Муколитический препарат ацетилцистеин в педиат- рической практике: мифы и реальность. Муколитические препараты в повседневной практике врача Карбоцистеин или амброксол что лучше для ребенка

Муколитики - это вещества, которые помогают «дышать полной грудью», разжижая мокроту и очищая дыхательные пути. Чаще всего показаниями для их приема являются острый бронхит, хронический бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких. Какой препарат эффективнее, и можно ли принимать их друг с другом? Чтобы ответить на эти вопросы, давайте познакомимся с особенностями этих лекарственных средств и сравним их терапевтическое действие.

Чем отличаются?

Принадлежат к фармгруппе муколитических средств, однако действующие вещества в них различны. В Амбробене активным компонентом является амброксол , а в АЦЦ - N-ацетил-L-цистеин .

Производится фирмой MERCKLE (Германия ) в виде:

1. таблеток по 30 мг амброксола;
2. капсул по 75 мг;
3. раствора для приема per os и ингаляций по 7,5 мг/мл;
4. раствора для в/в введения по 7,5 мг/мл;
5. сиропа по 3 мг/мл.

Капсулы пролонгированного действия (75 мг) - 20 шт.

АЦЦ выпускается в Германии и Австрии (Hermes Arzneimittel, Hermes Pharma) для фирмы SANDOZ. Тоже имеет несколько лекарственных форм:

1. растворимые шипучие таблетки с дозировкой ацетилцистеина по 0,1; 0,2 и 0,6 г;
2. гранулы для приготовления раствора для приема per os по 0,1; 0,2 и 0,6 г;
3. раствор для в/м и в/в введения по 100 мг/мл;
4. сироп с дозировкой 20 мг/мл.

Чем отличается действие амброксола и ацетилцистеина?

Работа системы, очищающей наши легкие и бронхи, не останавливается ни на секунду. Миллионы ресничек, расположенных на эпителиальных клетках дыхательных путей, слаженно колеблются (причем, очень быстро – 25 раз/сек!) и продвигают слизистый секрет от нижних отделов респираторного тракта к верхним.

По некоторым подсчетам, в 1 см 3 воздуха может содержаться до 10000 мельчайших пылевых частиц. Они неизбежно попадают в дыхательную систему при вдохе и оседают на поверхности, прилипая к слизистому слою. Поэтому выделение и отхаркивание небольшого количества слизи - естественный физиологический процесс очистки наших легких. В противном случае, они забивались бы пылью, копотью и другими вредными субстанциями, не позволяющими протекать нормальному газообмену.

При воспалении продукция слизистого секрета увеличивается, он загустевает, и реснитчатым клеткам становится труднее поднимать его на поверхность. Дыхание при этом затрудняется, а при обструкции (сужении просвета дыхательных путей) вообще может привести к опасным последствиям. Избежать этого помогают муколитические и отхаркивающие средства, такие как ацетилцистеин и амброксол .

Муколитические агенты обычно имеют три точки приложения своего действия:

1. влияют на процесс секреции слизи клетками дыхательных путей,
2. изменяют вязкость слизи,
3. ускоряют ее отток.

Амброксол обладает всеми вышеперечисленными свойствами. Он стимулирует продукцию поверхностно-активного вещества в пневмоцитах II типа. Это вещество называется легочным сурфактантом, оно помогает сохранять форму альвеолам (пузырькам) легких, не давая им спадаться. Сурфактант снижает адгезию слизи к бронхиальной стенке, что улучшает ее выведение.

Кроме того, амброксол усиливает секрецию серозных клеток, что приводит к уменьшению вязкости слизи. Он увеличивает моторику реснитчатого эпителия, что выражается в ускорении выведения мокроты из бронхолегочного дерева.

Интересно, что в последнее время были установлены и другие полезные свойства амброксола. Выяснилось, что он обладает:

• антиоксидантным,
• противовоспалительным,
• противовирусным и антибактериальным,
• местным анестезирующим действием.

Недавние исследования показали, что амброксол уменьшает накопление токсичного белка альфа-синуклеина в нейронах головного мозга. Агрегация данного белка является одним из факторов патогенеза болезни Паркинсона. Ученые считают, что с помощью амброксола можно замедлить прогрессирование болезни.

N-ацетилцистеин (АЦЦ) разжижает слизь иным способом. Он разрушает химические связи между молекулами мукополисахаридов, представляющих собой основу слизистого секрета. В результате слизь становится менее вязкой.

Кроме того, ацетилцистеин оказывает ряд других позитивных эффектов:

• антиоксидантный,
• антивоспалительный,
• детоксикационный,
• антибактериальный.

Возможно ли принимать одновременно?

Вместе их врач может назначить при средних и тяжелых формах бронхолегочных заболеваний. Широкий спектр лекарственных форм обоих препаратов и дополняющий друг друга механизм действия позволяет их сочетанное применение, например, в виде ингаляций Амбробене и таблеток АЦЦ.

В пользу совместимости амброксола и ацетилцистеина говорит и наличие их в комбинации в некоторых препаратах, где каждый из компонентов представлен в половинной дозировке. Однако самостоятельное решение о совместном или одиночном употреблении данных лекарств принимать не следует. У обоих препаратов есть побочные действия и противопоказания, поэтому необходимо проконсультироваться с врачом о возможности их приема при вашем заболевании.

Что лучше подойдет для детей?

АЦЦ в любом виде (сироп, гранулы, шипучие таблетки) противопоказан детям до 2 лет. Согласно инструкции, детям

• от 2 лет можно принимать сироп или гранулы по 0,1 г,
• от 6 лет можно принимать сироп или гранулы по 0,1 и 0,2 г,
• от 14 лет можно принимать все формы препарата, в том числе и лекарственные формы с дозировкой по 0,6 г.

Амбробене (в форме сиропа и раствора для приема внутрь и ингаляций) можно давать детям в возрасте до 2 лет. В инструкции к препарату есть обязательное указание, что прием должен проходить под контролем врача. Для детей от 6 лет возможно применение в виде таблеток по 30 мг, а от 12 лет - и капсул по 75 мг.

Из всего вышесказанного делаем вывод, что Амбробене лучше подойдет для детей грудничкового возраста. Однако в целом в педиатрической практике оба препарата показывают хорошие результаты. Например, об этом свидетельствуют клинические исследования, проведенные с целью сравнить что эффективнее. У детей со спастическим бронхитом в возрасте от 2 до 13 лет после 10-дневного курса лечения 30 мг амброксола или 0,2 мг ацетилцистеина было установлено, что оба препарата были эффективны и хорошо переносились пациентами.

Отмечено, что признаки улучшения состояния, оцененные по показателям количества и качества мокроты, наличия или отсутствия одышки, затрудненного отхаркивания - наступали быстрее в случае приема амброксола, чем ацетилцистеина .

Сколько понадобится на средний курс лечения и его стоимость

Итак, если вы уже посоветовались с доктором - что лучше при вашем заболевании, то будет полезным узнать о стоимости курса лечения выбранным препаратом.

Взрослым при простуде на курс лечения 7 дней из расчета 3 пакетика по 0,2 г в сутки потребуется 21 пакетик. Стоимость упаковки АЦЦ (20 пакетиков) приблизительно 145 руб. Столько же потребуется шипучих таблеток (200 мг), но их стоимость в 2 раза выше.

Взрослым таблетки Амбробене (30 мг) рекомендуется принимать в течение 5 дней: по 3 таблетки в первые трое суток и по 2 таблетки в оставшиеся, хотя существует оговорка, что вначале дозу можно увеличить до 4 таблеток. Значит, может потребоваться от 13 до 16 таблеток. Упаковка таблеток (20 шт.) стоит около 160 руб.

Карбоцистеин - муколитическое средство, действие которого обус­ловлено ингибированием сиаловой трансферазы.

Данный фермент спо­собствует выработке бронхиального секрета в бокаловидных клетках сли­зистой оболочки бронхов. Под сиаловой кислотой подразумеваются раз­личные химические производные нейраминовой кислоты (Рис. 1). Термин «сиаловая кислота» происходит от греческого maXov («слюна»). Действи­тельно, производные сиаловой кислоты широко распространены в слизис­тых оболочках различных тканей и необходимы для образования различных гликопротеинов. Фермент сиаловая трансфераза осуществляет присоеди­нение остатков сиаловой кислоты на поверхность белков-гликопротеинов. Остатки сиаловой кислоты создают отрицательный заряд на поверхности клеток, что содействует внутриклеточному всасыванию жидкости (Schauer, 2000) и обеднению слизевого секрета водной фракцией. Ингибирование сиаловой трансферазы способствует разжижению слизевого секрета.

N-ацетилцистеин (АЦЦ) также является муколитиком и способствует разжижению слизи и ее эвакуации из дыхательных путей (Grassi, 1997). Действие N-ацетилцистеина предположительно основано на разрыве ди­сульфидных связей кислых мукополисахаридов мокроты, что и способству­ет уменьшению вязкости слизи (De Vries N., 1993). N-ацетилцистеин увели­чивает фракцию менее вязких сиаломуцинов и альвеолярного сурфактанта альвеолоцитами II типа, усиливает двигательную активность ресничек за счет снижения вязкости мокроты (Stey C., 2000; Gillissen A., 1998).

При использовании N-ацетилцистеина необходимо учитывать воз­можную опасность развития бронхоспазма (Pakravan, 2008; Flanagan, 1991; Mant, 1984), особенно при бронихиальной астме (Dano, 1971). Детальный механизм развития бронхоспазма при приеме АЦЦ неизвестен, возможным объяснением является повышение уровней основного медиатора аллерги­ческого воспаления - гистамина (Sandilands, 2009). При подборе дозы N- ацетилцистеина риск развития бронхоспазма снижается (Millman, 1985).

Длительное лечение препаратом вызывает подавление деятельности реснитчатых клеток (Бусарова Г.А., 2003). Прием N-ацетилцистеина также противопоказан при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, при беременности и кормлении грудью (РЛС, 2010).

Карбоцистеин (препарат Флюдитек) при приеме внутрь активно всасыва­ется в верхних отделах ЖКТ, поступает в кровь, с током крови дости гает легких и секреторных клеток эндотелия бронхов. С химической точки зрения, карбо­цистеин является производным ^ацетилцистеина (Рис. 2). Максимальная кон­центрация карбоцистеина в бронхиальном секрете достигается через 2-3 часа после перорального приема и сохраняется в течение 8 часов. В отличие от N ацетилцистеина, карбоцистеин не вызывает констрикцию бронхов; среди воз­можных побочных эффектов карбоцистеина можно отметить единичные случаи нарушения стула, болей в эпигастрии и аллергических реакций (РЛС, 2010).

Попадая в слизистую верхних дыхательных путей, карбоцистеин ак­тивирует сиаловую трансферазу, что стимулирует синтез менее вязкого муцина в бокаловидных клетках и оптимизирует соотношение кислых/ней- тральных сиаломукоидов. Благодаря этому между слоем вязкой, патологи­ческой слизи и слизистой оболочкой образуется слой слизи с нормальны­ми реологическими свойствами. Именно эта слизь контактирует с перис- тальтирующими ресничками мерцательного эпителия, которые вытесняют вверх густую слизь. Это создает условия для нормализации мукоцилиар­ного клиренса (Самсыгина Г.А., 2005) и повышает выживаемость реснит­чатого эпителия. При этом вязкая слизь с измененными реологическими свойствами эвакуируется и удаляется из организма, находясь на поверх­ности слоя «нормальной» слизи. Таким образом, карбоцистеин способс­твует регенерации слизистой оболочки бронхов.

Карбоцистеин также восстанавливает синтез секреторного IgA, сти­мулирует секрецию глутатиона в эпителиальных клетках слизистых желез, обладает выраженной противовоспалительной и иммуномодулирующей активностью (Овчаренко С.И., 2002; Клячкина И.Л., 2008). В целом, карбо­цистеин повышает активность регенерации слизистой оболочки бронхов, уменьшает число бокаловидных клеток, потенцирует деятельность реснит­чатых клеток (Белоусов Ю.Б., 1996; Майданник В.Г., 2005).

Еще по теме Фармакология карбоцистеина:

1. Астафьев В.А.. Основы фармакологии с рецептурой: учебное пособие / В.А. Аста­фьев. - М. : КНОРУС,2013. - 544 с. - (Среднее профессиональное образование)., 2013

18.1. ОТХАРКИВАЮЩИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Наиболее эффективными противокашлевыми препаратами с эфферентным периферическим действием являются муколитики. Они хорошо разжижают бронхиальный секрет за счёт изменения структуры слизи. К ним относятся протеолитические ферменты (дезоксирибонуклеаза), ацетилцистеин (АЦЦ, карбоцистеин, N-ацетилцистеин (флуимуцил), бромгексин (бисольван), амброксол (амброгексал, ласольван), дорназе (пульмозим) и др.

Классификация:

Ацетилцистеин

М-производная природной аминокислоты цистеин. Действие препарата связано с присутствием свободной сульфгидрильной группы в структуре молекулы, которая расщепляет дисульфидные связи макромолекул, гликопротеина слизи путём реакции сульфгидрильно-дисульфидного взаимозамещения; в результате образуются дисульфиды М-ацетилцистеина, имеющие значительно меньший молекулярный вес, и снижается вязкость мокроты.

Ацетилцистеин:

Оказывает стимулирующее действие на мукозные клетки, секрет которых обладает способностью лизировать фибрин и кровяные сгустки,

Способен увеличивать синтез глутатиона, что важно для детоксикации, в частности, при отравлении парацетамолом и бледной поганкой,

Были выявлены защитные свойства, направленные против таких факторов, как свободные радикалы, реактивные кислородные метаболиты, ответственные за развитие острого и хронического воспаления в лёгочной ткани.

Длительное применение ацетилцистеина нецелесообразно, так как он подавляет мукоцилиарный транспорт и продукцию секреторного IgA. В отдельных случаях муколитический эффект ацетилцистеина является нежелательным, потому что на состояние мукоцилиарного транспорта отрицательно влияет как увеличение, так и чрезмерное снижение вязкости секрета. Ацетилцистеин иногда способен оказывать избыточный разжижающий эффект, что может вызвать синдром так называемого «затопления» лёгких и потребовать применения отсоса для удаления накопившегося секрета, особенно у маленьких детей. Поэтому должны быть обеспечены условия для адекватного удаления мокроты: постуральный дренаж, вибромассаж, бронхоскопия.

При приеме внутрь препарат быстро и хорошо всасывается, в печени метаболизируется (гидролизуется) в активный метаболит - цистеин. За счёт эффекта «первого прохождения» биодоступность препарата низкая (около 10%). Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-3 ч. Т 1 / 2 равен 1 ч, путь элиминации преимущественно печёночный.

Показания и противопоказания

Ацетилцистеин показан как вспомогательное средство при различных бронхолёгочных заболеваниях с наличием густой, вязкой, трудноотделяемой мокроты слизистого или слизисто-гнойного характера: хроническом обструктивном бронхите, бронхиолите, бронхопневмонии, бронхоэктатической болезни, бронхиальной астме, муковисцидозе. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с бронхообструктивным синдромом, так как в 1 / 3 случаев отмечают усиление бронхоспазма. Не назначают препарат при приступе бронхиальной астмы и при бронхиальной астме с нормальным отхождением мокроты. В отоларингологии также широко используют муколитическое действие препарата при гнойных синуситах, воспалениях среднего уха. Осторожности требует применение этого муколитика при остром бронхите, поскольку препарат способен уменьшать продукцию лизоцима и IgA и повышать бронхиальную гиперреактивность. Ацетилцистеин хорошо переносится, иногда при приёме препарата могут наблюдаться тошнота, рвота, изжога; разжижение слизи устраняет её защищающее действие, что может привести, например, к обострению язвенной болезни. В подобных случаях эти средства рекомендуется использовать в меньших дозах и преимущественно в виде ингаляций.

Режимы дозирования

Ацетилцистеин у взрослых используют по 200 мг 3 раза в сутки или по 600 мг 1 раз в день при острых состояниях в течение 5-10 дней или

2 раза в день до 6 мес - при хронических заболеваниях. У новорож- дённых ацетилцистеин используют лишь по жизненным показаниям в дозе 10 мг/кг массы тела, в среднем по 50-100 мг 2 раза в сутки. При муковисцидозе препарат используют в тех же разовых дозах по 3 раза в сутки. В хирургической и эндоскопической практике ацетилцистеин используют также эндотрахеально, путём медленных инстилляций и при необходимости парентерально - внутримышечно или внутривенно. Действие препарата начинается через 30-60 мин и продолжается в течение 4 ч. Эндобронхиальный путь введения даёт возможность избежать нежелательных явлений. Возможно и комбинированное введение препаратов - ингаляционное + пероральное. Бронхообструктивного синдрома можно избежать, предварительно использовав бронхорасширяющее средство.

Месна

Оказывает аналогичное ацетилцистеину действие, однако обладает большей эффективностью. Месна в качестве муколитика обычно применяется ингаляционно и интратрахеально. Также её используют для профилактики геморрагического цистита при лечении циклофосфамидом (в/в и перорально). У детей не применяется.

Фармакокинетика и фармакодинамика

Препарат легко всасывается и быстро выводится из организма в неизменённом виде. Используется для ингаляций при состояниях после нейрохирургических и торакальных операций, после реанимации и при травмах грудной клетки для улучшения отхождения мокроты; при муковисцидозе, бронхиальной астме с затруднённым отхождением мокроты, при хронических бронхитах, эмфиземе и бронхоэктазах, ателектазе вследствие закупорки бронхов слизью. Капельные вливания показаны, когда нужно предупредить образование слизистой пробки и облегчить отсасывание секрета из бронхов во время анестезии или в условиях интенсивного лечения, а также для дренирования при синусите или отите.

Режимы дозирования

Ингаляцию проводят 2-4 раза в сутки в течение 2-24 дней. Для этого используют содержимое 1-2 ампул без разведения или в разведении 1:1 дистиллированной водой. Капельное вливание осуществляют через интратрахеальную трубку по 1-2 мл препарата, разведённого таким же объёмом воды; закапывают каждый час до момента разжижения и выведения секрета. При астматических состояниях препарат используют только в стационаре. При ингаляционном применении месны возможны кашель и бронхоспазм (особенно у больных бронхиальной астмой, плохо переносящих аэрозоли), при

использовании 20% раствора может возникнуть жгучая загрудинная боль (в этих случаях препарат разбавляют дистиллированной водой в соотношении 1:2). Месна сочетается почти со всеми антибиотиками, кроме аминогликозидов.

Флуимуцил

По механизму действия подобен ацетилцистеину, но более активен. Он же обладает наименее выраженными побочными эффектами: практически не раздражает желудочно-кишечный тракт. Достоинствами флуимуцила являются возможность использовать его раствор при проведении небулайзерной терапии у больных с ХОБЛ, а также его антиоксидантная и противовоспалительная активность.

Ринофлуимуцил

Используют при острых и хронических риносинуситах, экссудативных и рецидивирующих отитах. В отоларингологии ацетилцистеины, применяемые короткими курсами, местно интраназально (ринофлуимуцил) в сочетании с введением внутрь пазух антибиотика (в частности, хлорамфеникола), дали предварительные хорошие результаты у больных с обострениями хронических риносинуситов с повышенной вязкостью секрета, с затяжными подострыми риносинуситами. Был отмечен быстрый муколитический эффект, но происходило не только разжижение гнойного экссудата, но и увеличение его объёма. Поэтому введение ацетилцистеина внутрь пазух требует активного дренажа, аспирации внутрисинусового секрета в ближайшие 5-6 ч после введения препарата; на курс лечения достаточно 2-3 приёмов. Однако при неадекватном применении ацетилцистеинов и при отсутствии должной активной аспирации секрета в условиях нарушенной мукоцилиарной активности, наблюдаемой при подострых и хронических риносинуситах, может отмечаться ухудшение риноскопической картины.

Взаимодействия

Антибактериальная терапия существенно повышает вязкость мокроты вследствие высвобождения ДНК при лизисе микробных тел и лейкоцитов. В связи с этим необходимо предпринимать меры, улучшающие реологические свойства мокроты и облегчающие её отхождение. Такой мерой является назначение муколитиков в сочетании с антибиотиками. При одновременном их назначении нужно учитывать их совместимость: ацетилцистеин уменьшает всасывание пенициллинов, цефалоспоринов, тетрациклина, эритромицина (интервал между при- ёмами - 2 ч). Месну нельзя использовать совместно с аминогликози- дами . Препараты ацетилцистеина при ингаляциях или инсталляциях не следует смешивать с антибиотиками, так как при этом происходит

их взаимная инактивация. Исключение составляет флуимуцил, для которого даже создана специальная форма: флуимуцил + антибиотик ИТ (тиамфеникол глицинат ацетилцистеинат). Он выпускается для ингаляционного, парентерального, эндобронхиального и местного применения. Тиамфеникол обладает широким спектром антибактериального действия. Попадая в дыхательные пути, он гидролизуется на N-аце- тилцистеин и тиамфеникол. Он эффективен в отношении бактерий, наиболее часто вызывающих инфекции дыхательных путей. Флуимуцил эффективно разжижает мокроту и облегчает проникновение тиамфеникола в зону воспаления, угнетает адгезию бактерий на эпителии дыхательных путей.

Ацетилцистеин усиливает эффект нитроглицерина, в связи с чем между приёмами препарата необходим интервал. Нельзя комбинировать ацетилцистеин с противокашлевыми средствами (возможен застой из-за подавления кашлевого рефлекса). У больных с бронхообструктивным синдромом ацетилцистеины можно комбинировать с бронхолитиками β 2 -агонистами, теофиллинами), нежелательна комбинация с м-холиноблокаторами, поскольку они сгущают мокроту.

Комбинированные препараты от кашля.

Эта группа лекарств, обычно отпускаемая без рецепта или прописываемая врачами, содержит два компонента и более. Ряд комбинированных препаратов включает противокашлевый препарат центрального действия, антигистаминный, отхаркивающий препарат и деконгестант (бронхолитин, стоптуссин, синекод, гексапневмин, лорейн). Часто в их состав также входят бронхолитик (солутан, трисолвин) и/или жаропонижающий компонент, антибактериальные средства (гексапневмин, лорейн). Они облегчают кашель при бронхоспазме, ОРВИ или бактериальной инфекции, но и назначать их следует по соответствующим показаниям. Нередко такие препараты не показаны или даже противопоказаны детям раннего возраста, особенно первых месяцев жизни. Кроме того, в комбинированных препаратах, в частности выписываемых врачами, могут сочетаться противоположные по своему действию медикаментозные средства или содержаться субоптимальные или низкие концентрации препаратов, что снижает их эффективность.

II. Препараты группы карбоцистеина

(флудитек, флуифорт, бронкатар, мукопронт, мукодин)

Механизм действия карбоцистеина связан с активацией сиаловой трансферазы - фермента бокаловидных клеток слизистой оболочки бронхов, под влиянием которого замедляется продукция кислых муцинов. При этом нормализуется соотношение нейтральных или кислых

муцинов слизи, в результате чего нормализуются эластичность и регенерация слизистой оболочки, происходят восстановление её структуры, уменьшение количества бокаловидных клеток (этот эффект отмечается на протяжении всех слизистых оболочек организма) и, как следствие, уменьшение количества вырабатываемой слизи. Помимо вышеперечисленного, восстанавливаются секреция иммунологически активного IgA (специфическая защита) и число сульфгидрильных групп (неспецифическая защита), улучшается мукоцилиарный клиренс (потенцируется деятельность реснитчатых клеток). Таким образом, карбоцистеин, в отличие от ацетилцистеина, бромгексина и амброксола, обладает ещё и мукорегуляторным действием. При этом действие карбоцистеина распространяется на верхние и нижние дыхательные пути, а также придаточные пазухи носа, среднее и внутреннее ухо. Карбоцистеин активен только при приёме внутрь. На примере флудитека было показано, что в результате оптимизации соотношения кислых и нейтральных сиаломуцинов между слоем патологической слизи и слизистой оболочкой дыхательных путей образуется новая прослойка слизи с нормальными реологическими свойствами. Именно она контактирует с ресничками мерцательного эпителия, оттесняя кверху старую слизь.

Показания и противопоказания

Препарат показан в первую очередь в начальной стадии острого воспалительного процесса в респираторной системе, когда отмечается значительное увеличение секреции жидкой слизи и характерно повышенное образование бокаловидных клеток, а также хроническое воспаление, сопровождающееся повышенной продукцией слизи с из- менёнными физико-химическими характеристиками, но не гнойной. Так как действие препарата проявляется на всех уровнях респираторного тракта: как на уровне слизистой оболочки бронхиального дерева, так и на уровне слизистых оболочек носоглотки, придаточных пазух носа и слизистых оболочек среднего уха, - карбоцистеин широко используют не только в пульмонологии, но и в оториноларингологии. Положительные результаты при включении муколитиков с мукорегулирующим эффектом (флуифорд, карбоцистеина лизиновая соль) получены также в группе больных с острым и хроническим экссудативным средним отитом, а также с редидивирующими отитами. Особыми показаниями к применению карбоцистеина у детей первого года жизни могут быть следующие: «влажные» бронхиты, протекающие с обилием жидкой мокроты низкой вязкости и опасностью «заболачивания бронхов»; бронхолёгочные заболевания с нарушением кашлевого рефлекса (на фоне органических и функциональных пораже-

ний ЦНС, черепно-мозговых травм, после оперативных вмешательств на ЦНС и др.); застойные бронхиты на фоне врождённых пороков сердца; бронхиты на фоне синдрома «неподвижных ресничек», синдрома Зиверта-Картагенера, после интубации, в постоперационном периоде; профилактика хронических бронхитов при бронхолёгочной диплазии с целью предупредить железистое перерождение слизистой оболочки. Побочные эффекты развиваются редко, преимущественно в виде диспепсических явлений и аллергических реакций. Не применяют препарат при обострении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также состояниях, при которых отмечается лёгочное кровотечение. Совершенно недопустимо одновременное использование противокашлевых и муколитических препаратов. Не рекомендуется применять карбоцистеин беременным и кормящим матерям.

Фармакокинетика и фармакодинамика

Максимальная концентрация в сыворотке крови и слизистой дыхательных путей достигается через 2-3 ч и сохраняется в слизистой оболочке 8 ч. Выводится преимущественно с мочой.

Режимы дозирования

Препараты карбоцистеина выпускаются только для приёма внутрь (в виде капсул, гранул и сиропов). Используют препарат перорально по 750 мг 3 раза в день. Продолжительность приёма 8-10 дней. Возможен длительный приём (до 6 мес по 2 раза в день) у больных с ХОБЛ.

Взаимодействия

Карбоцистеин является препаратом выбора в качестве муколитика при бронхиальной астме не только в силу мукорегуляторного действия, но и благодаря способности потенцировать эффекты β 2 -адреномиметиков, антибактериальных препаратов, ксантинов и глюкортикоидов. Нежелательно сочетание карбоцистеина с другими лекарственными средствами, подавляющими секреторную функцию бронхиальных желёз (противокашлевые препараты центрального действия, макролидные антибиотики, антигистаминные препараты I поколения и др.), не оправдано его назначение при скудном образовании секрета. При одновременном применении карбоцистеина с атропиноподобными средствами возможно ослабление терапевтического эффекта.

III. Протеолитические ферменты

(трипсин, химотрипсин, рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза)

Уменьшают как вязкость, так и эластичность мокроты, обладают противоотёчным и противовоспалительным действием. Однако пре-

параты этой группы практически не применяются в пульмонологии, так как они могут спровоцировать повреждение лёгочного матрикса, бронхоспазм, кровохарканье, аллергические реакции . Исключение составляет рекомбинантная а-ДНКаза (пульмозим). Накопление вязкого гнойного секрета в дыхательных путях играет роль в уменьшении функциональной способности лёгких и в обострениях инфекционного процесса. Гнойный секрет содержит очень высокие концентрации внеклеточной ДНК - вязкого полианиона, высвобождающегося из разрушающихся лейкоцитов, которые накапливаются в результате инфекции. Альфа-ДНКаза (пульмозим) обладает способностью специфически расщеплять высокомолекулярные нуклеиновые кислоты и нуклеопротеиды до небольших и растворимых молекул, что способствует уменьшению вязкости мокроты, а также обладают противовоспалительными свойствами. Показаны противовоспалительное действие Альфа-ДНКазы (пульмозим) и его способность задерживать размножение некоторых РНК-содержащих вирусов (вирус герпеса, аденовирусы).

Фармакокинетика и фармакодинамика

Альфа-ДНКаза - генно-инженерный вариант природного фермента человека, который расщепляет внеклеточную ДНК. В норме ДНКаза присутствует в сыворотке человека. Ингаляция альфа-ДНКазы в дозах до 40 мг в течение 6 дней не приводила к увеличению концентрации ДНКазы в сыворотке по сравнению с нормальными эндогенными уровнями. Сывороточная концентрация ДНКазы не превышала 10 нг/мл. После назначения альфа-ДНКазы по 2500 ЕД (2,5 мг) два раза в сутки на протяжении 24 нед средние сывороточные концентрации ДНКазы не отличались от средних показателей до лечения, равнявшихся 3,5±0,1 нг/мл, что свидетельствует о малом системном всасывании или малой кумуляции.

Активность препарата определяют биологическим методом по количеству кислоторастворимых веществ в результате гидролиза ДНК в определённых условиях. Одна единица активности (ЕА) соответствует 1 мг препарата.

Показания и противопоказания

Рекомбинантную человеческую дезоксирибонуклеазу (пульмозим) используют в терапии муковисцидоза, гнойного плеврита, разрешении рецидивирующего ателектаза у пациентов с травмой спинного мозга, при бронхоэктатической болезни, абсцессах лёгких, пневмонии; в предоперационном и послеоперационном периодах у больных с гнойными заболеваниями лёгких.

Режимы дозирования

Применяют местно, в виде аэрозолей для ингаляций, внутриплеврально, внутримышечно. Для ингаляций пользуются мелкодисперсным аэрозолем; доза - 0,025 мг на процедуру; препарат растворяют в 3-4 мл изотонического раствора натрия хлорида или в 0,5 % растворе новокаина. Эндобронхиально вводят с помощью гортанного шприца или катетера раствор, содержащий 0,025-0,05 г препарата. Внутриплеврально вводят такую же дозу в 5-10 мл изотонического раствора натрия хлорида или 0,25 % раствора новокаина. При муковисцидозе через небулайзер кроме бронхолитиков, глюкокортикоидов и рекомбинантной ДНКазы применяют и антибиотики, активные в отношении P. aeruginosa (колимицин, тобрамицин и др.). Максимальная разовая доза при внутримышечной инъекции 0,01 г. Перед началом лечения проводят пробы на чувствительность к препарату: в сгибательную поверхность предплечья вводят внутрикожно 0,1 мл раствора. При отсутствии местной и общей реакции проводят лечение препаратом. Как показали законченные недавно многоцентровые исследования, ежедневные двукратные ингаляции 2,5 мг препарата уменьшают число обострений, улучшают самочувствие больного, функциональные показатели и в итоге - качество жизни больного. При лечении муковисцидоза выработаны следующие рекомендации: в начале терапии (обычно в течение 2 нед) необходимо провести пробное назначение пульмозима, когда, возможно, будут обнаружены нежелательные явления, требующие отмены препарата. В последующие 3 мес необходимо провести контроль функциональных тестов, чтобы выявить эффективность терапии пульмозимом. Если прироста показателей ФВД нет, но больной ощущает субъективное улучшение состояния, облегчение дыхания и откашливания, терапию следует продолжить. Если нет никакой реакции на введение пульмозима, можно продлить терапию ещё на 3 мес и оценить влияние пульмозима на частоту респираторных эпизодов. Если этот показатель улучшился, терапию пульмозимом рекомендуют продолжить. Следует назначать пульмозим в период стабильного состояния больного, когда можно более объективно оценить влияние терапии на состояние бронхолёгочной системы и отследить возможные нежелательные явления. Не следует при назначении пульмозима сразу отменять стандартную муколитическую терапию, которую больной получал до этого. Лишь когда будет ясно, что пациент хорошо отреагировал на терапию пульмозимом, можно начать постепенно отменять другие муколитические препараты. Детям, начиная с 2-летнего возраста, назначать пульмозим можно, если они хорошо владеют ингаляционной техникой через мундштук или спокойно относятся к ингаляциям через маску.

Не следует стремиться к полной отмене другой муколитической терапии у тяжёлых больных, так как все известные группы муколитиков действуют на разные звенья патогенеза образования вязкой мокроты и накопления её в дыхательных путях. Целесообразнее ингалировать пульмозим после кинезотерапии, достигая максимального проникновения его в лёгкие. Проведение кинезотерапии после ингаляции пульмозима должно быть отнесено ко времени наступления максимального муколитического эффекта у каждого конкретного больного. При проявлениях фарингита или ларингита в первые дни назначения пульмозима не стоит сразу отменять препарат. Скорее всего, эти явления пройдут с течением времени. При кровохарканье следует сразу обратиться к врачу, так как, возможно, это не реакция на пульмозим, а первые признаки обострения бронхолёгочного процесса. И только когда лёгочное кровотечение не проходит при применении антибактериальной и гемостатической терапии, следует на время отменить пульмозим, чтобы провести новое пробное назначение препарата через некоторое время после стабилизации состояния. При повторных эпизодах кровохарканья, совпадающих с началом применения пульмозима, препарат назначать не следует. При ухудшении состояния, нарастании одышки, появлении приступов сухого кашля, снижении показателей ФВД препарат следует немедленно отменить. Раннее назначение пульмозима способствует улучшению функции лёгких, профилактике респираторных эпизодов, снижению воспалительной активности в лёгких.

Лекарственные взаимодействия

Лекарственные взаимодействия не известны. В небулайзере пульмозим не следует смешивать с другими препаратами или растворами. Пульмозим можно эффективно и безопасно применять одновременно со стандартными препаратами для лечения кистозного фиброза, такими, как антибиотики, бронхорасширяющие, пищеварительные ферменты, витамины, ингаляционные и системные глюкокортикоиды и анальгетики.

IV. Вазициноиды: бромгексин (бисольван), амброксол (амбробене, лазолван)

Бромгексин оказывает муколитическое (секретолитическое) и отхаркивающее действие, что связано с деполимеризацией и разрушением мукопротеинов и мукополисахаридов, входящих в состав мокроты, обладает незначительным противокашлевым действием. Однако доступность бромгексина, его относительно небольшая стоимость, отсутствие побочных эффектов объясняют довольно широкое примене-

ние препарата. Практически все исследователи отмечают более низкий фармакологический эффект бромгексина по сравнению с препаратом нового поколения, являющимся активным метаболитом бромгексина, - амброксола гидрохлоридом.

Фармакокинетика и фармакодинамика

Биодоступность бромгексина при приёме внутрь низкая - 80% вследствие эффекта «первого прохождения через печень», препарат быстро метаболизируется с образованием активных соединений. При приёме внутрь в таблетках или в виде раствора бромгексин в течение 30 мин полностью всасывается, в плазме крови на 99% связан с белками, объём распределения при стационарной концентрации равен 400 л. Кроме того, бромгексин связывается с мембраной эритроцитов. Препарат проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьер. Элиминируется преимущественно в виде метаболитов, неизменённый препарат элиминируется почками лишь в объёме 1%, метаболиты также выделяются почками. При тяжёлой печёночной недостаточности падает клиренс бромгексина, а при ХПН - клиренс его метаболитов. Фармакокинетика бромгексина дозозависима, препарат при многократном применении может кумулировать.

Показания и противопоказания

При муковисцидозе и бронхиальной астме препарат используют с осторожностью, желательно на фоне бронхолитиков, так как он способен сам провоцировать кашлевой рефлекс, применяют его также при острых и хронических бронхолёгочных заболеваниях, однако не рекомендуется при беременности и кормящим матерям. Побочные эффекты: желудочно-кишечные расстройства, кожные реакции - редки. При тяжёлой ХПН необходима коррекция дозы и режима дозирования.

Режимы дозирования

Применяют бромгексин в основном внутрь, но возможно и ингаляционное введение его раствора через небулайзер, а в хирургии - парентеральное введение внутримышечно или внутривенно. После ингаляции

2 мл раствора бромгексина эффект наступает через 20 мин и продолжается в течение 4-8 ч. В таблетках взрослым назначают по 8-16 мг 2-

3 раза в день, а детям от 6 до 14 лет по 8 мг трижды в сутки, моложе 6 лет -

4 мг 3 раза в сутки. Используют также раствор для внутривенного введения по 16 мг (2 ампулы) 2-3 раза в сутки, а детям до 6 лет - 4- 8 мг однократно. Имеется комбинированная форма - аскорил, в состав которого в качестве компонентов входят сальбутамола сульфат, бромгексина гидрохлорид, гвайфенезин и ментол.

По клиническому эффекту амброксола гидрохлорид значительно превосходит бромгексин, особенно в отношении способности повышать уровень сурфактанта, так как, помимо стимуляции синтеза сурфактанта, он блокирует его распад. На этом основана его более выраженная по сравнению с бромгексином способность увеличивать мукоцилиарный клиренс. Являясь гидрофобным пограничным слоем, сурфактант облегчает обмен неполярных газов, оказывает противо- отёчное действие на мембраны альвеол. Он участвует в обеспечении транспорта чужеродных частиц из альвеол до бронхиального отдела, где начинается мукоцилиарный транспорт. Оказывая положительное влияние на сурфактант, амброксола гидрохлорид опосредованно повышает мукоцилиарный транспорт и в сочетании с усилением секреции гликопротеидов (мукокинетическое действие) даёт выраженный отхаркивающий эффект. Механизм действия амброксола до конца не ясен. Известно, что он стимулирует образование трахеобронхиального секрета пониженной вязкости за счёт изменения мукополисахаридов в мокроте. Препарат улучшает мукоцилиарный транспорт, возбуждая активность цилиарной системы. Очень важно, что амброксол не провоцирует бронхообструкцию. Данные литературы свидетельствуют о противовоспалительном и иммуномодулирующем действии амброксола: он усиливает местный иммунитет, активируя тканевые макрофаги и повышая продукцию секреторного IgA, а также оказывает подавляющее действие на продукцию мононуклеарными клетками интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли, являющихся одними из медиаторов воспаления. Предполагают, что ингибирование синтеза провоспалительного цитокинеза может улучшить течение лейкоцитобусловленного лёгочного повреждения. Доказаны также антиоксидантные свойства амброксола, которые можно объяснить его влиянием на высвобождение кислородных радикалов и вмешательством в метаболизм арахидоновой кислоты в очаге воспаления; препарат защищает его от блеомицининдуцированного лёгочного токсина и фиброза, ингибирует хемотаксис нейтрофилов in vitro.

Фармакокинетика и фармакодинамика

После приёма внутрь препарат быстро и полностью всасывается, однако 20-30% его подвергается быстрому печёночному метаболизму вследствие феномена «первого прохождения». Продолжительность действия после приёма одной дозы - 6-12 ч. Амброксол проходит через плацентарный и гематоэнцефалический барьер, а также в грудное молоко, метаболизируется в печени: образуются дибромантраниловая кислота и глукуроновые конъюгаты.

Режимы и способы дозирования

Амброксола гидрохлорид имеет широкий выбор лекарственных форм: таблетки, раствор для приёма внутрь, сироп, капсулы ретард, раствор для ингаляций и эндобронхиального введения, раствор для инъекций. Доза препарата для детей до 5 лет составляет 7,5 мг 2-3 раза в день, для детей старше 5 лет - 15 мг 3 раза в день. Пациентам старше 12 лет амброксол назначают по 30 мг 3 раза в сутки или 1 капсулу ретард в сутки. Длительность курса лечения составляет от 1 до 3-4 нед в зависимости от эффекта и характера процесса . Взрослым и детям старше 12 лет назначают по 30 мг в таблетках 3 раза в день в первые 3 дня, а затем дважды в сутки; детям в возрасте 6-12 лет - по 15 мг 2-3 раза, младше 6 лет - по 15 мг однократно, от 2 до 5 лет по 7,5 мг 2-3 раза в сутки. Общий объём ингалируемого вещества должен составлять 3-4 мл (при необходимости лекарственный препарат разбавляют физиологическим раствором), время ингаляции 5-7 мин. Следует помнить, что лекарственные частицы почти не осаждаются в местах ателектазов и эмфиземы. Обструктивный синдром также существенно уменьшает проникновение аэрозоля в дыхательные пути, поэтому ингаляции муколитических препаратов пациентам с бронхообструкцией лучше проводить через 15-20 мин после ингаляции бронхолитиков. Необходимо иметь в виду, что при использовании маски муколитик способствует улучшению реологических свойств мокроты, но в то же время применение маски снижает дозу вещества, ингалируемого в бронхи. Поэтому детям раннего возраста необходимо применять маску соответствующего размера, а после 3 лет лучше использовать не маску, а мундштук. Сочетанное применение ингаляционной формы муколитического препарата с назначением его парентерально (внутримышечно или внутривенно) существенно улучшает эффективность терапии, особенно у пациентов с осложнёнными и хроническими бронхолё- гочными заболеваниями. Парентеральный метод введения муколитика обеспечивает быстрое проникновение препарата, в том числе при наличии выраженного воспалительного отёка, бронхиальной обструкции и ателектазов. Однако, если слизи в лёгких много, лекарственный препарат не воздействует на пристеночный слой секрета, что не позволяет добиться максимально эффективного отхаркивающего действия. В подобных случаях лучше сочетать эндобронхиальный и ингаляционный метод доставки с приёмом капсул-ретард, назначение которых 1 раз в сутки оказывается достаточно эффективным.

Показания и противопоказания

Применяют амброксола гидрохлорид при острых и хронических болезнях органов дыхания, включая бронхиальную астму, бронхо-

эктатическую болезнь, респираторный дистресс-синдром у новорож- дённых. Можно использовать препарат у детей любого возраста, даже у недоношенных. Возможно применение у женщин во II и III триместре беременности. Побочные явления редки; это тошнота, боли в животе и аллергические реакции, иногда сухость во рту и носоглотке.

Взаимодействия

Сочетание амброксола с антибиотиками, безусловно, имеет преимущества над использованием одного антибиотика, даже если доказана эффективность антибактериального препарата. Амброксол способствует повышению концентрации антибиотика в альвеолах и слизистой оболочке бронхов, что улучшает течение заболевания при бактериальных инфекциях лёгких. При совместном применении с антибиотиками препарат увеличивает пенетрацию в бронхиальный секрет амоксициллина, цефуроксима, эритромицина и доксициклина, что может быть существенным фактором, влияющим на эффективность антибактериальной терапии. Показаны статистически достоверное улучшение показателей функций внешнего дыхания у больных с бронхообструкцией и уменьшение гипоксемии на фоне приёма амброксола.

Лазолван можно использовать вместе с β 2 -адреномиметиками в одной небулайзерной камере. Побочные явления при его использовании наблюдаются редко и проявляются в виде тошноты, болей в животе, аллергических реакций, сухости во рту и носоглотке .

Доказательная база применения отхаркивающих ЛС

Мнения о применении муколитиков (мукорегуляторы) при лечении больных с ХОБЛ неоднозначны. Муколитические свойства этих препаратов, их способность уменьшать адгезию и активировать мукоцилиарный клиренс успешно реализуются у больных с ХОБЛ с дискринией и гиперсекрецией. Там же, где бронхиальная обструкция связана с бронхоспазмом или необратимыми явлениями, муколитики не находят точки приложения. При анализе 15 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований по применению пероральных муколитических препаратов в течение 2 мес было выявлено незначительное снижение среднего числа дней нетрудоспособности и количества обострений после лечения, что свидетельствует о незначительной роли муколитиков в лечении обострения ХОБЛ. Это не позволило включить данные препараты в число базисных средств терапии больных с ХОБЛ (уровень доказательности D). В программе GOLD обсуждался антиоксидантный эффект производных N-ацетил-

цистеина и было показано, что, как и N-ацетилцистеин, они снижают частоту обострений ХОБЛ. Это немаловажно для пациентов с частыми обострениями (уровень доказательности В). Известное Национальное муколитическое исследование, проведённое в США у стабильных больных с ХОБЛ, показало, что мукорегуляторы (исследовался йодированный глицерол - органидин) способны приносить субъективное облегчение больным, однако не было получено объективных доказательств эффективности препаратов. Исследование по изучению перорального N-ацетилцистеина, проведённое Шведским обществом лёгочных заболеваний, показало, что муколитические препараты способны снижать число обострений у больных хроническим бронхитом. Показано, что, несмотря на слабую связь между количеством трахеобронхиального секрета и выраженностью бронхиальной обструкции, существует достоверная корреляция между гиперпродукцией секрета, числом госпитализаций в стационар и даже риском смерти у больных с выраженными нарушениями вентиляционных функций. Полученные в исследовании результаты не выявили достоверного увеличения ОФВ 1 в общей группе ХОБЛ, но балльная оценка пациентами своего самочувствия и дискринии показывает достоверную положительную динамику, тем не менее при наличии синдрома дискринии наиболее объективным критерием эффективности муколитика в терапии ХОБЛ является ОФВ 1 . Таким образом, при выборе терапии у больных с ХОБЛ следует ориентироваться на конкретную нозологическую форму с учётом степени выраженности того или иного патогенетического механизма: дискринии, бронхоспазма, обтурации.

Не рекомендовано назначать больным с бронхиальной астмой препараты, подавляющие кашель: это нарушает бронхиальный дренаж, усугубляет бронхиальную обструкцию и в итоге ухудшает состояние больного. Это относится к кодеину и препаратам некодеинового ряда, например либексину, синекоду и пр.

Большинство тяжёлых случаев астмы, не отвечающих на бронхорасширяющие препараты, связано с распространённой обтурацией дыхательных путей слизистыми пробками, что ведёт к прогрессированию процесса обтурации, и, как следствие, может развиться астматический статус. Это подтверждается тем, что у большей части погибших от астмы просвет бронхов забит густой и вязкой мокротой. Так происходит в случаях, когда скорость накопления слизи превышает скорость её эвакуации из дыхательных путей и ликвидировать застой слизи в лёгких можно только с помощью различных отхаркивающих средств. В России весьма широко используют муколитики у больных с ХОБЛ, однако в европейских и американских руководствах им отводится скромная роль по причине их недоказанной эффективности.

Выбор препаратов, контроль за их эффективностью и безопасностью

Наряду с отхаркивающими ЛС усиливают мукоцилиарный транспорт β 2 -адреномиметики и теофиллин, которые за счёт расширения бронхов, снижения спазма бронхиальной мускулатуры, уменьшения отёка слизистой оболочки ускоряют движение мерцательного эпителия и усиливают выделение слизи.

При проведении фармакотерапии отхаркивающими препаратами стабильный клинический эффект отмечается на 2-4-й день в зависимости от характера и тяжести течения заболевания. У пациентов с острым бронхоспастическим синдромом эффект наблюдается при назначении бета 2 -адреномиметиков, теофиллина в сочетании с ацетилцистеином или препаратами, стимулирующими отхаркивание. Необходимо учитывать, что у ряда больных с ХОБЛ после первого дня отхаркивающей терапии отмечалось увеличение адгезии и вязкости мокроты; это, видимо, было обусловлено отделением мокроты, накопившейся в бронхах и содержащей большое количество детрита, воспалительных элементов, белков и т.д. В последующие дни реологические свойства мокроты улучшаются, достоверно увеличивается её количество, снижается вязкость и адгезия (обычно к 4-му дню применения отхаркивающих лекарственных средств), что указывает на правильность их выбора. Стабилизация клинического эффекта отмечалась на 6-8-е сутки и характеризовалась снижением уровня адгезии при применении у больных с ХОБЛ лазольвана на 49,8%, бромгексина - на 46,5%, йодистого калия - на 38,7%, бромгексина в сочетании с химотрипсином - на 48,4%. Менее значительные изменения отмечены у больных, принимавших химотрипсин (30,0%) и мукалтин (21,3%).

В тех случаях, когда имеются диффузное поражение бронхиального дерева, значительные изменения реологических свойств мокроты и снижение мукоцилиарного транспорта, необходимо комплексное применение препаратов, стимулирующих отхаркивание, и бромгексина; логично также комбинировать протеолитические ферменты или ацетилцистеин с бромгексином.

У больных с хроническим бронхоспастическим и воспалительным синдромом β 2 -адреномиметики, теофиллин лучше сочетать с амброксола гидрохлоридом или ацетилцистеином. У больных с хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ) не доказано влияние муколитиков на сокращение среднего числа дней нетрудоспособности и количества обострений после лечения, что свидетельствует о незначительной роли муколитиков в лечении обострения ХОБЛ. Это не позволило включить данные препараты в число базисных средств терапии больных ХОБЛ (уровень доказательности D). Доказано, что N-ацетил- цистеин уменьшает частоту обострений ХОБЛ. Это важно для паци-

ентов с частыми обострениями. Несмотря на отсутствие связи между количеством трахеобронхиального секрета и степенью выраженности бронхиальной обструкции, выявлена достоверная корреляция между гиперпродукцией секрета, числом госпитализаций в стационар и даже риском смерти у больных с выраженными нарушениями вентиляционных функций. При наличии синдрома дискринии наиболее объективным критерием эффективности муколитика в терапии ХОБЛ является ОФВ 1 . При выборе терапии у больных с ХОБЛ следует ориентироваться на конкретную нозологическую форму с учётом степени выраженности того или иного патогенетического механизма: дискринии, бронхоспазма, обтурации.

Резкое снижение вязкости и адгезии и значительное увеличение количества выделяемой мокроты вызывают ухудшение общего состояния, усиление кашля и появление у части больных одышки, что обусловлено бронхореей. При развитии этих симптомов необходима отмена отхаркивающих препаратов, возможно присоединение М-холинолитиков типа ипратропиума бромида (атровент) или тиотропия бромида (спирива).

Не рекомендовано назначать больным с бронхиальной астмой препараты, подавляющие кашель: это нарушает бронхиальный дренаж, усугубляет бронхиальную обструкцию и в итоге ухудшает состояние больного. Большинство тяжёлых случаев астмы, не отвечающих на бронхорасширяющие препараты, связано с распространённой обтурацией дыхательных путей слизистыми пробками, что требует назначения муколитиков. В России весьма широко используют муколитики у больных с ХОБЛ, однако в европейских и американских руководствах им отводится скромная роль по причине недоказанности их эффективности.

18.2. ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

К препаратам, обладающим противокашлевым действием, относятся следующие.

1. Лекарственные средства, центрального действия

Наркотические противокашлевые препараты (кодеин, декстраметорфан, дионин, морфин) подавляют кашлевой рефлекс, угнетая кашлевой центр в продолговатом мозге. При длительном применении развивается физическая зависимость. Эти препараты угнетают дыхательный центр.

Ненаркотические противокашлевые препараты (глауцин, окселадин, петоксиверин, синекод, туссупрекс, бронхолитин) оказы-

вают противокашлевое, гипотензивное и спазмолитическое действие, не угнетают дыхание, не тормозят моторику кишечника, не вызывают привыкания и лекарственную зависимость.

2. Лекарственные препараты периферического действия

Либексин. Препарат с афферентным эффектом действует как мягкий анальгетик или анестетик на слизистую оболочку дыхательных путей, уменьшает рефлекторную стимуляцию кашлевого рефлекса, также он изменяет образование и вязкость секрета, повышает его подвижность, расслабляет гладкую мускулатуру бронхов.

Обволакивающие и местноанестезирующие средства. Обволакивающие средства применяются при кашле, возникающем при раздражении слизистой верхних надгортанных отделов респираторного тракта. Действие их основано на создании защитного слоя для слизистой оболочки носа и ротоглотки. Обычно это таблетки для рассасывания или сиропы растительного происхождения (эвкалипт, акация, лакрица и др.), глицерин, мёд и др. Местноанестезирующие средства (бензокаин, циклаин, тетракаин) используются только в условиях стационара по показаниям, в частности для афферентного торможения кашлевого рефлекса при проведении бронхоскопии или бронхографии.

Группа противокашлевых ненаркотических средств центрального действия показана при кашле, связанном с раздражением слизистых верхних (надгортанных) отделов дыхательных путей вследствие инфекционного или ирритативного воспаления (ОРВИ, тонзиллит, ларингит, фарингит и др.), а также при сухом, навязчивом кашле, сопровождающемся болевым синдромом и/или нарушающем качество жизни больного (аспирация, инородное тело, онкопроцесс), детям при коклюше. Применяют до еды 1-3 раза в день (по показаниям). У больных с сухим кашлем при остром бронхите, попадании инородных частиц применение либексина, глауцина оказывается недостаточно эффективным. В этих случаях оправдано назначение кодеина или дионина на ночь (в течение 2-3 сут). При плеврите, застое в малом круге кровообращения развитие кашля усугубляет течение основного заболевания и требует применения кодеина.

При развитии кашлевого рефлекса, обусловленного факторами, которые не связаны с бронхолёгочными заболеваниями, показано применение как ненаркотических, так и наркотических противокашлевых ЛС в зависимости от тяжести синдрома.

Синтетические муколитики в лечении заболеваний органов дыхания

О. Н. Шаповал, канд. биол. наук, Национальный фармацевтический университет

В настоящее время заболевания органов дыхания остаются наиболее распространенными среди населения Украины. Их удельный вес в 2003 году среди впервые зарегистрированных составил 42,5%. В структуре распространенности заболеваний по классам болезни органов дыхания находятся на втором месте после заболеваний системы кровообращения и составляют 19045,9 на 100 тыс. населения (данные 2003 года), что превышает данный показатель 2002 года на 6,23%. По сравнению с 2002 годом в Украине на 5,43% увеличилась заболеваемость болезнями органов дыхания. Этот показатель в 2003 году составил 25052,9 на 100 тыс. населения (23760,6 на 100 тыс. населения в 2002 году) . Следует отметить, что среди болезней органов дыхания превалируют пневмония и хронический бронхит, заболеваемость которыми составляет 4,3–4,7 и 2,1–2,4 соответственно на 1 тысячу населения .

Основными причинами развития болезней органов дыхания в Украине являются:

• загрязнение атмосферы поллютантами: пылью, выбросами промышленных предприятий и различными продуктами сгорания топлива (в регионах с повышенным загрязнением атмосферы заболеваемость детей рецидивирующим бронхитом и бронхиальной астмой в 1,5 раза выше, чем в районах с относительно чистой атмосферой);
• повышенная загазованность, загрязненность, несоблюдение режимов температуры, влажности и других санитарно-гигиенических правил и норм производственных помещений и рабочих мест;
• аллергизация населения бытовыми, производственными, лекарственными и природными аллергенами;
• злоупотребление алкоголем, табаком, наркотиками и тому подобное, что приводит к увеличению смертности в данном контингенте людей от заболеваний органов дыхания в 3–4 раза;
• эпидемии гриппа и других острых респираторных заболеваний способствуют росту числа абсцедирующих процессов в легких, острых неспецифических заболеваний легких (НЗЛ) и обострений хронических НЗЛ (почти каждый десятый больной гриппом переносит постгриппозную пневмонию);
• снижение неспецифической резистентности организма и повышение вирулентности патогенной микрофлоры, обусловленное неадекватным и нерациональным использованием различных антибактериальных средств, приводит к развитию НЗЛ;
• рост частоты тяжелых внелегочных болезней: сердечно-сосудистой, эндокринной и других систем, — на фоне которых НЗЛ протекают тяжелее и чаще приводят к осложнениям, инвалидности и летальному исходу (у взрослых лиц с НЗЛ сопутствующие заболевания развиваются в 70–80% случаев и отрицательно влияют на функции легких);
• миграция населения вследствие аварии на Чернобыльской АЭС, возвращение репатриантов, появление беженцев и незаконных мигрантов, высокие темпы урбанизации приводят к росту числа болезней органов дыхания в связи с отсутствием необходимых санитарно-гигиенических условий быта, труда и отдыха;
• низкий уровень санитарной культуры части населения, пробелы в гигиеническом воспитании, несоблюдение здорового образа жизни, пренебрежение физкультурой и другими методами закаливания организма;
• наследственные факторы, биологические и сезонные ритмы оказывают значительное влияние на развитие НЗЛ .

В ответ на воздействие повреждающего инфекционного или неинфекционного агента первой реакцией слизистой трахеобронхиального дерева является развитие воспалительной реакции с гиперсекрецией слизи. До определенного момента гиперпродукция слизи носит защитный характер, но в дальнейшем изменяется не только количество, но и качество бронхиального секрета . Секретообразующие элементы воспаленной слизистой начинают продуцировать вязкую слизь вследствие изменения ее химического состава за счет увеличения содержания гликопротеинов. Это приводит к увеличению фракции геля, преобладанию его над золем и, соответственно, к повышению вязкостно-эластических свойств бронхиального секрета . Развитию гипер- и дискринии способствует также значительное увеличение как количества, так и площади распространения бокаловидных клеток вплоть до терминальных бронхиол. Изменение вязкостно-эластических свойств бронхиального секрета сопровождается существенными качественными изменениями его состава: снижением содержания секреторного IgA, интерферона, лактоферрина, лизоцима, основных компонентов местного иммунитета, обладающих противовирусной и противомикробной активностью. В результате ухудшения реологических свойств бронхиального секрета нарушается подвижность ресничек мерцательного эпителия, что блокирует их очистительную функцию. С повышением вязкости скорость движения бронхиального секрета замедляется или прекращается вовсе. Густой и вязкий бронхиальный секрет со сниженным бактерицидным потенциалом — хорошая питательная среда для различных микроорганизмов (вирусов, бактерий, грибов) .

Повышение вязкости, замедление продвижения бронхиального секрета способствует фиксации, колонизации и более глубокому проникновению микроорганизмов в толщу слизистой оболочки бронхов. Это приводит к усугублению воспалительного процесса, нарастанию бронхиальной обструкции, формированию оксидативного стресса . В свою очередь, оксидативный стресс с выделением большого количества свободных радикалов в воздухоносные пути способствует развитию центрилобулярной эмфиземы, а в дальнейшем приводит к постепенной утрате обратимого компонента бронхиальной обструкции и нарастанию ее необратимого компонента. Обратимый компонент нарушения бронхиальной проходимости формируется и преобладает на ранних стадиях заболевания, он обусловлен спазмом гладкой мускулатуры, воспалительным отеком слизистой оболочки бронхов, гипер- и дискринией бронхиального секрета в сочетании с нарушением мукоцилиарного клиренса . Ослабление местной иммунной защиты респираторного тракта сопряжено с риском затяжного течения воспалительного процесса и его хронизации . Например, у больных хроническим бронхитом избыточная секреция слизи ускоряет снижение функции легких, повышает частоту госпитализаций по поводу хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) (относительный риск — 2,4) и смертность от инфекций .

Вышеприведенное подчеркивает необходимость применения при лечении больных с заболеваниями дыхательных путей препаратов, улучшающих или облегчающих отделение патологически измененного бронхиального секрета, предотвращающих мукостаз, улучшающих мукоцилиарный клиренс. С облегчением отделения секрета устраняется и один из важных факторов обратимой бронхиальной обструкции, а также уменьшается вероятность микробной колонизации дыхательных путей. Это достигается в значительной степени благодаря применению муколитических (мукорегуляторных) препаратов .

На фармацевтическом рынке Украины синтетические муколитики представлены такими группами препаратов: бромгексин и его аналоги, амброксол и его аналоги; карбоцистеин и его аналоги; ацетилцистеин и его аналоги. Использование протеолитических ферментов в качестве муколитиков недопустимо в связи с возможным повреждением легочного матрикса и с высоким риском серьезных побочных эффектов, таких как кровохарканье, аллергические реакции и спазм бронхов .

Бромгексин (бронхогекс, бронхосан, солвин, флегамин, бромгексин-Дарница и др.) является одним из первых синтетических муколитических препаратов и уже несколько десятилетий широко применяется в медицинской практике для лечения заболеваний верхних дыхательных путей. Механизм муколитического действия бромгексина связан с деполимеризацией мукопротеиновых и мукополисахаридных волокон отделяемого бронхов, что приводит к уменьшению вязкости мокроты. Бромгексин способен стимулировать образование сурфактанта — поверхностно-активного вещества липидо-белково-мукополисахаридной природы, которое синтезируется в клетках альвеол в норме, но при патологии его биосинтез нарушается. Бромгексин оказывает также слабое противокашлевое действие. Терапевтический эффект при приеме бромгексина проявляется обычно через 1–2 суток после начала лечения . Преимуществом данного препарата является его доступность для широких слоев населения. Например, стоимость бромгексина в таблетках по 8 мг № 20 колеблется в диапазоне 0,4–3,0 грн. Учитывая, что курс лечения бромгексином составляет от 4-х дней до 4-х недель и препарат рекомендован к применению взрослым по 16 мг 3–4 раза в сутки, т. е. составляет 8 таблеток в день, стоимость курса в зависимости от длительности лечения будет составлять от 0,8–6,0 грн до 4,48–33,6 грн.

Амброксол (лазолван, муколван, амбросан, фервекс от кашля, амбробене, амброксол-Дарница и др.) представляет собой активный метаболит бромгексина синтетического производного алкалоида вазицина. Амброксол проявляет действие, аналогичное бромгексину, однако превосходит последний по скорости наступления эффекта и клинической эффективности .

Механизм действия амброксола многофакторный. Он способствует разжижению бронхиального секрета путем расщепления кислых мукополисахаридов и дезоксирибонуклеиновых кислот, активирует движение ресничек мерцательного эпителия, оказывая секретомоторное действие и восстанавливая мукоцилиарный транспорт. У препарата выявлены противовоспалительные и антиоксидантные свойства, обусловленные ингибированием свободно-радикальных процессов, продуктов метаболизма арахидоновой кислоты и медиаторов воспаления гистамина и серотонина . Амброксол способен увеличивать количество сурфактанта, за счет чего он опосредованно усиливает мукоцилиарный транспорт.

Есть данные о том, что амброксол нормализует функции измененных серозных и мукозных желез слизистой оболочки бронхов, уменьшает кисты слизистой оболочки и активирует продукцию серозного компонента . Это действие препарата особенно важно для больных с хроническими заболеваниями легких, у которых наблюдается гипертрофия бронхиальных желез с образованием кист и уменьшением числа серозных клеток.

Амброксол отличается от производных ацетилцистеина и частично бромгексина тем, что он не провоцирует бронхоспазм . Более того, в двойном слепом плацебоконтролируемом параллельном исследовании была доказана способность амброксола снижать гиперреактивность бронхов , а в другом исследовании под его влиянием удалось продемонстрировать статистически достоверное улучшение показателей функций внешнего дыхания и уменьшение гипоксемии у больных с бронхообструкцией .

Амброксол хорошо сочетается с антибиотиками. В ряде работ показано повышение под его влиянием концентраций антибиотиков различных групп в альвеолах и слизистой оболочке бронхов . При инфекциях дыхательных путей добавление амброксола к антибиотикам повышает эффективность антибактериальной терапии и сокращает ее продолжительность .

В рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании амброксола установлено, что его применение в течение 2-х недель приводит к значительному уменьшению одышки в покое и частоты обострений хронического бронхита. Снижение вязкости мокроты, облегчение выдоха и кашля сохранялось в основной группе пациентов на протяжении всего периода лечения (8 недель) .

Высокая эффективность и хорошая переносимость амброксола, а также значительная степень приверженности пациентов к лечению позволяют некоторым зарубежным авторам рекомендовать его в качестве препарата выбора для профилактики хронического бронхита . Российские специалисты, изучавшие эффективность амброксола у амбулаторных больных с ХОБЛ, также пришли к заключению, что муколитические свойства препарата максимально реализуются при дис- и гиперкринии, т. е. у больных с хроническим бронхитом .

Эффективность амброксола при заболеваниях дыхательных путей доказана не только у взрослых, но и у детей. Так, у маленьких пациентов с бронхообструктивным синдромом пероральное назначение амброксола (30 мг/сут. в течение 10 дней) позволяло быстрее улучшить состояние, чем лечение ацетилцистеином (200–300 мг/сут. в течение 10 дней) . Добавление амброксола к антибактериальным препаратам у детей с инфекциями нижних дыхательных путей приводило к более быстрому по сравнению с плацебо устранению кашля и других клинических симптомов, а также к нормализации рентгенологических изменений . При этом отмечалась отличная переносимость препарата у детей.

У определенных категорий больных была продемонстрирована эффективность амброксола и в качестве средства периоперационной профилактики. Например, в двойном слепом рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании, включавшем 252 пациента с ХОБЛ, введение амброксола перед хирургическими вмешательствами на верхних отделах желудочно-кишечного тракта позволяло успешно предупреждать развитие легочных осложнений в послеоперационном периоде . Благоприятный профилактический эффект амброксола в отношении бронхолегочных осложнений был также показан при его применении для периоперационной профилактики у больных с торакальной патологией, требующей хирургического вмешательства (рак легких, гамартома, плевральная мезотелиома, буллезная дистрофия или эмфизема легких) .

Безопасность амброксола позволяет использовать его в неонатологии и у беременных (II и III триместры). Это имеет практическое значение, так как у детей первых недель жизни, особенно недоношенных, нередко снижен синтез сурфактанта. Амброксол применяется не только при лечении патологии новорожденных, обусловленной дефицитом сурфактанта, но и в качестве средства пренатальной профилактики респираторного дистресс-синдрома, являющегося главной причиной заболеваемости и смертности детей с пониженной массой тела .

Способность ускорять созревание легочной ткани плода при угрозе преждевременных родов доказана в клинических исследованиях среди всех лекарственных средств только для глюкокортикоидов и амброксола . Эти препараты снижают частоту респираторного дистресс-синдрома в 2–3 раза. Эффективность глюкокортикоидов и амброксола сопоставима, однако амброксол значительно превосходит кортикостероиды по показателю безопасности. В клинических исследованиях побочные эффекты амброксола у матери и плода/новорожденного при применении на поздних стадиях беременности или полностью отсутствовали, или были выражены слабо и не требовали отмены лечения .

Интерес исследователей к амброксолу не угасает. Так, недавно белорусские и российские ученые изучили действие амброксола в комплексной терапии больных саркоидозом органов дыхания . Хорошие результаты, полученные в этом пилотном исследовании, позволили авторам рекомендовать продолжить работы, направленные на определение значения амброксола в качестве средства патогенетической терапии при саркоидозе.

Эффективное использование амброксола и при ЛОР-патологии, согласно последним исследованиям, свидетельствует о том, что евстахиева труба выстлана слоем фосфолипидов, близким по структуре легочному сурфактанту и обладающим поверхностной активностью. Это открывает перспективы применения амброксола в терапии экссудативного среднего отита . Его эффективность при данном заболевании была показана в многоцентровом, двойном слепом, плацебоконтролируемом исследовании с участием 435 взрослых и детей . Амброксол достоверно улучшал клинические симптомы и показатели инструментальных методов исследования, включая тимпанометрию и определение слухового порога. Предположительно, благоприятный эффект амброксола у данной категории больных может быть обусловлен как его способностью стимулировать выработку сурфактанта, так и муколитическими свойствами .

Имеются сведения об успешном применении в педиатрии амброксола в комбинации с эритромицином и ацетилцистеином для лечения синусита .

В медицинской практике амброксол хорошо зарекомендовал себя в терапии трахеитов, ларинготрахеитов, бронхитов, пневмоний и других инфекций дыхательных путей у взрослых и детей.

Амброксол отлично переносится, при чем как взрослыми, так и детьми, включая новорожденных и недоношенных. В клинических исследованиях практически не наблюдалось различий в частоте побочных эффектов между амброксолом и плацебо. К достоинствам препарата относится высокая приверженность пациентов к лечению и разнообразие лекарственных форм, позволяющих вводить его различными путями, в том числе комбинируя их.

На фармацевтическом рынке Украины амброксол широко представлен (около 54 наименований) отечественными и зарубежными фирмами-производителями, ценовая политика которых может удовлетворить все социальные слои населения.

В группу муколитических препаратов входит также карбоцистеин (бронкоклар, мукопронт, мукосол, флюдитек), из которых на аптечных полках Украины можно встретить всего 15 наименований (в то время как амброксола — 54, бромгексина — 48). Учитывая, что препараты карбоцистеина в основном зарубежного производства, не все пациенты смогут воспользоваться ими для лечения (например, бронкоклар сироп для взрослых 5% 250 мл фл. (UPSA) стоит около 18 грн)

Карбоцистеин проявляет одновременно как муколитический (изменяет вязкость бронхиального секрета), так и мукорегулирующий эффект (увеличивает синтез сиаломуцинов). Механизм действия карбоцистеина связан с активацией сиаловой трансферазы фермента бокаловидных клеток слизистой оболочки бронхов, формирующих состав бронхиального секрета. Вместе с тем под действием карбоцистеина происходит регенерация слизистой оболочки, восстановление ее структуры, уменьшение (нормализация) количества бокаловидных клеток, особенно в терминальных бронхах, а значит, и уменьшение количества вырабатываемой слизи. Помимо этого, восстанавливается секреция иммунологически активного IgA (специфическая защита) и число сульфгидрильных групп (неспецифическая защита), улучшается мукоцилиарный клиренс (потенцируется деятельность реснитчатых клеток). При этом действие карбоцистеина распространяется на все вовлеченные в патологический процесс отделы дыхательных путей — верхние и нижние, а также придаточные пазухи носа, среднее и внутреннее ухо .

Препараты — производные карбоцистеина показаны при воспалительных заболеваниях органов дыхания и ЛОР-органов, а также для лечения воспалительных заболеваний органов дыхания и ЛОР-органов, которые сопровождаются образованием вязкого, трудно отделяемого секрета: острого и хронического бронхита, трахеобронхита, бронхоэктатической болезни, бронхиальной астмы, синусита, среднего отита, коклюша.

К сожалению, препараты карбоцистеина выпускаются только для приема внутрь (в виде капсул, гранул и сиропов). При назначении препаратов карбоцистеина следует соблюдать некоторые меры предосторожности: карбоцистеин способен усиливать бронхоспазм, в связи с чем его не следует принимать в острый период бронхиальной астмы, нецелесообразно одновременно применять другие препараты, подавляющие секреторную функцию бронхов, и препараты от кашля. Препараты не следует назначать больным сахарным диабетом, так как в одной столовой ложке сиропа содержится 6 г сахарозы. Не рекомендуется применять карбоцистеин беременным и кормящим матерям .

Активными муколитическими препаратами последнего поколения являются и производные N-ацетилцистеина (ацетилцистеин ФС, ацетин, АЦЦ, кофацин, флуимуцил), они также, как и препараты карбоцистеина, немногочисленны на фармацевтическом рынке Украины (17 наименований) и с учетом преварилирующего зарубежного производителя доступны не для широкого круга населения.

Ацетилцистеин характеризуется прямым действием на молекулярную структуру слизи. В молекуле ацетилцистеина содержатся сульфгидрильные группы, которые разрывают дисульфидные связи кислых мукополисахаридов мокроты, при этом происходит деполимеризация макромолекул, и мокрота становится менее вязкой и легче отделяется при кашле . Препараты ацетилцистеина назначают внутрь в суточной дозе 600–1200 мг, разделенной на 3–4 приема, в растворе в виде ингаляций (2 мл 20% раствора), внутрибронхиальных инстилляций по 1 мл 10% раствора или промывания бронхов при лечебных бронхоскопиях. Существенным преимуществом ацетилцистеина является его антиоксидантная активность. N-ацетилцистеин является предшественником одного из наиболее важных компонентов антиоксидантной защиты — глутатиона, который выполняет защитную функцию в дыхательной системе и препятствует повреждающему действию окислителей. Это качество особенно важно для пожилых больных, у которых существенно активируются окислительные процессы и снижается антиоксидантная активность сыворотки крови . Наряду со снижением вязкости мокроты N-ацетилцистеин способствует разжижению гноя.

Препараты ацетилцистеина показаны при заболеваниях дыхательных путей, сопровождающихся образованием вязкого секрета, в том числе при остром и хроническом бронхите, бронхоэктатической болезни, хроническом обструктивном бронхите, бронхиальной астме, бронхиолите, муковисцидозе, трахеите, ларингите, а также синусите и экссудативном среднем отите.

Вместе с тем при назначении препаратов ацетилцистеина следует помнить, что длительное их применение нецелесообразно, так как в этом случае они могут подавлять мукоцилиарный транспорт и продукцию секреторного IgA. В отдельных случаях муколитический эффект ацетилцистеина может оказаться нежелательным, потому что на состояние мукоцилиарного транспорта отрицательно влияет как увеличение, так и чрезмерное снижение вязкости секрета. Между тем ацетилцистеин иногда способен оказывать избыточный разжижающий эффект, что может вызывать синдром так называемого «затопления» легких и потребовать даже применения отсоса для удаления накопившегося секрета .

При лечении инфекционно-воспалительных процессов у больных с заболеваниями органов дыхания нередко назначают антибиотики. Антибактериальная терапия, как известно, существенно повышает вязкость мокроты вследствие высвобождения ДНК при лизисе микробных тел и лейкоцитов. В связи с этим необходимо осуществлять мероприятия, улучшающие реологические свойства мокроты и облегчающие ее отхождение. Одним из таких методов является назначение муколитиков в сочетании с антибиотиками, при этом необходимо учитывать возможность их совместимости. При приеме ацетилцистеина внутрь антибиотики следует принимать не ранее чем через 2 часа. Препараты ацетилцистеина при ингаляциях или инстилляциях не следует смешивать с антибиотиками, так как при этом происходит их взаимная инактивация. Исключение составляет флуимуцил, для которого даже создана специальная форма: флуимуцил + антибиотик ИТ (тиамфеникол глицинат ацетилцистеинат). Он выпускается для ингаляционного, парентерального, эндобронхиального и местного применения. Тиамфеникол глицинат ацетилцистеинат — это комплексное соединение, объединяющее в своем составе антибиотик тиамфеникол и ацетилцистеин. Тиамфеникол обладает широким спектром антибактериального действия. Он эффективен в отношении бактерий, наиболее часто вызывающих инфекцию дыхательных путей. Ацетилцистеин эффективно разжижает мокроту и облегчает проникновение тиамфеникола в зону воспаления, угнетает адгезию бактерий на эпителии дыхательных путей .

При лечении ХОБЛ вне обострения рекомендуется назначение муколитиков (мукорегуляторов) при явлениях мукостаза. При лечении обострения ХОБЛ возможно назначение мукорегуляторных средств через небулайзер. Для этого применяются специальные растворы амброксола (лазолван) и ацетилцистеина (флуимуцил).

Амброксол может использоваться вместе с бронхолитиками в одной небулайзерной камере. Это чрезвычайно важно, так как бронхолитическая терапия при лечении больных ХОБЛ в настоящее время является базисной терапией. Бронхолитическая терапия потенцирует действие муколитиков и усиливает их активность. Так, β2 -агонисты и теофиллины активируют мукоцилиарный клиренс, усиливая выделение секрета, а М-холинолитики (ипратропиум бромид), уменьшая воспаление и отек слизистой, облегчают отхождение мокроты.

Вместе с тем данные по применению муколитиков (мукорегуляторов) при лечении больных ХОБЛ неоднозначны. Муколитические свойства этих препаратов, их способность уменьшать адгезию и активировать мукоцилиарный клиренс успешно реализуются у больных ХОБЛ с дискринией и гиперсекрецией. Там же, где бронхиальная обструкция связана с бронхоспазмом или необратимыми явлениями, мукорегуляторы (муколитики) не находят точки приложения.

Улучшение работы мукоцилиарного транспорта может быть достигнуто и иным путем. В последнее время арсенал лекарственных средств, применяемых для лечения бронхолегочных заболеваний, сопровождающихся бронхообструктивным синдромом, пополнился новым препаратом, нестероидным противовоспалительным производным фенспирида — эреспалом . Несмотря на то, что препарат не обладает непосредственным муколитическим и отхаркивающим действием, его можно опосредованно отнести к мукорегуляторам благодаря его противовоспалительным свойствам. Эреспал, воздействуя на ключевые звенья воспалительного процесса и обладая высоким тропизмом в отношении дыхательных путей, уменьшает отек слизистой бронхов и гиперсекрецию. Кроме того, он достоверно увеличивает скорость мукоцилиарного транспорта и противодействует бронхоконстрикции. Все это приводит к улучшению отхождения мокроты, уменьшению кашля и одышки . Механизм действия фенспирида обусловлен противовоспалительными и антибронхоконстрикторными свойствами за счет блокирования Н1 -гистаминовых рецепторов, папавериноподобного (миотропного) спазмолитического действия, противовоспалительного эффекта, который опосредуется ингибированием цитокинов, фактора некроза опухолей-α, продуктов циклооксигеназного и липоксигеназного путей метаболизма арахидоновой кислоты, свободных радикалов, некоторые из которых могут вызвать бронхоспазм.

Эреспал показан для лечения ринофарингита и ларингита, отита, синусита, трахеобронхита, хронического бронхита с или без дыхательной недостаточности, симптомов аллергии со стороны ЛОР-органов и респираторной системы, сезонного или круглосуточного аллергического ринита, респираторных проявлений кори, коклюша и гриппа, в составе комплексной терапии бронхиальной астмы .

Резюмируя вышеизложенный анализ украинского фармацевтического рынка синтетических муколитиков следует подчеркнуть, что все они: бромгексин, амброксол, карбоцистеин, ацетилцистеин и эреспал, имея свои отличительные фармакологические свойства, являются препаратами выбора в фармакотерапии заболеваний верхних дыхательных путей и ЛОР-органов. Поэтому и врачи, и провизоры должны подходить к назначению данных лекарственных средств с учетом индивидуальности и возможностей каждого пациента.

Литература

1. Дорошенко П. М. Стан пульмонологічної служби в Україні у 2003 році // (http://www.ifp.kiev.ua)
2. Фещенко Ю. І., Дзюблик О. Я., Мельник В. П. та ін. Негоспітальна пневмонія у дорослих: етіологія, патогенез, класифікація, діагностика, антибактеріальна терапія (методичні рекомендації).— Київ: МОРІОН, 2001.
3. Фещенко Ю. И., Мельник В. П. Пульмонологическая помощь в Украине // Doctor.— 2004.— № 2.— С. 7–10.
4. Овчаренко С. И. Муколитические (мукорегуляторные) препараты в лечении хронической обструктивной болезни легких // РМЖ.— 2002.— Т. 10, № 4.
5. Зайцева О. В. Муколитическая терапия в комплексном лечении болезней органов дыхания у детей // Consilium medicum. Педиатрия.— 2002.— Т. 5, № 10.
6. Шмелев Е. И. Патогенез воспаления при хронических обструктивных болезнях легких. В кн.: Хронические обструктивные болезни легких / под редакцией А. Г. Чучалина.— М., 1998.— С. 82–92.
7. Белоусов Ю. Б., Омельяновский В. В. Клиническая фармакология болезней органов дыхания у детей: Руководство для врачей.— М., 1996.— 176 с.
8. Vestbo J., Prescott E., Lange P. Association of chronic mucus hypersecretion with FEV1 decline and chronic obstructive pulmonary disease morbidity // Copenhagen City Heart Study Group. Am J Respir Crit Care Med.— 1996.— V.153. P. 1530–35.
9. Prescott E, Lange P, Vestbo. Chronic mucus hypersecretion in COPD and death from pulmonary infection// Eur Respir J.— 1995.— № 8.— Р. 1333–38.
10. Синопальников А. И., Клячкина И. Л. Место муколитических препаратов в комплексной терапии болезней органов дыхания // Российские медицинские вести.— 1997.— № 2 (4).— С. 9–18.
11. Зайцева О. В. Муколитические препараты в терапии болезней органов дыхания у детей: современный взгляд на проблему // РМЖ.— 2003. –Т. 11, № 1.
12. Gillissen A, Nowak D. Characterization of N-acetylcysteine and ambroxol in antioxidant therapy // Respir Med.— 1998.— V. 92.— P. 609–23.
13. Kupczyk M, Kuna P. Mucolytics in acute and chronic respiratory tract disorders. II. Uses for treatment and antioxidant properties// Pol Merkuriusz Lek.— 2002.— № 12.— Р. 248–52.
14. Самсыгина Г. А. Противокашлевая терапия: рациональный выбор // В мире лекарств.— 1999.— Т. 2, № 4.
15. Melillo G, Cocco G. Ambroxol decreases bronchial hyperreactivity // Eur J Respir Dis.— 1986.— V. 69.— P. 316–20.
16. Wiessmann KJ, Niemeyer K. Clinical results in the treatment of chronic obstructive bronchitis with ambroxol in comparison with bromhexine // Arzneimittelforschung.— 1978.— V. 28.— P. 918–21.
17. Principi N, Zavattini G, Daniotti S. Possibility of interaction among antibiotics and mucolytics in children // Int J Clin Pharmacol Res.— 1986.— V. 6.— P. 369–72.
18. Spatola J, Poderoso JJ, Wiemeyer JC, et al. Influence of ambroxol on lung tissue penetration of amoxicillin // Arzneimittelforschung.— 1987.— V. 37.— P. 965–66.
19. Peralta J, Poderoso JJ, Corazza C, et al. Ambroxol plus amoxicillin in the treatment of exacerbations of chronic bronchitis // Arzneimittelforschung.— 1987.— V. 37.— P. 969–71.
20. Paganin F, Bouvet O, Chanez P, et al. Evaluation of the effects of ambroxol on the ofloxacin concentrations in bronchial tissues in COPD patients with infectious exacerbation // Biopharm Drug Dispos.— 1995.— V.16.— P. 393–401.
21. Prevention of chronic bronchitis exacerbations with ambroxol (mucosolvan retard). An open, long-term, multicenter study in 5,635 patients // Respiration.— 1989.— V. 55 (suppl. 1).— P. 84–96.
22. Michnar M, Milanowski J. Clinical evaluation of efficacy and tolerance of oral treatment with ambroxol in patients with chronic bronchitis // Pneumonol Alergol Pol.— 1996.— V. 64 (suppl. 1).— P. 90–96.
23. Новиков Ю. К., Белевский А. С. Муколитики в комплексном лечении ХОБЛ // Лечащий врач.— 2001.— № 2.
24. Baldini G, Gucci M, Taro D, Memmini C. A controlled study on the action of a new formulation of ambroxol in asthmatiform bronchitis in children // Minerva Pediatr.— 1989.— V. 41.— P. 91–95.
25. Fegiz G. Prevention by ambroxol of bronchopulmonary complications after upper abdominal surgery: double-blind Italian multicenter clinical study versus placebo // Lung.— 1991.— V. 169.— P. 69–76.
26. Romanini BM, Sandri MG, Tosi M, Mezzetti M, Mazzetti A. Ambroxol for prophylaxis and treatment of bronchopulmonary complications after chest surgery // Int J Clin Pharmacol Res.— 1986.— № 6.— P. 123–27.
27. Kimya Y, Kucukkomurcu S, Ozan H, Uncu G. Antenatal ambroxol usage in the prevention of infant respiratory distress syndrome. Beneficial and adverse effects// Clin Exp Obstet Gynecol.— 1995.— V. 22.— P. 204–11.
28. Wolff F, Bolte A. The status of prenatal lung ripening // Geburtshilfe Frauenheilkd.— 1990.— V. 50.— P. 171–76.
29. Wauer RR, Schmalisch G, Bohme B, Arand J, Lehmann D. Randomized double blind trial of Ambroxol for the treatment of respiratory distress syndrome // Eur J Pediatr.— 1992.— V. 151.— P. 357–63.
30. Laoag-Fernandez JB, Fernandez AM, Maruo T. Antenatal use of ambroxol for the prevention of infant respiratory distress syndrome // J Obstet Gynaecol Res.— 2000.— V. 26.— P. 307–12.
31. Таганович А. Д., Котович И. Л., Бородина Г. Л., Семенкова Г. Н. Влияние комплексной терапии с применением амброксола на компоненты бронхоальвеолярного смыва у больных с саркоидозом органов дыхания // БМЖ.— 2002.— № 1.
32. Mira E, Benazzo M, De Paoli F, Casasco A, Calligaro A. Surfactants of the airways. Critical review and personal research // Acta Otorhinolaryngol Ital.— 1997.— V. 17 (suppl. 56).— P. 3–16.
33. Passali D, Zavattini G. Multicenter study on the treatment of secretory otitis media with ambroxol. Importance of a surface-tension-lowering substance // Respiration.— 1987.— V. 51 (suppl. 1).— P. 52–59.
34. De Pra M, Oberti F. Childhood sinusitis. A description and comments based on a 10-year series of cases // Minerva Pediatr.— 1990.— V. 42.— P. 515–30.
35. Волкова Л. И. и др. Опыт применения фенспирида (эреспала) при обострении хронического бронхита // Клиническая фармакология и терапия.— 2000.— № 5.— С. 65–68.

М уколитические средства разжижают мокроту и могут быть использованы в том случае, если у пациента выявлен кашель, сопровождающийся трудноотделяемой, вязкой и густой мокроты. Это одни из базисных групп лекарств, которые назначают врачи в ходе лечения продуктивного, («влажного») кашля.

Существуют определенные особенности использования и активности лекарственных препаратов из группы муколитиков:

• Клиническая эффективности при использовании отхаркивающих и муколитических лекарств наблюдается спустя 5-7 дней после начала использования медикаментов.
• В начале терапии пациенты могут отмечать эффект «мнимого ухудшения».
• Использование муколитиков не рекомендовано в ходе лечения лежачих больных из-за «эффекта затопления».

Муколитические препараты бывают тиолсодержащими, визициноидами, протеолитическими ферментами.

Часто пациенты задаются вопросом: что такое муколитическое действие? После попадания в бронхиальную слизь, действие активных компонентов лекарств направлено на деструкцию белковых молекул, обеспечивающих ее вязкость и густоту. Наблюдается уменьшение вязкости слизи и облегчение ее выведения из области бронхов — это и есть муколитическое действие.

Использование данной группы лекарств способствует:

1. Торможению образования бронхиального секрета.
2. Восстановлению поврежденных слизистых оболочек бронхов.
3. Регидратации мокроты.
4. Нормализации эластичности легочных тканей.
5. Стимуляции выведения мокроты из просветов бронхиального дерева.

Классификация по действующему веществу

Муколитики это лекарственные средства, способствующие разжижению мокроты.

Современная фармакология предоставляет следующий список препаратов муколитиков:

• Лекарственные средства, способствующие ускорению выведения мокроты на основе бромгексидина и амброксола.
• Лекарственные средства, способствующие сокращению образования слизи.
• Медикаменты на основе ацетилцистеина, способствуют оказанию воздействия на качества вязкости и эластичности бронхиальной слизи.

Муколитические средства от кашля также могут способствовать оказанию прямого и непрямого воздействия.
При прямом воздействии наблюдается быстрое разрушение полимерных связей слизи, которая находится в бронхах.

• Ацетилцистеина (АЦЦ), Мукалтина, Мукомиста, Мукобене, Флуимуцила, настоя корня алтея, листьев подорожника, мать-и-мачехи, алтея.
• Ферментных препаратов, снижающих вязкость мокроты: Трипсина, Химотрипсина, Рибонуклеазы, Стрептокиназы.
• Карбоцистеинов: Мукопронта, Мукосола, Бронкатара.

При необходимости оказания непрямого действия может быть рекомендовано применение:

• Бромгексина: Броксина, Фулпена, Бизолвона, Флегамина.
• Амброксола: Амросана, Амбробене, Лазолвана, Медовента.
• Антигистаминных и антихолинергических препаратов, которые способствуют изменению продуктивности бронхиальных желез.

Пациентам рекомендовано воздерживаться от самолечения. При возникновении кашля необходимо обратиться к врачу и выяснить точную причину возникновения симптома. Подходящая схема лечения будет назначена после очного осмотра и проведения комплексного обследования.

Муколитики с ацетилцистеином

Муколитики препараты на основе ацетилцистеина являются одними из наиболее активных. Выпускаются в форме таблеток или порошков для внутреннего приема.

При растворении лекарственного средства производитель рекомендует использовать стеклянную посуду. Препарат принимают сразу после основного приема пищи.

Активный компонент входит в состав следующих средств:

• Флуимуцила.
• Мукомиста.
• Мукобене.
• Экзомюк 200.
• Н-Ац-Ратиофарм.
• Эспа-Нац.

От использования препаратов на основе ацетилцистеина рекомендовано воздерживаться:

1. В ходе лечения пациентов с бронхиальной астмой, поскольку существует опасность возникновения бронхоспазмов.
2. При обострении язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.
3. В ходе лечения пациентов младше 2 лет.
4. При лечении беременных и кормящих женщин.

Комбинация ацетилцистеина с лекарствами, в состав которых входит нитроглицерин способствует усилению вазодилятационного эффекта и антиагрегантных свойств .

Антибиотики на основе цефалоспорина, тетрациклина и пенициллина рекомендовано использовать не ранее, чем спустя несколько часов после применения ацетилцистеина.

Муколитики с бромгексином

Бромгексин способствует разжижению мокроты, оказанию слабого противокашлевого действия. Препараты использую в ходе лечения острого и хронического бронхита, пневмонии, трахеобронхита.

Данное активное вещество входит в состав следующих препаратов:

• Флегамина.
• Солвина.
• Флекоксина.
• Бронхостопа.
• Бронхотила.
• Бромгексин 8 Берлин-Хеми.

Таблетки рекомендовано принимать внутрь, после еды, запивая достаточным количеством жидкости. Продолжительность использования лекарства определяет врач, с учетом оказанного терапевтического эффекта и показаний к использованию.

Существуют определенные особенности использования лекарств с данным действующим веществом:

• Под действием Бромгексина и Амброксола активизируются процессы выработки веществ, покрывающих слизистые оболочки бронхов (сурфактант), которые не дают слипнуться маленьким ворсинкам, продвигающим слизистые образования из бронхов.
• Бромгексин способствует усилению эффективности антибиотикотерапии.
• В том случае, если использовать сочетание муколитиков с растительными отхаркивающими веществами наблюдается усиление положительного терапевтического эффекта.

Для того, чтобы усилить муколитический эффект препараты на основе бромгексидина и амброксола рекомендовано запивать фруктовым соком.

Муколитики с карбоцистеином

Лекарства на основе карбоцистеина используют в ходе комплексного лечения бронхитов, коклюша, бронхиальной астмы, отитов, гайморитов. Фармакологическая активность схожа с ацетилцистеином, активное вещество входит в состав таких лекарственных средств:

• Бронхобоса.
• Либексина Муко.
• Флюдитека.

Применение Карбоцистеина допустимо при лечении пациентов, в анамнезе которых есть бронхиальная астма. В отличие от лекарств, в состав которых входит ацетилцистеин, карбоцистеин не способствует развитию бронхоспазмов.

Муколитики с амброксолом

Бромгексин является пролекарством, а Амброксол – активным метаболитом Бромгексина.

Амброксол, также, как и Бромгексин является синтетическим аналогом алкалоида визицина, полученного из растения Юстиция сосудистая.

Данное вещество входит в состав лекарств со следующими торговыми названиями:

• Лазолван в форме таблеток и капсул для внутреннего приема, раствора для ингаляций, сиропа для взрослых и детей, пастилок для рассасывания.
• Нео-Бронхол в форме таблеток для рассасывания.
• Флавамед в форме таблеток и раствора для внутреннего приема.
• Флавамед Макс в виде шипучих таблеток.
• Амбросан – таблетки для внутреннего приема.
• Амброксол в виде таблеток и сиропа для внутреннего приема.
• Халиксол в форме таблеток и сиропа для приема внутрь.
• Викс актив абромед – сироп для приема внутрь.
• Амброгексал – сироп, раствор, таблетки.

От использования препаратов на основе амброксола рекомендовано воздерживаться при лечении пациентов с язвенной болезнью желудка, судорожным синдромом, нарушениями моторики бронхов, большим объемов выделяемого секрета (из-за опасности развития застоя слизи в области бронхов), на протяжении 1 триместра беременности и грудного вскармливания.

Муколитики с комбинированным составом

Муколитики с комбинированным составом содержат несколько активных компонентов, которые взаимно усиливают терапевтические действие друг друга.

• Коделак Бронхо с чабрецом – комбинированный муколитик с амброксолом, натрия глицирризинатом, жидким экстрактом чабреца. Может быть использован в ходе лечения детей с 2 лет. Оказывает отхаркивающий, спазмолитический и противовоспалительный эффект. Не рекомендовано применять в период беременности и грудного вскармливания.
• Аскорил экспекторант – препарат на основе бромгексина, сальбутамола, гвайфенезина, рацементола. Выпускается в форме сиропа для внутреннего приема. Комбинация активных компонентов с сальбутамолом предотвращает и устраняет развитие бронхоспазмов. Такой препарат используют в ходе лечения обструктивного бронхита, бронхиальной астмы. Среди противопоказаний отмечают период беременности и грудного вскармливания, гипертонию, сердечную аритмию, развитие декомпенсированного сахарного диабета, тиреотоксикоза, обострения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.

Рибонуклеаза

Одними из отхаркивающих средств, способствующих разжижению мокроты и оказанию противовоспалительного действия, являются ферментные препараты, например, Рибонуклеаза. Активное вещество получают из поджелудочной железы крупного рогатого скота.

Механизм работы ферментных препаратов связан с их способностью:

• Действовать только в области некротизированных тканей и вязких секретов. Такие лекарства не демонстрируют эффективность в области здоровых тканей.
• Расщеплять пептидные связи в молекулах белков.
• Уменьшать вязкоэластичные свойства мокроты.

Использование препарата может стать причиной развития аллергических реакций и раздражения слизистых оболочек дыхательных путей. Из-за высокого риска развития бронхоспазмов данный вид муколитиков назначают в редких случаях.