ.

4. Общий анализ крови : возможны признаки нормоцитарной или железодефицитной анемии.

5. Биохимический анализ крови : возможно снижение уровня холестерина и триглицеридов в результате повышенного клиренса, повышение печеночных трансаминаз, ЩФ, гипергликемия, гиперкальциемия.

Дифференциальный диагноз

На практике наиболее частыми причинами тиреотоксикоза являются диффузный токсический зоб (ДТЗ) и функциональная автономия ЩЖ (многоузловой токсический зоб, токсическая аденома). При проведении дифференциальной диагностики необходимо выяснить, является тиреотоксикоз иммуногенным (аутоиммунным) или причина его - автономная продукция гормонов ЩЖ (не связанная с действием тиреоидстимулирующих антител).

ДТЗ необходимо дифференцировать от других заболеваний, сопровождающихся синдромом тиреотоксикоза:

1. Подострый гранулематозный тиреоидит - редкое заболевание вирусной этиологии. Симптомы: недомогание, лихорадка, боль в области ЩЖ, которая иррадиирует в уши и усиливается при глотании или поворотах головы.
При пальпации ЩЖ чрезвычайно болезненная, очень плотная, узловатая. Как правило, воспалительный процесс возникает в одной из долей ЩЖ и постепенно захватывает другую долю.
СОЭ повышена, антитиреоидные аутоантитела обычно не выявляются, поглощение радиоактивного йода ЩЖ резко снижено.
Длительность начальной (тиреотоксической) стадии составляет несколько недель. На этой стадии может наблюдаться тиреотоксикоз, обусловленный повреждением ткани железы. Вторая (гипотиреоидная) стадия также продолжается несколько недель, после чего наступает выздоровление.
В связи с непродолжительностью тиреотоксической стадии, антитиреоидные средства обычно не применяют. Положительный эффект наступает от терапии глюкокортикоидами.

2. Хронический лимфоцитарный тиреоидит . При данном заболевании тиреотоксикоз встречается менее чем в 5% случаев и, как правило, бывает преходящим. ЩЖ может быть совсем не увеличена или очень сильно увеличена, но чаще всего имеется небольшой плотный зоб.
При пальпации ЩЖ безболезненна.
Наблюдается повышение общего T4, что связано с повреждением ткани железы.

Основные дифференциально-диагностические признаки хронического лимфоцитарного тиреоидита и ДТЗ:

1. Поглощение радиоактивного йода ЩЖ при хроническом лимфоцитарном тиреоидите понижено, а при ДТЗ - повышено.

2. Отношение T3/T4 при хроническом лимфоцитарном тиреоидите < 20:1, а при ДТЗ > 20:1.

3. Антитела к микросомальным антигенам выявляются у 85% больных хроническим лимфоцитарным тиреоидитом и не более чем у 30% больных ДТЗ.

4. Тиреоидстимулирующие аутоантитела обнаруживаются преимущественно при ДТЗ.

3. Подострый лимфоцитарный тиреоидит с преходящим тиреотоксикозом (послеродовый тиреоидит) - заболевание нередко развивается после родов. Тиреотоксическая (начальная) стадия длится от 4 до 12 недель, сменяясь гипотиреоидной стадией длительностью в несколько месяцев.
Легкая форма подострого послеродового тиреоидита встречается у 8% рожениц. Как правило, болезнь заканчивается выздоровлением. У 25% женщин, перенесших подострый послеродовой тиреоидит, заболевание рецидивирует после повторных родов.
В тиреотоксической стадии для устранения симптомов тиреотоксикоза назначают пропраналол. Тиреостатики не применяют.

На уровень тиреоидных гормонов в крови могут значительно повлиять изменения в связывании их с протеинами плазмы на фоне беременности, под влиянием некоторых медикаментов, при тяжелых нетиреоидных заболеваниях.

Наиболее частые причины сниженного уровня ТТГ в крови, не связанные с заболеваниями ЩЖ:

1. Заболевания:

1.1 Тяжелые соматические заболевания.

1.2Острый психоз. Общий T4 и свободный T4 (расчетный свободный T4) повышены почти у трети больных, госпитализированных с острым психозом. У 50% пациентов с повышенным уровнем T4 увеличен и уровень T3. Данные показатели нормализуются через 1-2 недели без лечения антитиреоидными средствами.
Предположительно повышение уровней тиреоидных гормонов вызвано выбросом ТТГ. Однако при первичном обследовании госпитализированных больных с психозом уровень ТТГ, как правило, снижен или находится на нижней границе нормы. Вероятно, уровень ТТГ может повышаться на ранней стадии психоза (до госпитализации). Действительно, у некоторых больных с пристрастием к амфетаминам, госпитализированных с острым психозом, находят недостаточное снижение уровня ТТГ на фоне повышенного уровня T4.

1.3 Высокий уровень хорионического гонадотропина (I триместр беременности, токсикоз беременных, беременность с пузырным заносом, хорионкарцинома).

У всех женщин во время беременности повышение уровня общего Т4 связано с повышением уровня ТСГ (тироксинсвязывающего глобулина) под действием избытка эстрогенов. В связи с этим для оценки функции ЩЖ во время беременности должен использоваться уровень свободного Т4 и ТТГ.

2. Лекарственные средства:
- прием высоких доз левотироксина натрия;
- лечение ГКС;
- прием бромокриптина.

Осложнения

При тиреотоксикозе, который развивается при диффузном токсическом зобе, наблюдается поражение всех систем организма. При отсутствии адекватного лечения заболевание заканчивается тяжелой инвалидизацией, а в отсутствие лечения вообще повышается риск смертности от нарушения сердечного ритма (мерцательная аритмия, фибрилляция предсердий), недостаточности кровообращения.
При тиреотоксической мерцательной аритмии риск развития эмболииЭмболия - закупорка кровеносного сосуда эмболом (циркулирующий в крови субстрат, не встречающийся в нормальных условиях)
так же высок, как при ревматическом митральном стенозе.

Тиреотоксический криз - наиболее тяжелое, угрожающее жизни пациента осложнение диффузного токсического зоба. Он возникает в результате нелеченного или неправильно леченного тяжелого тиреотоксикоза. Проявляется внезапным увеличением выраженности симптомов тиреотоксикоза, вызванным значительным повышением уровня T3 и T4 в плазме крови.
Тиреотоксический криз развивается в 0,5-19% случаев у пациентов с тяжелой формой заболевания.

Осложнения после оперативного лечения (субтотальная резекция ЩЖ):
- гипотиреозГипотиреоз - синдром недостаточности щитовидной железы, характеризующийся нервно-психическими расстройствами, отеками лица, конечностей и туловища, брадикардией
- примерно 25% случаев;
- сохранение или рецидив тиреотоксикоза - 10%;
- гипопаратиреозГипопаратиреоз - синдром недостаточности функции околощитовидных желез, характеризующийся судорогами, нервными и психическими расстройствами, снижением содержания кальция в крови
- 1%;
- повреждение возвратного гортанного нерва - 1%;
- нагноение раны, келлоидные рубцы.

Лечение за рубежом

Пройти лечение в Корее, Израиле, Германии, США

Получить консультацию по медтуризму

Лечение

Цели лечения диффузного токсического зоба (ДТЗ):
1. Купирование проявлений тиреотоксикоза.
2. Нормализация лабораторных показателей уровня тиреоидных гормонов в крови.
3. Достижение иммунологической ремиссии заболевания.

Методы лечения:
- консервативная терапия (терапия тиреостатиками в сочетании с гормонами ЩЖ или без них);
- хирургическое лечение;
- терапия радиоактивным йодом (131I).
Ни один из перечисленных методов лечения не является патогенетическим. При выборе варианта лечения следует адаптировать его к конкретному пациенту, с учетом показаний и противопоказаний.
Первый и основной этап лечения для всех пациентов - достижение эутиреоза, то есть нормализации функционального состояния ЩЖ с помощью тиреостатиков, препаратов йода или симптоматическая терапия ß-адреноблокаторами.

Алгоритм лечения ДТЗ (Национальное руководство. Эндокринология, стр. 527)

Немедикаментозное лечение:
1. Ограничение поступления йодсодержащих препаратов (йодсодержащие контрастные вещества, витамины, содержащие йод и др.).
2. Исключение кофеина, курения, физических нагрузок.
3. Полноценное питание с достаточным количеством витаминов и микроэлементов.
4. Для восстановления нормального сна и снижения повышенной раздражительности пациента назначают седативные препараты.

Консервативная терапия

Тиреостатическим эффектом обладают следующие препараты:
1. Производные имидазола (тиамазол) и тиоурацила (пропилтиоурацил) - основные средства консервативной терапии. Препараты угнетают синтез тиреоидных гормонов, а также обладают эффектами, снижающими иммунологическую активность при ДТЗ.
2. Перхлорат калия - в настоящее время практически не используется в лечении ДТЗ.
3. Карбонат лития - имеет ограниченные показания в лечении ДТЗ. Препарат назначается только при легкой форме заболевания, а также в период предоперационной подготовки при невозможности применения производных имидазола и тиоурацила вследствие осложнений (аллергия и прочее).

У пациентов с небольшим увеличением ЩЖ (объем менее 30 мл), при отсутствии в ней клинически значимых узловых образований, возможно проведение длительной (12-18 месяцев) консервативной терапии, которая в 30-40% случаев приводит к стойкой ремиссии заболевания.
Следует иметь в виду, при развитии рецидива заболевания после одного курса терапии тиреостатиками, назначение второго курса бесперспективно.

В медикаментозном лечении ДТЗ тиреостатиками выделяют две основные фазы.

Первая фаза - достижение эутиреоза:
- пропилтиоурацил внутрь независимо от приема пищи по 100-150 мг 3-4 р. в сутки, 3-6 недель или
- тиамазол внутрь, независимо от приема пищи, 30-40 мг 1 раз в сутки или в 3 приема, 3-6-недель.

Вторая фаза - поддержание эутиреоидного состояния (после достижения клинического эутиреоза и нормализации уровня тиреоидных гормонов в крови). Дозу тиамазола постепенно снижают, в течение 3-4 недель, до поддерживающей (обычно 5-10 мг/сут.), а пропилтиоурацила - до 50-100 мг/сут.

Для предотвращения рецидивов тиреотоксикоза поддерживающие дозы тиреостатических препаратов рекомендовано применять в течение длительного времени (12-18 месяцев) без перерыва, под контролем общего анализа крови (лейкоциты и тромбоциты) 1 раза в месяц.

Начиная от момента нормализации концентрации Т4 или несколько позже, параллельно пациенту назначают левотироксин натрия в дозе 50-100 мкг/сут. Такая схема получила название "блокируй и замещай": один препарат блокирует железу, другой замещает формирующийся дефицит тиреоидных гормонов. Поддерживающую терапию по данной схеме (10-15 мг тиамазола и 50-100 мкг левотироксина натрия) необходимо проводить от 12 до 24 месяцев.

Пациентам с высоким риском тиреотоксикоза (большой размер зоба, высокий титр антитиреоидных антител и тиреоидных гормонов при диагностике заболевания) может быть рекомендована комбинированная терапия, если по каким-либо причинам у них невозможно проведение более радикального лечения (хирургического или радиоактивным йодом).
В случае, если пациент не может регулярно контроль функции ЩЖ, ему также можно предложить данную схему лечения.
После окончания курса лечения препараты отменяют. Рецидив заболевания чаще всего развивается в течение первого года после отмены препаратов.

При лечении тиреотоксикоза по возможности следует ограничиться минимальной дозой для поддержания эутиреоидного состояния, поскольку высокие дозы тиреостатиков не снижают частоту рецидивов, но могут повышать частоту побочных реакций (аллергические реакции, гепатит, артрит, агранулоцитоз).

При наступлении беременности на фоне ДТЗ, тиреостатические препараты назначаются в минимальной дозе, необходимой для поддержания концентрации Т4 на верхней границе нормы или несколько выше нормы. Не показано применение схемы "блокируй и замещай" в связи с тем, что тиреостатик при этом должен назначаться в большей дозе, а это нежелательно из-за риска формирования зоба и гипотиреоза у плода.
Препарат выбора в данном случае - пропилтиоурацил, который хуже проникает через гемоплацентарный барьер и в несколько большей степени связывается с белками.

Препараты йода (в дозе более чем 0,1 мг/кг массы тела) угнетают интратиреоидный транспорт йода и биосинтез тиронинов по принципу ультракороткой обратной связи, а также снижают скорость высвобождения тиреоидных гормонов в кровь.
В настоящее время их применение ограничено вследствие непродолжительного тиреостатического действия (не более 14-16 суток).
Йодиды, как правило, применяются для предоперационной подготовки больных ДТЗ в сочетании с тиреостатиками, а также в комплексе с другими лекарственными средствами для лечения тиреостатичсекого криза. Используется йод/калия йодид в дозе 3-5 капель 3 раза в сутки, 10-14 суток.

Терапия ß-адреноблокаторами
Применяется в качестве симптоматического лечения, которое направлено на ослабление симптомов тиреотоксикоза, вызванных действием катехоламинов:
- неселективные ß-блокаторы: пропраналол;

Селективные ß-блокаторы: атенолол, метопролол.
Данные препараты обладают способностью быстро смягчать симптомы тиреотоксикоза и обеспечивают быстрый положительный эффект от начала лечения, что делает их жизненно необходимыми в лечении ДТЗ.
Селективные ß-блокаторы предпочтительнее, поскольку они также уменьшают периферическую конверсию Т4 в Т3.
После достижения эутиреоза, ß-блокаторы отменяют.
Дозировка:
- атенолол внутрь 50 мг 1-2 раза/сут., до ликвидации клинических проявлений или
- метопролол внутрь 50 мг 2-3раза/сут., до ликвидации клинических проявлений или
- пропранолол внутрь 20-40 мг 3-4 раза/сут., до ликвидации клинических проявлений.

Хирургический метод

Оперативное лечение оптимально в следующих ситуациях:
- неэффективность консервативного лечения (наличие рецидивов, тяжелое течение ДТЗ);
- невозможность консервативного лечения (аллергия к антитиреоидным препаратам, агранулоцитоз и др.);
- беременность;
- детский возраст;
- большие размеры зоба с признаками сдавления близлежащих органов или узловая его форма, в том числе тиреотоксическая аденома и многоузловой токсический зоб;
- загрудинное расположение зоба.

Цель оперативного лечения - удаление как можно большей части ЩЖ для исключения любой возможности рецидива тиреотоксикоза.
Рекомендовано проведение предельно субтотальной резекции ЩЖ с оставлением тиреоидного остатка не более 2-3 мл. При меньшем объеме операции существует определенный риск сохранения тиреотоксикоза или отдаленного рецидива.

Терапия радиоактивным йодом применяется в следующих случаях:
- рецидив тиреотоксикоза после оперативного лечения ДТЗ на фоне медикаментозного лечения;
- невозможность консервативного лечения;
- наличие выраженных сердечно-сосудистых нарушений у пациентов с небольшими размерами ЩЖ.

Сравнительная характеристика хирургического лечения и терапии радиоактивным йодом

Хирургическое лечение	Терапия радиоактивным йодом
Предельно субтотальная резекция ЩЖ	Доза 150-200 гр. с расчетом активности на объем всей ЩЖ
Быстрая ликвидация тиреотоксикоза (несколько часов)	Ликвидация тиреотоксикоза в течение нескольких недель
Проводится на фоне эутиреоза, достигнутого тиреостатиками	Не требует подготовки; более дешевый метод
Крайне нежелательно при послеоперационном рецидиве тиреотоксикоза	Метод выбора при послеоперационном рецидиве тиреотоксикоза
Специфические осложнения: парез гортани и гипопаратиреоз	Абсолютное противопоказание: беременность и лактация
Предпочтительно при зобе большого размера	При большом размере зоба (более 60 мл) метод менее предпочтителен

И при хирургическом лечении, и при терапии радиоактивным йодом возникающий гипотиреоз рассматривается не как осложнение, а как цель этих методов лечения. Как следствие, прием левотироксина натрия в индивидуальной дозе с заместительной целью назначается пожизненно.

После консервативной терапии в дальнейшем показаны клинический осмотр и контроль ТТГ и св. Т4: в первые полгода - 1 раз в 3 месяца, затем в течение последующих 2-х лет - каждые 6 месяцев, затем ежегодно.

Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний. Руководство, М., 2002

Дедов И.И, Мельниченко Г.А. Эндокринология. Национальное руководство, 2012.

Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Пронин В.С. Клиника и диагностика эндокринных нарушений. Учебно-методическое пособие, М., 2005

Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. Учебник для ВУЗов, М., 2007

1. стр. 91-114

Дедов И.И.,Мельниченко Г.А. Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ. Руководство для практикующих врачей, М., 2006

Доказательная эндокринология /под ред. Полайн М. Камачо. Руководство для врачей, М.: ГОЭТАР-Медиа, 2008

Ефимов А.С, Боднар П.Н., Зелинский Б.А. Эндокринология, К,1983

1. стр.110-128

Кубарко А.И., S.Yamashita Щитовидная железа. Функциональные аспекты, Минск-Нагасаки, 1997

Лавин Н. Эндокринология. М.: Практика,1999

1. стр.351-360

Маршалл В.Дж. Клиническая биохимия, М.-СПб.: "Бином" - "Невский диалект", 2000

Старкова Н.Т. Руководство по клинической эндокринологии, СПб, 1996

1. 124-144

Внимание!

• Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
• Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
• Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
• Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
• Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.

Лечение амиодароном связано с развитием дисфункции щитовидной железы (ЩЖ) и изменениями лабораторных показателей ее функций. Выделяют индуцированный амиодароном гипотиреоз (АИГ) и амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз (АИТ). Существуют также смешанные/недифференцированные формы. Хотя АИГ может развиваться у пациентов с нормальной ЩЖ и отсутствием аутоиммунной реакции, он чаще всего развивается у пациентов со скрытым хроническим аутоиммунным тиреоидитом, преобладает у женщин, а также в йод-насыщенных областях.
У всех пациентов, получавших лечение амиодароном, отмечаются ранние (<3 мес.) или поздние (>3 мес.) изменения уровня сывороточных тиреоидных гормонов в анализах. Высокое содержание йода в амиодароне повышает концентрацию неорганического йода в плазме крови и выделение йода с мочой. Из-за эффекта Вольфа - Чайкова ЩЖ адаптируется к перегрузке йодом путем подавления органификации йода и снижения уровней гормонов ЩЖ. Последний эффект - основная причина повышения концентрации сывороточного тиреотропного гормона.
В то время как АИГ легко лечится, АИТ представляет собой диагностическую и терапевтическую сложность. Большинство пациентов с АИТ 2 (деструктивным тиреоидитом) успешно лечатся глюкокортикостероидами (ГК), им может не понадобиться отмена амиодарона. Лечение АИТ 1 (смешанных/недифференцированных форм) - намного более сложная задача из-за устойчивости йодонасыщенной железы к антитиреоидным препаратам. С учетом сложностей диагностической дифференциации между АИТ 1 и смешанными/недифференцированными формами часто используется комбинированное лечение.

Ключевые слова: дисфункция щитовидной железы, йод, амиодарон-индуцированный гипотиреоз, амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз, тиреоидэктомия, амиодарон.

Для цитирования: Демидова Т.Ю., Кишкович Ю.С., Ладыгина Д.О. Ведение пациентов с амиодарон-ассоциированной дисфункцией щитовидной железы. Новости Европейской тиреоидологической ассоциации 2018 г. // РМЖ. 2018. №11(II). С. 101-104

Patient management with amiodarone-associated thyroid dysfunction. News of the European Thyroid Association 2018
T.Yu. Demidova, Yu.S. Kishkovich, D.O. Ladigina

Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow

Treatment with amiodarone is associated with the development of thyroid dysfunction and changes in laboratory parameters of its functions. There are amiodarone-induced hypothyroidism (AIH) and amiodarone-induced thyrotoxicosis (AIT). There are also mixed/undifferentiated forms. Although AIH can develop in patients with normal thyroid and absence of an autoimmune reaction, it most often develops in patients with latent chronic autoimmune thyroiditis, prevails in women as well as in iodine-saturated areas.
All patients treated with amiodarone had early (<3 months) or late (>3 months) changes in serum thyroid hormone levels in the analyzes. The high content of iodine in amiodarone increases the inorganic iodine of the blood plasma and the excretion of iodine with urine. Due to the Wolff-Chaikoff effect, a thyroid gland adapts to iodine overload by suppressing the organification of iodine and reducing the levels of thyroid hormones. The latter effect is the main cause of an increase in serum thyrotropic hormone concentration.
While AIH is easily treated, AIT represents itself as the diagnostic and therapeutic difficulty. Most patients with AIT 2 (destructive thyroiditis) are successfully treated with glucocorticosteroids, and may not need to cancel amiodarone. Treatment of AIT 1 (mixed/undifferentiated forms) is a much more difficult task due to the resistance of the iodine-saturated gland to antithyroid drugs. Taking into account the difficulties in the diagnostic differentiation between AIT 1 and mixed/undifferentiated forms, the combined treatment is often used.

Key words: thyroid dysfunction, iodine, amiodarone-induced hypothyroidism, amiodarone-induced thyrotoxicosis, thyroidectomy, amiodarone.
For citation: Demidova T.Yu., Kishkovich Yu.S., Ladigina D.O. Patient management with amiodarone-associated thyroid dysfunction. News of the European Thyroid Association 2018 // RMJ. 2018. № 11(II). P. 101–104.

В статье представлены новости Европейской тиреоидологической ассоциации 2018 г. Освещены особенности ведения пациентов с амиодарон-ассоциированной дисфункцией щитовидной железы (гипотиреоз, тиреотоксикоз).

Введение

Амиодарон - это производное бензофурана, йодсодержащий препарат, особенно эффективный в терапии наджелудочковых аритмий . Из-за высокого содержания йода и фармакологических свойств (подавление периферического монодейоденирования тироксина, Т4) препарат вызывает дисфункцию ЩЖ и изменение показателей, свидетельствующее об изменении ее функции. Приблизительно у 15–20% пациентов, получавших лечение амиодароном, развивается тиреотоксикоз (амиодарон-
индуцированный тиреотоксикоз, АИТ) или гипотиреоз (амиодарон-индуцированный гипотиреоз, АИГ) . Тип дисфункции ЩЖ частично зависит от приема йода, так, АИГ
более часто встречается в йод-насыщенных областях,
АИТ - в йод-дефицитных . Диагноз, классификация и тактика при амиодарон-индуцированной дисфункции ЩЖ, а именно АИТ, часто сложны . Не обнаружено ни одного специфического предиктора амиодарон-ассоциированной дисфункции ЩЖ , хотя женский пол и антитела к антитиреоидной тиреопероксидазе прогнозируют АИГ .

Патогенез изменений ЩЖ при лечении амиодароном и тактика лечения ее дисфункции

Как амиодарон влияет на анализы, оценивающие функцию ЩЖ, у эутиреоидных пациентов?

У большинства пациентов, начавших получать амиодарон (обычно 200 мг/сут), отмечается эутиреоз, даже если используются большие дозы (400 мг/сут) . Однако у всех пациентов, получавших лечение амиодароном, наблюдаются ранние (<3 мес.) или поздние (>3 мес.) изменения уровней сывороточных тиреоидных гормонов в анализах. Высокое содержание йода в амиодароне повышает концентрацию неорганического йода в плазме крови в 40 раз, выделение йода с мочой - до 15 тыс. мкг за 24 ч. Из-за эффекта Вольфа - Чайкова ЩЖ адаптируется к перегрузке йодом путем подавления органификации йода и снижения уровней гормонов ЩЖ. Последний эффект - основная причина повышения концентрации сывороточного тиреотропного гормона (ТТГ). Кратковременное лечение амиодароном (400 мг/сут в течение 3 нед.) снижает скорость продукции тироксина (Т 4) и скорость метаболизма Т 4 . Амиодарон также подавляет внутриклеточный перенос Т4 и активность йодтирониндейодиназы 2-го типа в гипофизе, с последующим снижением продукции внутриклеточного трийодтиронина (Т 3) и связывания тиреоидного гормона с его родственным рецептором в гипофизе . Однако эти гипофизарные эффекты также проявляются в хронических стадиях в течение длительного лечения амиодароном и, скорее всего, менее важны для изменения уровня ТТГ, чем эффект Вольфа - Чайкова. Позже эффект Вольфа - Чайкова проходит , и происходит нормализация сывороточной концентрации Т 4 и ТТГ. В эту фазу уровни Т 4 , свободного Т 4 (свT 4) и превращенного Т 3 (пТ 3) повышаются, в то время как уровни сывороточных общего Т 3 и свободного Т 3 (свT 3) снижаются из-за подавления активности печеночной йодидтирониндейодиназы 1-го типа .
Повышение концентрации сывороточного пТ3 обычно намного больше, чем понижение концентрации Т 3 в сыворотке . Упомянутые выше изменения сывороточных Т 4 , Т 3 и пТ 3 наблюдались рано во время лечения амиодароном и сохранялись в течение длительного лечения. После 3-х мес. терапии достигалось устойчивое состояние, при котором уровень сывороточного ТТГ возвращался к исходным значениям . Нормализация сывороточного ТТГ, скорее всего, связана с повышенной скоростью продукции Т 4 и уменьшением скорости метаболизма . Изменения скорости выработки Т 4 и скорости метаболизма подавляют блокаду образования Т 3 , таким образом, повышая уровень сывороточного Т 3 в низко нормальном диапазоне . С кумулятивной дозой амиодарона уровни сывороточного общего Т 4 , свТ 4 и пТ 3 остаются у верхней границы нормы или слегка повышенными, в то время как уровни сывороточного Т3 (биохимически активного гормона) находятся в нормальном диапазоне у нижней границы. Такой биохимический профиль пациентов, получающих лечение амиодароном, считается эутиреоидным.
Лечить ли всех пациентов с АИГ? Надо ли отменять амиодарон у этих пациентов?
Распространенность АИГ у пациентов, получавших лечение амиодароном, может достигать 26% (субклинический гипотиреоз) и 5% (манифестный гипотиреоз) . Хотя АИГ может развиваться у пациентов с нормальной ЩЖ и отсутствием аутоиммунной реакции, он чаще всего развивается у пациентов со скрытым хроническим аутоиммунным тиреоидитом, преобладает у женщин, а также в йод-насыщенных областях . Клинически симптомы АИГ не отличаются от симптомов гипотиреоза другой этиологии, но стоит упомянуть, что тяжелый гипотиреоз может способствовать повышению чувствительности желудочков к жизнеугрожающим аритмиям .

АИГ не требует отмены амиодарона. Лечение левотироксином натрия (ЛН) рекомендовано во всех случаях манифестного гипотиреоза, в то время как этого можно избежать при субклинических формах, особенно у пожилых людей, но необходимо часто оценивать тиреоидный статус для выявления возможного прогрессирования гипотиреоза (рис. 1).

Сколько типов АИТ может быть выделено и каковы диагностические критерии?

АИТ 1-го типа - это форма йод-индуцированного гипертиреоза, обусловленная чрезмерным, бесконтрольным синтезом тиреоидных гормонов автономно функционирующей ЩЖ в ответ на йодную нагрузку, которая обычно развивается при наличии исходно узлов ЩЖ или латентной болезни Грейвса . АИТ 2-го типа -
это деструктивный тиреоидит, который развивается при нормальной ЩЖ . Смешанная/недифференцированная форма также устанавливается, когда у пациента присутствуют оба типа. АИТ 2-го типа преобладает в йод-дефицитных областях , и это наиболее часто встречающаяся форма АИТ . Диагноз АИТ обычно предусматривает повышение сывороточных уровней cвТ 4 и свТ 3 и снижение уровня сывороточного ТТГ . Антитиреоидные антитела, так же как и антитела к антитиреоидной тиреопероксидазе, обычно положительные при АИТ 1 и отрицательные при АИТ 2 , хотя их наличие необязательно для установления диагноза АИТ 1 .
С помощью УЗИ можно быстро оценить объем ЩЖ, узловые образования, паренхиматозные эхогенные структуры и васкуляризацию. В целом большинство данных показывают, что стандартное УЗИ ЩЖ имеет низкое диагностическое значение. УЗИ с эффектом Допплера представляет собой неинвазивную оценку васкуляризации ЩЖ в реальном времени , является хорошей помощью в диагностике деструктивной формы АИТ 2 (отсутствие гиперваскуляризации вместе с высокими уровнями гормонов ЩЖ (табл. 1) .

Всегда ли АИТ - чрезвычайная ситуация?

АИТ может быть опасным состоянием, т. к. может обострять имеющуюся кардиальную патологию. АИТ ассоциирован с повышением уровня заболеваемости и смертности, особенно у пожилых пациентов с нарушенной функцией левого желудочка . Таким образом, в большинстве случаев, а именно у пожилых пациентов, требуются срочное восстановление и поддержание эутиреоза . Пациентам с АИТ должно проводиться срочное лечение в любое время из-за повышенных рисков заболеваемости и смертности, в частности, у пожилых и/или при наличии дисфункции левого желудочка. Тотальная тиреоидэктомия должна быть выполнена без промедления у пациентов с АИТ с ухудшением функции сердца и у тех пациентов, у которых тиреотоксикоз не поддается терапии. Это заключение может быть сделано мультидисциплинарной бригадой в составе эндокринолога, кардиолога, анестезиолога и хирурга с большим опытом.

Может ли терапия амиодароном быть продолжена в некоторых случаях АИТ?

Не существует ни единого мнения, ни достоверных данных касательно решения продолжать или прекращать терапию амиодароном у пациентов с АИТ. Это решение должно быть индивидуальным, с учетом стратификации рисков, принятым совместно кардиологами и эндокринологами .
В рандомизированных клинических исследованиях все 26 пациентов с АИТ 2, получавших лечение тиамазолом (метимазолом) и преднизолоном или преднизолоном и перхлоратом натрия, достигли эутиреоза на 8–14 нед., невзирая на амиодарон . Похожие результаты получили в небольшом проспективном исследовании 13 больных с АИТ 2 . В Японии изучали 50 пациентов с АИТ 2, которые продолжали получать амиодарон, рецидивирующий АИТ 2 отмечался только у трех пациентов спустя несколько лет после первого эпизода АИТ . С другой стороны, в большом ретроспективном когортном исследовании у 83 пациентов с АИТ 2 преднизолон восстанавливал эутиреоз у большинства независимо от продолжения или отмены
амиодарона, но продолжающаяся терапия амиодароном повышала процент рецидива тиреотоксикоза, вызывая задержку устойчивого восстановления эутиреоза и более длительное воздействие гормонов ЩЖ на сердце . Если состояние сердца нетяжелое и стабильное, амиодарон можно осторожно отменять, если необходимо, то возможно возобновить после восстановления эутиреоза. Проблема более трудная при АИТ 1 и смешанных/недифференцированных случаях АИТ. Многие эндокринологи предпочитают отменять амиодарон, если это возможно с кардиологической точки зрения . Таким образом, решение, стоит ли продолжать применять амиодарон или отменять, должно приниматься с учетом потенциальной пользы амиодарона при жизнеугрожающих аритмиях, угрозе длительного воздействия избытка гормонов и типа АИТ.

Какова тактика лечения при АИТ 1?

Ввиду преобладающего патогенетического механизма АИТ 1 лучше поддается лечению антитиреоидными препаратами (карбимазол (пролекарство для метимазола), метимазол или пропилтиоурацил), когда медикаментозная терапия целесообразна . В некоторых случаях экстренная или спасительная тиреоидэктомия может быть первоначальным терапевтическим выбором. Йод-насыщенная ЩЖ у пациентов с АИТ малочувствительна к тионамидам, так, с более высокими ежедневными дозами лекарств (40–60 мг метимазола или эквивалентной дозой пропилтиоурацила) требуется более длительный период, чем обычно, для восстановления эутиреоза. Это, очевидно, не идеальная ситуация у пациентов с исходной кардиальной патологией, у которых гипертиреоз должен быть быстро скомпенсирован. Для того чтобы увеличить чувствительность ЩЖ к тионамидам, используется перхлорат калия, который снижает захват йода ЩЖ. Были использованы дозы, не превышающие 1 г/сут, для того, чтобы минимизировать неблагоприятное действие лекарства (особенно на почки и костный мозг). Кроме того, рекомендуется не использовать препарат более чем
4–6 нед. . Перхлорат натрия - альтернативный вариант, т. к. перхлорат калия больше недоступен. Перхлорат натрия доступен в качестве раствора - 21 капля соответствует 300 мг перхлората. Лечение тионамидами может быть продолжено до восстановления эутиреоза, если это допустимо при основном заболевании сердца и сердечно-сосудистой компенсации. После восстановления эутиреоза обычно рекомендуется окончательная терапия гиперфункционирующей ЩЖ . Это позволяет безопасно возобновить и продолжить прием амиодарона, если это необходимо с кардиологической точки зрения. Если прием амиодарона может быть прекращен, радиойодтерапия может быть проведена, когда контаминация йодом окончена, вплоть до 6–12 мес. после прекращения приема амиодарона, нормализации выделения йода с мочой и адекватного уровня поглощения радиоактивного йода. Окончательное лечение АИТ 1 с исходной гиперфункцией ЩЖ не отличается от лечения спонтанного гипертиреоза. При отсутствии доказательств, свидетельствующих о деструктивном тиреотоксикозе, не рекомендуется использование ГК при АИТ 1.

Какова тактика при АИТ 2?

В одном рандомизированном исследовании у 36 пациентов, которые получали амиодарон и метимазол (30 мг/сут), сравнивались прием преднизолона (30 мг/сут) и перхлората натрия (500 мг/сут) или комбинации этих препаратов. При лечении преднизолоном эутиреоз был достигнут у всех пациентов, в то время как 30% пациентов, лечившихся только перхлоратом натрия, нуждались в дополнительном лечении преднизолоном для достижения эутиреоза. Таким образом, преднизолон рассматривается как наиболее эффективный способ лечения этих пациентов . Начальная доза пероральных ГК при АИТ - 2–30 мг/сут преднизолона
(или эквивалентная доза других ГК), снижаемая при достижении клинического и/или биохимического эутиреоза. В некоторых случаях АИТ 2 может требовать длительного периода лечения. Если АИТ 2 представляет собой критическое состояние, спасающая тиреоидэктомия может быть рассмотрена так же, как и при АИТ 1 или смешанных/недифференцированных формах.

Какова тактика при смешанных/недифференцированных формах АИТ?

Различие между АИТ 1, АИТ 2 и смешанными/недифференцированными формами может быть важным для определения дальнейшей тактики лечения .
Смешанные/недифференцированные АИТ (даже если не полностью охарактеризованы) встречаются в клинической практике и обусловлены обоими патогенетическими механизмами АИТ 1 (йод-индуцированный гипертиреоз) и АИТ 2 (деструктивный тиреоидит) . Весьма маловероятно, что пациенты с АИТ и морфологически нормальной ЩЖ, отсутствующей васкуляризацией, отрицательными антителами к анти-ТТГ имеют смешанные/недифференцированные формы АИТ. У этих пациентов на основании физикального осмотра, измерения чувствительности антител к анти-ТТГ рецепторам допускают диагноз АИТ 2 и лечение ГК . Различие между АИТ 1 и смешанными/недифференцированными формами АИТ проводить более трудно, обычно это представляет собой диагноз исключения (при наличии узлового зоба). Терапевтический подход в данной ситуации неясен. Если точный диагноз не может быть выставлен, могут быть предложены 2 возможных подхода. В первую очередь начинают с лечения тионамидами (± перхлорат натрия), как и при АИТ 1, при отсутствии биохимического улучшения за относительно короткий период времени (оправданно 4–6 нед.) добавляют ГК с предположением, что в существующей патологии имеет место деструктивный компонент. Альтернативный метод представлен комбинированным лечением (тионамиды и ГК) с самого начала . Проведение тиреоидэктомии обоснованно в случае слабого ответа на комбинированную терапию (рис. 2).

Может ли прием амиодарона быть возобновлен (если необходимо) у пациентов с предшествующим АИТ?

В ретроспективном исследовании, в котором изучалась проблема повторного введения амиодарона при АИТ в анамнезе, из 172 пациентов с АИТ 46 нуждались в повторном курсе амиодарона спустя 2 года в среднем после отмены лекарства. АИТ рецидивировал у 14 из 46 пациентов (30%), у 12 из 46 (26%) развился АИГ, у оставшихся 20 пациентов эутиреоз сохранялся в среднем в течение 6 лет после лечения . У большинства пациентов с рецидивом АИТ (11 из 14) был классифицирован АИТ 1 . Другие неопубликованные исследования, упомянутые в статье Ryana et al. , сообщают о рецидиве АИТ или вновь развившемся гипертиреозе после восстановления терапии амиодароном в 9% случаев. Вопрос, применять ли превентивную терапию антитиреоидными препаратами перед возобновлением приема амиодарона, остается без ответа ввиду отсутствия доказательств.

Заключение

В то время как АИГ легко лечится, АИТ представляет собой диагностическую и терапевтическую сложность. Большинство пациентов с АИТ 2 (деструктивным тиреоидитом) успешно лечатся ГК, им может не понадобиться отмена амиодарона. Лечение АИТ 1 (смешанных/недифференцированных форм) - намного более сложная задача из-за устойчивости йодонасыщенной железы к антитиреоидным препаратам. С учетом сложности диагностической дифференциации между АИТ 1 и смешанными/недифференцированными формами часто используется комбинированное лечение.

Литература

1. Bogazzi F., Bartalena L., Martino E. Approach to the patient with amiodarone-induced thyrotoxicosis // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010. Vol. 95. P. 2529–2535.
2. Martino E., Bartalena L., Bogazzi F., Braverman LE. The effects of amiodarone on the thyroid // Endocr. Rev. 2001. Vol. 22. P. 240–254.
3. Tanda M.L., Piantanida E., Lai A. et al. Diagnosis and management of amiodarone-induced thyrotoxicosis: similarities and differences between North American and European thyroidologists // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2008. Vol. 69. P. 812–818.
4. Raghavan R.P., Taylor P.N., Bhake R. et al. Amiodarone-induced thyrotoxicosis: an overview of UK management // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2012. Vol. 77. P. 936–937.
5. Ahmed S., Van Gelder I.C., Wiesfeld A.C.P. et al. Determinants and outcome of amiodarone-associated thyroid dysfunction // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2011. Vol. 75. P. 388–394.
6. Trip M.D., Wiersinga W., Plomp T.A. Incidence, predictability, and pathogenesis of amiodarone-induced thyrotoxicosis and hypothyroidism // Am. J. Med. 1991. Vol. 91. P. 507–511.
7. Lambert M.J., Burger A.G., Galeazzi R.L., Engler D. Are selective increases in serum thyroxine (T4) due to iodinated inhibitors of T4 monodeiodination indicative of hyperthyroidism? // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1982. Vol. 55. P. 1058–1065.
8. Nademanee K., Singh B.N., Callahan B. et al. Amiodarone, thyroid indexes, and altered thyroid function: long-term serial effects in patients with cardiac arrhythmias // Am. J. Cardiol. 1986. Vol. 58. P. 981–986.
9. Franklyn J.A., Davis J.R., Gammage M.D. et al. Amiodarone and thyroid hormone action // Clin. Endocrinol. (Oxf). 1985. Vol. 22. P. 257–264.
10. Yamazaki K., Mitsuhashi T., Yamada E. et al. Amiodarone reversibly decreases sodium-iodide symporter mRNA expression at therapeutic concentrations and induces antioxidant responses at supraphysiological concentrations in cultured human thyroid follicles // Thyroid. 2007. Vol. 17. P. 1189–1200.
11. Melmed S., Nademanee K., Reed A.W. et al. Hyperthyroxinemia with bradycardia and normal thyrotropin secretion after chronic amiodarone administration // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1981. Vol. 53. P. 997–1001.
12. Hershman J.M., Nademanee K., Sugawara M. et al. Thyroxine and triiodothyronine kinetics in cardiac patients taking amiodarone // Acta Endocrinol. (Copenh). 1986. Vol. 111. P. 193–199.
13. Amico J.A., Richardson V., Alpert B., Klein I. Clinical and chemical assessment of thyroid function during therapy with amiodarone // Arch. Intern. Med. 1984. Vol. 144. P. 487–490.
14. Unger J., Lambert M., Jonckheer M.H., Denayer P. Amiodarone and the thyroid: pharmacological, toxic and therapeutic effects // J. Intern. Med. 1993. Vol. 233. P. 435–443.
15. Wiersinga W.M., Trip M.D. Amiodarone and thyroid hormone metabolism // Postgrad. Med. J. 1986. Vol. 62. P. 909–914.
16. Batcher E.L., Tang X.C., Singh B.N. et al. SAFE-T Investigators: Thyroid function abnormalities during amiodarone therapy for persistent atrial fibrillation // Am. J. Med. 2007. Vol. 120. P. 880–885.
17. Zhong B., Wang Y., Zhang G., Wang Z. Environmental iodine content, female sex and age are associated with new-onset amiodaroneinduced hypothyroidism: a systematic review and meta-analysis of adverse reactions of amiodarone on the thyroid // Cardiology. 2016. Vol. 134. P. 366–371.
18. Harjai K., Licata A. Effects of Amiodarone on thyroid function // Ann. Intern. Med. 1997. Vol. 126. P. 63–73.
19. Theodoraki A, Vanderpump M.P.J. Thyrotoxicosis associated with the use of amiodarone: the utility of ultrasound in patient management // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2016. Vol. 84. P. 172–176.
20. Bogazzi F., Bartalena L., Dell’Unto E. et al. Proportion of type 1 and type 2 amiodarone-induced thyrotoxicosis has changed over a 27-year period in Italy // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2007. Vol. 67. P. 533–537.
21. Balzano S., Sau F., Bartalena L. et al. Diagnosis of amiodarone-iodine-induced thyrotoxicosis (AIIT) associated with severe nonthyroidal illness // J. Endocrinol. Invest. 1987. Vol. 10. P. 589–591.
22. Tomisti L., Urbani C., Rossi G. et al. The presence of anti-thyroglobulin (TgAb) and/or anti-thyroperoxidase antibodies (TPOAb) does not exclude the diagnosis of type 2 amiodarone-induced thyrotoxicosis // J. Endocrinol. Invest. 2016. Vol. 39. P. 585–591.
23. Loy M., Perra E., Melis A. et al. Color-flow Doppler sonography in the differential diagnosis and management of amiodarone-induced thyrotoxicosis // Acta Radiol. 2007. Vol. 48. P. 628–634.
24. Yiu K.H., Jim M.H., Siu C.W. et al. Amiodarone-induced thyrotoxicosis is a predictor of adverse cardiovascular outcome // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009. Vol. 94. P. 109–114.
25. O’Sullivan A.J., Lewis M., Diamond T. Amiodarone-induced thyrotoxicosis: left ventricular dysfunction is associated with increased mortality // Eur. J. Endocrinol. 2006. Vol. 154. P. 533–536.
26. Wang T.J., Evans J.C., Benjamin E.J. et al. Natural history of asymptomatic left ventricular systolic dysfunction in the community // Circulation. 2003. Vol. 108. P. 977–982.
27. Tomisti L., Del Re M., Bartalena L. et al. Effects of amiodarone, thyroid hormones and CYP2C9 and VKORC1 polymorphisms on warfarin metabolism: a review of the literature // Endocr. Pract. 2013. Vol. 19. P. 1043–1049.
28. Bogazzi F., Tomisti L., Bartalena L. et al. Amiodarone and the thyroid: a 2012 update // J. Endocrinol. Invest. 2012. Vol. 35. P. 340–348.
29. Eskes S.A., Endert E., Fliers E. et al. Treatment of amiodarone-induced thyrotoxicosis type 2: a randomized clinical trial // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 87. P. 499–506.
30. Uzan L., Guignat L., Meune C. et al. Continuation of amiodarone therapy despite type II amiodarone-induced thyrotoxicosis // Drug Saf. 2006. Vol. 29. P. 231–236.
31. Sato K., Shiga T., Matsuda N. et al. Mild and short recurrence of type II amiodarone-induced thyrotoxicosis in three patients receiving amiodarone continuously for more than 10 years // Endocrine J. 2006. Vol. 53. P. 531–538.
32. Bogazzi F., Bartalena L., Tomisti L. et al. Continuation of amiodarone delays restoration of euthyroidism in patients with type 2 amiodarone-induced thyrotoxicosis treated with prednisone: a pilot study // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 96. P. 3374–3380.
33. Eskes S.A., Wiersinga W.M. Amiodarone and thyroid // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2009. Vol. 23. P. 735–751.
34. Jabrocka-Hybel A., Bednarczuk T., Bartalena L. et al. Amiodarone and the thyroid // Endokrynol. Pol. 2015. Vol. 66. P. 176–186.
35. Han T.S., Williams G.R., Vanderpump M.P.J. Benzofuran derivatives and the thyroid // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2009. Vol. 70. P.2–13.
36. Bogazzi F., Bartalena L., Tomisti L. et al. Glucocorticoid response in amiodarone-induced thyrotoxicosis resulting from destructive thyroiditis is predicted by thyroid volume and serum free thyroid hormone concentrations // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. Vol. 92. P. 556–562.
37. Vanderpump M.P.J. Use of glucocorticoids in amiodarone-induced thyrotoxicosis // Nat. Rev. Endocrinol. 2009. Vol. 5. P. 650–651.
38. Maqdasy S., Batisse-Lignier M., Auclair C. et al. Amiodarone-induced thyrotoxicosis recurrence after amiodarone reintroduction // Am. J. Cardiol. 2016. Vol. 117. P. 1112–1116.
39. Ryan L.E., Braverman L.E., Cooper D.S. et al. Can amiodarone be restarted after amiodarone-induced thyrotoxicosis? // Thyroid. 2004. Vol. 14. P. 149–153.

Диффузный токсический зоб представляет собой аутоагрессивное заболевание, для которого характерна повышенная выработка тиреоидных гормональных веществ и увеличение размеров железы в результате стремительного размножения клеток. По-другому этот недуг называют гипертиреоз, или болезнь базедова, Грейвса, Перри, Флаяни. Чаще всего эту патологию диагностируют у женского пола.

Этиология и патогенез

В развитии гипертиреоза генетическая предрасположенность играет основную роль. Зачастую болезнь передается через поколение. Провоцируют возникновение патологии следующие факторы:

• стрессовые ситуации;
• хронические инфекции вирусной природы;
• частые ангины;
• другие заболевания эндокринной системы – гипопаратиреоз, Аддисонова болезнь, сахарный диабет.

Наследственность подтверждается тем, что у половины родственников заболевшего имеются в крови антитиреоидные антитела, а у 15 % выявлена и подтверждена эта патология. Важно, что генетически передается не сам недуг, а только предрасположенность к нему. Таким образом, ведущая роль в патогенезе диффузного токсического зоба отведена генетической предрасположенности, а также провоцирующим факторам, благодаря которым заложенная в генах информация получает развитие. Ввиду неправильной работы иммунной системы в T-лимфоцитах возникает мутация, и они, воздействуя на ткань железы, воспринимают ее антигены как чужеродные. Кроме того, T-киллеры способны самостоятельно повреждать орган, оказывая на щитовидную железу токсическое действие. Опосредованное влияние на железистую ткань способны проявить T-лимфоциты через B-клетки, которые синтезируют антитиреоидные антитела. Последние стимулируют орган в результате связывания рецепторов тиреотропного гормона с тироцитами, т. е. клетками щитовидной железы. При развитии диффузного токсического зоба функция центральных регуляторов иммунного ответа (T-лимфоцитов) нарушается.

Различные классификации

Доктор определяет размер щитовидной железы, используя пальпацию и визуальный осмотр больного. По классификации ВОЗ начиная с 1994 года выделяют следующие степени:

• 0 – зоб не видно визуально, и его невозможно пропальпировать;
• 1 – зоб прощупывается, но зрительно, при нахождении шеи в естественном положении он не виден;
• 2 – визуально и пальпаторно зоб легко можно обнаружить.

Согласно другой классификации (по Николаеву) различают такие степени диффузного токсического зоба:

• 0 – не пальпируется и не определяется железа;
• I – при пальпации можно определить перешеек щитовидной железы, зрительно она видна;
• II – боковые доли можно обнаружить при ощупывании, во время глотания визуально легко увидеть зоб;
• III – зрительно видна толстая шея;
• IV – железа увеличена, в результате этого заметна деформация формы шеи;
• V – щитовидная железа достигает особо больших размеров.

Кроме того, по тяжести заболевания можно выделить несколько степеней:

1. Легкая. Признаки патологии проявляются повышенной нервной возбудимостью, рассеянностью, бессонницей, плаксивостью. Довольно часто наблюдается низкая работоспособность. Прежде всего страдает сердечно-сосудистая система. Число сердечных сокращений за минуту увеличивается до ста. Индивид начинает терять вес.
2. Средняя. Симптомы диффузного токсического зоба, описанные при легкой степени, усугубляются. К имеющимся расстройствам присоединяется тремор. Продолжается потеря веса, несмотря на отменный аппетит. Индивид испытывает сильную потливость, слабость. Нарушается стул, появляется болевой синдром в области живота, не имеющий четкой локализации.
3. Тяжелая. Работа жизненно важных систем и органов претерпевает сбой. Возможны психозы. У больного наблюдается полное истощение организма.

Известна еще одна классификация, согласно которой различают течение болезни:

• Субклиническое – симптомы стерты, диагноз выставляется на основании результатов исследования крови на гормональные вещества.
• Манифестное – имеет ярко выраженную клинику. Тиреотропный гормон в крови не определяется, концентрация тиреоидных гормональных веществ завышена.
• Осложненное – присоединяются нарушения психического характера. Работа сердечно-сосудистой и других важных систем нарушена. У индивида диагностируют критический дефицит массы тела.

Лабораторные методы диагностики

Используют лабораторные и инструментальные методы для постановки диагноза "диффузно-токсический зоб". Анализ крови на определение свободных Т3 (трийодтиронин) и Т4 (тироксин), а также ТТГ (тиротропин) является главным тестом. Высокая концентрация первых двух гормонов и низкий показатель последнего характерен для этой патологии. Кроме того, назначают тесты на антитела к тиреоглобулину и к тиреоидной пероксидазе. В качестве дополнительных методов исследования проводят:

• Сцинтиграфию, или радиоизотопное исследование щитовидной железы, при которой изучают функции, а также ее структуру.
• УЗИ, с помощью которого получают информацию о строении органа.
• МРТ назначают для диагностирования офтальмопатии, которая присутствует при этом заболевании.

Кроме того, при диагностировании диффузного токсического зоба (МКБ-10 присваивает ему код E05.0) определяют функции почек, печени и других органов, необходимые для назначения адекватной терапии.

Причины и признаки болезни

Способствует развитию недуга гормональный дисбаланс во время беременности, кормления грудью, месячных или менопаузы. Среди основных причин провокаторами выступают:

• черепно-мозговые травмы;
• расстройства психики;
• генетическая предрасположенность;
• плохая экология;
• аутоиммунный ответ организма;
• неблагоприятная среда обитания;
• инфекции вирусной природы.

Главной причиной диффузного токсического зоба считается нарушение работы иммунной системы. Симптомы патологии или классическая клиническая картина – это пучеглазие, зоб и сердцебиение. Со стороны важных для нормальной жизнедеятельности органов и систем признаки патологии проявляются:

• ускоренным обменом веществ;
• непереносимостью жаркой погоды;
• отменным аппетитом, но при этом идет резкая потеря веса;
• диареей;
• недомоганием;
• тремором тела и конечностей;
• быстрой утомляемостью;
• общей слабостью;
• бессонницей;
• отечностью тела;
• аритмией;
• сердечной недостаточностью;
• тахикардией;
• увеличением живота;
• гиперактивностью двигательных рефлексов;
• повышением температуры;
• кандидозом в ротовой полости;
• повышенной потливостью;
• ломкостью ногтей.

У мужского пола наблюдается эректильная дисфункция, увеличение грудных желез. Симптомы диффузного токсического зоба у женского пола – это бесплодие, сбой менструального цикла и выраженный болевой синдром в нижней части живота, фиброзно-кистозная мастопатия. Со стороны органов зрения наблюдается увеличение внутриглазного давления, конъюнктивит, ощущение песка в глазах, неполное смыкание век, редкое мигание, отставание нижнего века от глазного яблока.

Осложнения и их лечение

Избыточная выработка гормональных веществ щитовидной железой оказывает негативное влияние на все органы и системы организма индивида. К осложнениям диффузного токсического зоба относят:

1. Тиреотоксический криз – это особо тяжелое последствие заболевания, представляющее реальную угрозу для жизни. К счастью, в наши дни этот недуг встречается редко благодаря новейшим методам обследования и лечения больных. Развитие криза полностью не изучено, но существует несколько гипотез. По одной из них, он возникает вследствие повышения свободного трийодтиронина и тироксина. По другой – из-за повышенной чувствительности организма к адреналину, норадреналину, дофамину. Провокатором недуга выступает стресс или инфекционный процесс. Симптомы, характерные для тиреотоксикоза, нарастают. Криз развивается внезапно. Индивид принимает вынужденное положение, так называемую позу лягушки, речь нарушается, дерма становится влажной и горячей на ощупь, частота сердечных сокращений увеличивается в минуту до 130 ударов. Срочные лечебные манипуляции подразумевают проведение дезинтоксикации организма, введение бета-адреноблокаторов, гормонов, тиреостатиков. В целях снижения психомоторного возбуждения применяют препараты группы барбитуратов, опиоидные анальгетики. Проводимые неотложные мероприятия должны быть направлены на компенсирование острой недостаточности коркового слоя надпочечников, нейтрализацию тиреоидных гормональных веществ, снижение активности симпатоадреналовой системы, устранение метаболических нарушений.
2. Эндокринная офтальмопатия. Причина этого осложнения со щитовидкой связана относительно, а кроется она в аутоиммунной атаке на глазные ткани и мышцы, которые находятся позади глазных яблок. Таким образом, источник поражения одинаковый, как и при возникновении диффузного токсического зоба. Глаза при этом сильно выступают вперед, их еще называют навыкате. Клиническая картина развивается поэтапно. Первоначально изменения затрагивают только один глаз, при дальнейшем прогрессировании поражается и другой. Через некоторое время возникает экзофтальм. При тяжелом поражении страдает зрительный нерв, что является прямой угрозой для зрения. Показана комплексная терапия. При несвоевременном или неверном лечении патологический процесс становится необратимым.
3. Претибиальная микседема. Это осложнение встречается редко. Проявляется зудом, покраснением, отеком и уплотнением тканей дермы на передней поверхности голени. В качестве терапии назначают гормональные средства для местного применения.

Кроме того, прогрессирование гипертиреоза может привести к следующим последствиям:

• мерцательной аритмии;
• отеку легких;
• психозу;
• сердечной недостаточности;
• остеопорозу;
• токсическому гепатозу;
• надпочечниковой недостаточности;
• миопатии;
• сахарному диабету;
• нарушению свертывания крови.

Нетрадиционная медицина: рецепты

Лечение диффузно-токсического зоба народными средствами рекомендуется на первой стадии болезни. Представленные ниже рецепты служат дополнением к основной традиционной терапии:

• Спелые ягоды рябины черноплодной смешивают с медом или сахаром в соотношении 1:1, настаивают в холодном месте семь дней. Принимают ежедневно натощак по 40 грамм, что равноценно двум столовым ложкам без горки.
• На область щитовидной железы прикладывают компресс из морской соли в течение 55 дней, из них 27 раз процедуру делают ежедневно, далее через день.
• Молодыми листками ивы заполняют трехлитровую кастрюлю, добавляют воду, ставят на огонь и выпаривают до получения киселеобразного осадка. Полученной смесью смазывают зоб в течение четырех месяцев перед сном.
• Каждый вечер наносят на область зоба йодную сетку. Если утром будут видны следы йода, процедуру прекращают.
• Готовят настойку из перегородок грецкого ореха, которую следует выпить за два часа до пробуждения по 15 мл в течение месяца, затем 30 дней перерыв. При необходимости курс продолжить.

Это специальный документ, который выпускается с определенной периодичностью и разработан для практикующих докторов. Клинические рекомендации содержат самую современную информацию, доказанную на практике по следующим вопросам:

• диагностика;
• лечение;
• реабилитация;
• профилактика.

В этом документе определен алгоритм действий при ведении больного. Доктору дано право выбора методов диагностики и лечения в зависимости от индивидуальных особенностей индивида, его пола, возраста, а также течения патологии. В настоящее время в практической медицине применяются способы терапии, описанные в клинических рекомендациях. Диффузный токсический зоб рекомендуется лечить тремя методами:

• консервативным;
• хирургическим;
• радиоактивным йодом.

Для каждого вида приведен уровень доказательности и представлены комментарии, в которых изложены подробные схемы лечения и необходимые обследования. Кроме того, описаны побочные эффекты и осложнения, возникающие на фоне терапии. В документе выделен особый раздел, в котором указаны обязательные для доктора требования, исполнение их влияет на исход заболевания, в частности диффузного токсического зоба.

Консервативное лечение

Направлено на устранение проявлений заболевания. Использование таблетированных лекарственных форм позволяет добиться результатов через месяц от начала лечения. Однако, после того как индивид прекращает их прием, возникают рецидивы. В терапии используют несколько групп лекарственных средств:

1. Тиреостатики – «Пропицил», «Мерказолил». Они блокируют функцию железы, в итоге синтез гормональных веществ снижается. Лечение диффузного токсического зоба этими средствами помогает нормализовать работу щитовидки. Дополнительно назначается препарат «Эутирокс» для предупреждения возникновения лекарственного гипотиреоза. С целью поддержания функций железы проводят монотерапию, используя небольшие дозы тиреостатиков.
2. Бета-адреноблокаторы и глюкокортикоиды назначают в качестве симптоматической терапии при наличии сопутствующей патологии (тахикардия, гипертония, сердцебиение, офтальмопатия, остеопороз), которая сопровождает основное заболевание.

Терапию препаратами больные получают в течение полутора лет.

Хирургическое лечение

Этот метод считается высокоэффективным, однако чреват различными осложнениями. Показанием для этого вида терапии является:

• средняя и тяжелая форма заболевания;
• отсутствие результата от другого лечения;
• тиреотоксическая аденома;
• узловые и загрудинные формы;
• рецидивы;
• сдавление зобом пищевода и трахеи;
• детский возраст;
• первый и второй триместр беременности;
• наличие осложнений в виде мерцательной аритмии.

Противопоказание к операции:

• диффузно-токсический зоб, осложненный психическим заболеванием;
• тяжелая сопутствующая патология почек, легких и сердца.

Перед операцией больным назначают препарат «Мерказолил» с целью нормализации гормонов щитовидной железы, уменьшения токсических симптомов и предупреждения обострения тиреотоксикоза после хирургического вмешательства. Во время операции щитовидная железа удаляется практически полностью. Остаются только участки, на которых расположены паращитовидные железы.

Использование радиоактивного йода

При лечении диффузного токсического зоба этим методом в организм пациента вводят изотоп радиоактивного йода I-131, который гамма и бета-лучами воздействует на железу, повреждая ее клетки. В результате снижается синтез гормональных веществ. Лечение проводится в стационарных условиях. Во время терапии рекомендуется ограничить йодсодержащие продукты.

Показания к этому методу лечения:

• пожилой возраст;
• сильные побочные эффекты или непереносимость консервативной терапии;
• отказ больного от операции;
• невозможность проведения хирургического вмешательства;
• развитие послеоперационного тиреотоксикоза.

Противопоказанием к использованию радиоактивного йода является:

• беременность;
• кормление грудью;
• загрудинный зоб;
• детский возраст;
• болезни крови, почек.

Можно ли вылечить диффузно токсический зоб?

Прогноз при отсутствии лечения крайне неблагоприятный. У больного развиваются серьезные осложнения, прогрессирует заболевание. При нормализации работы щитовидной железы прогноз хороший. В случае проведения оперативного лечения недуга существует высокая вероятность образования гипотиреоза, при котором в организме индивида замедляются обменные процессы. Причина такого явления кроется в недостаточной выработке гормональных веществ (трийодтиронина и тироксина). Больным рекомендуется исключить продукты питания и лекарственные средства, содержащие высокую концентрацию йода, а также свести к минимуму длительность нахождения под воздействием прямых солнечных лучей.

Профилактические мероприятия включают в себя:

• Поддержание и укрепление иммунной системы, которое подразумевает закаливание, регулярные пешие прогулки, выполнение гимнастических упражнений.
• Соблюдение режима питания. Включить в рацион продукты, которые содержат животный и растительный белок, овощи и фрукты в сыром виде.
• Исключение стресса, так как он играет главенствующую роль в развитии патологии. В некоторых случаях доктор может порекомендовать прием седативных средств растительного происхождения.
• Своевременное лечение вирусных инфекций.

Специфической профилактики диффузного токсического зоба не имеется. Для предупреждения патологии показано диспансерное наблюдение у эндокринолога в поликлинике по месту жительства.