Как лечить болезнь тонких мембран. Изолированный мочевой синдром. Диагноз и дифференциальный диагноз

Включает в широком понимании все количественные и качественные изменения мочи, а в более узком - изменения осадка мочи: протеинурия, гематурия, лейкоцитурия. Чаще наблюдаются те или иные комбинации этих компонентов мочи (протеинурии с лейкоцитурией, протеинурии с гематурией и др.), реже имеет место «изолированная» протеинурия или гематурия, когда остальных признаков или нет, или они выражены незначительно.

Мочевой синдром считается одним из наиболее важных признаков возможных нарушений в мочевыделительной системе, в сущности которого лежит лабораторно доказанное (статически достоверное) и явное отклонение от нормы состава мочи.

Трудности в дифференциальной диагностике мочевого синдрома возникают главным образом тогда, когда он является единственным проявлением патологического процесса. Если данный синдром становится единственным проявлением заболевания почек, то в таких случаях ставится диагноз - изолированный мочевой синдром . Изолированный мочевой синдром может возникать при первичном и , а также при других заболеваниях почек.

Гематурия

Изолированная клубочковая гематурия может быть при первичных и вторичных гломерулонефритах, поражениях почечных сосудов, тубулоинтерстициальной болезни и некрозе почечных сосочков. Существует канальцевая и внепочечная гематурия, которая развивается при злокачественных опухолях почек и мочевых путей, кистах почек, аденоме предстательной железы, . Гематурия встречается при IgA-нефропатии, болезни тонких мембран и реже - при синдроме Альпорта.

IgA-нефропатия

IgA-нефропатия может развиваться при , болезни Крона, аденокарциноме желудка и толстой кишки, облитерирующем бронхите, герпетиформном дерматите, грибковом микозе, анкилозирующем спондилите и синдроме Шёгрена, при которых воспаление в клубочках отсутствует. Патогномоничный признак - отложения IgA в мезангии, которые могут сочетаться с отложениями С3.

Клинические проявления IgA-нефропатии минимальны. Макрогематурия, возникающая через 24-48 часов после ангины, желудочно-кишечной инфекции и тяжелой физической нагрузки - основное проявления нефропатии. У некоторых больных при профилактическом осмотре выявляют микрогематурию. Артериальная гипертония встречается у 20-30% больных и - у 10%.

IgA-нефропатия течет годами. Терминальная почечная недостаточность развивается в течение 20 лет у 30-50% больных. Прогноз хуже у пожилых мужчин, при высокой протеинурии, почечной недостаточности в начале заболевания, гломерулосклерозе и гиалинозе артериол. Микроскопическое исследование позволяет выявить в почке отложения IgA и С3, расширение мезангия вследствие накопления матрикса и увеличения числа клеток клубочка, в тяжелых случаях - полулуния, воспалительную инфильтрацию интерстиция и очаги гломерулосклероза.

Лечения нет. В тяжелых случаях (быстро прогрессирующее течение, нефротический и ) рекомендуют высокие дозы иммуносупрессоров с обязательным учетом основного заболевания, приведшего к развитию IgA-нефропатии.

Болезнь тонких мембран

Болезнь тонких мембран - аутосомно-доминантное наследственное заболевание - начинается обычно в детстве и проявляется постоянной или перемежающейся гематурией после острых респираторных инфекций. Морфологический признак - тонкая базальная мембрана (менее 275 нм у детей и менее 300 нм у взрослых) - выявляется при электронной микроскопии. Прогноз хороший.

Синдром Альпорта

Синдром Альпорта - наследственная нефропатия. Тип наследования доминантный, сцепленный с Х-хромосомой. Развивается чаще у мужчин и характеризуется гематурией, протеинурией и прогрессирующей почечной недостаточностью. Кроме поражения почек у 60% больных выявляют нейросенсорную глухоту и у 15-30% - поражения глаз - двусторонний передний лентиконус. У женщин-гетерозигот заболевание протекает в легкой форме без почечной недостаточности. При микроскопии обнаруживают пролиферацию мезангия, фокально-сегментарный нефросклероз, атрофию канальцев и пенистые клетки. При электронной микроскопии выявляется деформированная и утолщенная базальная мембрана. Прогрессирование синдрома у мужчин приводит к развитию , при которой показаны диализ и .

Изолированная протеинурия

Изолированную протеинурию без каких-либо почечных заболеваний обнаруживают у 1-10% населения. Она может быть доброкачественной или постоянной.

Доброкачественная изолированная протеинурия

Доброкачественная изолированная протеинурия может иметь следующие варианты:

Преходящая идиопатическая протеинурия - выявляется у молодых людей при однократном исследовании мочи при профилактических осмотрах (в повторном белок, как правило, уже отсутствует).
Функциональная протеинурия - возникает при лихорадке, переохлаждении, эмоциональном перенапряжении, сердечной недостаточности (предположительно, из-за повышения внутриклубочкового давления и проницаемости клубочкового фильтра).
Ортостатическая протеинурия - обусловлена длительным положением стоя (обычно не превышает 2 г/сут.).

При всех вариантах доброкачественной изолированной протеинурии биопсия либо не выявляет никаких изменений, либо выявляет незначительные изменения мезангия и подоцитов. Прогноз благоприятный.

Постоянная изолированная протеинурия

Постоянная изолированная протеинурия характеризуется постоянным присутствием белка в моче независимо от внешних условий и состояния исследуемого. При биопсии выявляют морфологическую картину какого-либо гломерулонефрита. Чаще всего обнаруживают мезангиопролиферативный гломерулонефрит и фокально-сегментарный гломерулосклероз. Прогноз при этом синдроме менее благоприятный, чем при доброкачественной изолированной протеинурии. Хроническая почечная недостаточность в течение 20 лет развивается у 20-30% больных, но она обычно не достигает терминальной стадии.

ПРОГРАММА НЕПРЕРЫВНОГО ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ISSN 1561-6274. Нефрология. 2008. Том 12. №3. ОБРАЗОВАНИЯ ПО НЕФРОЛОГИИ

И.Г. Каюков1, A.M. Есаян1, А.В. Смирное2, В.Г. Сипоеский3, А.Г. Кучер2

РЕДКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ В ПРАКТИКЕ «ВЗРОСЛОГО» НЕФРОЛОГА: НАСЛЕДСТВЕННЫЙ НЕФРИТ (СИНДРОМ АЛЬПОРТА), БОЛЕЗНЬ ТОНКОЙ БАЗАЛЬНОЙ МЕМБРАНЫ, ОЛИГОМЕГАНЕФРОНИЯ

I.G. Kayukov, A.M. Essaian, A.V. Smirnov, V.G. Sipovsky, A.G. Kucher

RARE DISEASES IN THE PRACTICE OF «ADULT» NEPHROLOGISTS: INHERITED NEPHRITIS (ALPORT SYNDROME), THE THIN BASEMENT MEMBRANE DISEASE, OLIGOMEGANEPHRONIA

Кафедры Нефрологии и диализа, 2пропедевтики внутренних болезней, 3Научно-исследовательский институт нефрологии Санкт-Петербургского медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, Россия

Ключевые слова: наследственный нефрит, синдром Альпорта, болезнь тонкой базальной мембраны, олигомеганефро-ния, диагностика, лечение.

Key words: inherited nephritis, Alport syndrome, the thin basement membrane disease, oligomeganephronia, diagnostics, treatment.

В настоящее время во «взрослой» нефрологии складывается довольно интересная ситуация. Врачи этой специальности все чаще сталкиваются со случаями заболеваний (обычно имеющих генетическую или врожденную природу), которые до последнего времени в основном были прерогативой педиатров, да и в их практике наблюдались довольно редко. Это связано со многими факторами. Во-первых, улучшилось качество лечения, что позволяет педиатрам-нефрологам «дотягивать» своих пациентов до возраста, в котором они переходят под наблюдение «взрослых» специалистов. Во-вторых, значительно расширились диагностические возможности, что позволяет выявлять такие варианты патологии, которые раньше либо просматривались, либо наблюдались под масками более распространенных заболеваний. В-третьих, значительно вырос общий теоретический уровень современной нефрологии. Есть основания полагать и то, что образованность большинства «взрослых» нефрологов также существенно возрасла, что дает им возможность более детально «присматриваться» к многим не вполне стандартным ситуациям. Наконец, в-четвертых, не исключено, что в силу не вполне понятных причин ряд наследственных и врожденных заболеваний, действительно, начинает манифестировать в более старшем возрасте.

Каюков И.Г. 197022 Санкт-Петербург, ул. Л.Толстого 17, СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, Нефрокорпус, тел.: 812-3463926; факс: 812-2349191; E-mail: [email protected]

Так или иначе, требования к «взрослым» нефрологам, в плане всего сказанного выше, меняются. От них требуется намного больший объем знаний и умение прилагать эти знания к не всегда привычным для них клиническим ситуациям. В то же время информация по затронутым вопросам, ориентированная именно на «взрослых» специалистов, крайне ограничена. В данной связи, опираясь, прежде всего, на собственный многолетний опыт преподавания на кафедре нефрологии и диализа факультета последипломного обучения, мы решили подготовить серию небольших методических пособий по современным подходам к диагностике и лечению ряда сравнительно редко встречающихся в практике состояний и заболеваний почек с которыми, тем не менее, может столкнуться врач-нефролог.

Данное пособие является первым в этой серии и мы надеемся, что оно окажется полезным не только практикующим специалистам-нефрологам, но и студентам старших курсов, врачам-интернам и клиническим ординаторам терапевтических специальностей.

Наследственный нефрит (синдром Альпорта) Определение и терминология. Синдром Альпорта - генетически гетерогенное, наследственное (чаще сцепленное с Х-хромо-сомой) заболевание, характеризующееся ультраструктурными изменениями гломеруляр-ной базальной мембраны (ГБМ), клинически

проявляющееся нефритическим синдромом с гематурией и нередко ассоциирующееся с сенсоневральной глухотой и поражениями органа зрения. В настоящее время нет полного согласия о том считать ли синдром Альпорта одним из вариантов наследственного нефрита или расценивать эти термины как синонимы. Авторы данного сообщения при дальнейшем изложении материала будут придерживаться второй точки зрения.

История. Первое описание семьи, в которой наблюдались случаи гематурии в нескольких поколениях принадлежит L. Guthrie (1902). A. Hurst, продолжая наблюдение за этой семьей, проследил развитие у некоторых ее членов уремии (1923). В 1927 г. A. Alport отметил, что у нескольких родственников той же семьи имеется тугоухость, а уремия развивается раньше у мужчин, чем у женщин .

Распространенность. Частота синдрома Альпорта в США составляет от 1:5000 до 1:10000, в России - 17:100000 детской популяции. Синдром Альпорта является причиной терминальной почечной недостаточности (ТПН) у 2,5% детей и 0,3% взрослых (0,3 - 2,3% среди всех пациентов с ТПН в Европе, Индии или Соединенных Штатах) .

Этиология и патогенез. В основе заболевания чаще лежит генетический дефект приводящий к патологии коллагена IV типа, входящего в состав ГБМ. Возможна также и патология генов, кодирующих некоторые другие белки, например, тяжелую цепь IIA немышечного миозина (синдромы Эпш-тейна и Фечтнер - см. ниже).

В состав коллагена IV типа может входить шесть альфа цепей (альфа-1 - альфа-6) и каждая молекула коллагена состоит из трех таких цепей. В гломерулярных базальных мембранах (ГБМ) взрослого человека в основном находится а3а4а5-тример коллагена типа IV. Соединяясь между собой C-терминальными концами, а3а4а5-тримеры образуют пары, каждая из которых, в свою очередь, связывается с тремя аналогичными в области N-терминали. В конечном итоге образуется своеобразная сеть, во многом определяющая свойства ГБМ. Эта же изоформа четвертого типа коллагена имеется в базальных мембранах дисталь-ных канальцев и собирательных трубок, альвеолярных базальных мембранах и специфических мембранах глаза и улитки. Интересно, что в эмбриональном периоде в ГБМ и всех остальных ба-зальных мембранах нефрона преобладают а1а1а2-а1а1а2 колагеновые сети, которые после рождения в ГБМ постепенно замещаются а3а4а5-а3а4а5 сетями. а1а1а2-а5а5а6-сети находятся также в капсуле Боумена (но не ГБМ),

базальных мембранах собирательных трубок, эпидермиса и гладких мышц.

Шесть генов коллагена типа IV расположены попарно, встречно по отношению к направлению считывания на трех хромосомах. Гены COL4A1 COL4A2 расположены на 13-й хромосоме. Гены COL4A3 и COL4A4 на 2-й хромосоме. Гены COL4A5 и COL4A6 на длинном плече X-хромосо-мы (локус Xq21.3).Cиндром Альпорта, сцепленный с Х-хромосомой - ассоциирован с мутацией COL4A5 локуса. Синдром Альпорта с аутосомно-рецессивным или аутосомно-доминантным типами наследования - ассоциирован с мутациями COL4A3 и COL4A4 локусов, расположенных на 2-й хромосоме (табл.1).

Классификация .

Тип I - доминантно наследуемый ювенильный тип нефрита с потерей слуха, при котором больные мужчины не могут иметь потомства. Анализ родословных не информативен для разграничения наследования сцепленного с Х-хромосомой от аутосомно-доминатного наследования. Тип I является временной категорией и нуждается в пересмотре, потому что заместительная почечная терапия может восстанавливать репродуктивную функцию, а новые генетические методы могут выявлять хромосомные локализации дефектных генов.

Тип II ювенильный тип нефрита с потерей слуха и доминантным, сцепленным с Х-хромосомой наследованием (вызван мутацией гена COL4A5 альфа-5 цепи базальной мембраны типа IV коллагена).

Тип III «взрослый» тип нефрита с потерей слуха и доминантным, сцепленным с Х-хромосомой наследованием (вызван мутацией гена COL4A5).

Тип IV «взрослый» тип нефрита с доминантным, сцепленным с Х-хромосомой наследованием (вызван мутацией гена COL4A5). До распространения гемодиализа и трансплантации почек считалось, что в пораженных семьях не наблюдаются выраженные нарушения слуха, однако в настоящее время стало известно, что они появляются либо вскоре после начала либо в течение десяти лет проведения заместительной почечной терапии.

Тип V аутосомно-доминатный нефрит с нарушениями слуха и тромбоцитопатией (синдром Эп-штейна). Это заболевание было описано в 12 семьях и 4 спорадических случаях, передача дефекта происходит от мужчины к мужчине. Природа генетического дефекта до последнего времени не была известна. Сейчас ее связывают с патологией гена MYH9, кодирующего, тяжелую цепь IIA немышечного миозина (см. табл. 1).

Таблица 1

Основные генетические варианты синдрома Альпорта

Название Код OMIM* Геномный Генетический

локус дефект

Синдром Альпорта, сцепленный с Х-хромосомой 301050 Xq22.3 COL4A5 (303630)

Синдром Альпорта с диффузным лейомиоматозом 308940 Xq22.3 COL4A5 (303630),

Синдром Альпорта с макротромбоцитопенией (синдром Эпштейна) 153650 22q11.2 MYH9 (160775)

Синдром Альпорта с макротромбоцитопенией

и лейкоцитарными включениями (синдром Фечтнер) 153640 22q11.2 MYH9 (160775)

Аутосомно-доминантный синдром Альпорта 104200 2q35-q37 (?) COL4A3 (120070)

Аутосомно-рецессивный синдром Альпорта 203780 2q36-q37 COL4A3 (120070)

Синдром Альпорта с отставанием умственного развития,

дисморфией лица и эллиптоцитозом 300195 Xq22.3 COL4A5 (303630)FACL4

*OMIM - Online Mendelian Inheretence in Man; ** FACL4 (300157) - ген, кодирующий длинную цепь ацил-СоА-синтетазы.

Тип VI - ювенильный тип нефрита с потерей слуха и аутосомно-доминантным наследованием (вызывается, по крайней мере в части случаев, мутацией в генах COL4A3 и COL4A4 альфа-3 и альфа-4 цепей коллагена базальной мембраны IV типа, но не исключается повреждение других генов).

Ювенильным типом нефрита считается его выгявление в возрасте менее 31 года.

Существуют другие промежуточные типы синдрома Альпорта, которые не могут быть классифицированы на типы I-VI по представленной выше схеме. В частности, синдром Альпорта, ассоциированный с лейомиоматозом, и другие состояния, вызванные значительной делецией, объединяющей лежащие рядом на Х-хромосоме гены COL4A5 и COL4A6, и, возможно, другие гены, приводя к развитию «синдрома соприкасающихся генов» («contiguous gene syndrome») (см. табл. 1).

Так или иначе, в настоящее время описан ряд генетических вариантов синдрома Альпорта (табл. 1).

Морфология. При световой микроскопии изменения неспецифичны. У маленьких детей (< 5 лет) биоптаты могут выглядеть нормальными или близкими к норме (возможно выявление недоразвитых клубочков, расположенных поверхностно и/ или пенистых клеток в интерстиции).

В более старшем возрасте - мезангиальная пролиферация, утолщение и расслоение базальных мембран, сегментарный и глобальный склероз клубочков, тубулярная атрофия, интерстициальный фиброз, локальные утолщения базальных мембран канальцев, наличие пенистых клеток в интерсти-ции.

По мере прогрессирования формируется картина фокально-сегментарного или глобального гло-меруло склероза с наличием гиалиноза, особенно при нефротическом уровне протеинурии

Иммунофлюоресцентное исследование, как

правило, негативно. Изредка выявляются отложения С3 и ^М - различной локализации. У незначительной части больных обнаруживают антитела к базальным мембранам капилляров клубочка.

Использование антисывороток к субъединицам коллагена IV типа выявляет сохранность альфа-1 цепи и отсутствие альфа-5 и альфа-3 цепей в гло-мерулярных базальных мембранах больных мужчин с Х-хромосомосцепленным нефритом. У пациентов с аутосомно-рецессивными формами болезни Альпорта обычно отсутствуют альфа-3 цепи в ГБМ, но сохраняется иммунореактивность аль-фа-5 цепей в капсуле Боумена, собирательных трубках и коже.

Электронная микроскопия. В начальных стадиях заболевания может выявляться только утончение ГБМ, практически не отличимое от изменений при болезни тонких базальных мембран (см. ниже).

В более поздних стадиях характерными считаются утолщения, утончения, слоистость, расщепление ГБМ. Однако и эти изменения недостаточно специфичны и могут встречаться у людей с отсутствием семейной истории нефрита. В таких случаях можно предполагать наличие носитель-ства дефектного гена у родителей или появление новой мутации.

Эндотелий ГК обычно интактен. Может наблюдаться слияние ножковых отростков подоци-тов в области повреждений ГБМ. Мезангий обычно не изменен на ранних стадиях, но по мере про-грессирования заболевания может выявляться его расширение и интерпозиция в стенки капилляров, а также пролиферация мезангиальных клеток.

Клиника. Заболевание обычно проявляется в детском возрасте или у молодых людей. Характерна стойкая микрогематурия с эпизодами мак-

Таблица 2

Показания/противопоказания к донорству почечного трансплантата при Х-сцепленном синдроме Альпорта

Пол потенциального донора Гематурия Повышен ли риск прогрессирования у донора?

Мужской Есть Да (абсолютное противопоказание к донорству)

Мужской Нет Нет (нет противопоказаний для донорства)

Жеский Есть Да (относительные противопоказания для донорства)*

Жеский Нет** Нет (нет противопоказаний для донорства)

* Почка может быть получена от женщин в возрасте 45-60 лет при отсутствии других живых доноров. В качестве доноров могут рассматриваться только женщины с изолированнной микрогематурией, нормальной функцией почек, отсутствием протеинурии и нарушений слуха. Желательно выполнениние нефробиопсии перед забором почки. Наличие отчетливой морфологической картины синдрома Альпорта является противопоказанием для донорства. **5-7% женщин-гетерози-гот явялются асимптоматичными.

Семейный анамнез гематурии или летального исхода от ХПН в семье;

Гематурия и (или) протеинурия в семье;

Специфические изменения БМ гло-мерулярных капилляров при электронной микроскопии;

рогематурии (часто появляются на фоне физических нагрузок или ОРВИ). На фоне эпизодов макрогематурии могут возникать боли в животе.

Протеинурия, обычно умеренная вначале, прогрессирует с возрастом. Возможно развитие не-фротического синдрома.

Гипертензия, как правило, выявляется в поздних стадиях заболевания.

У мужчин почечная недостаточность обычно прогрессирует медленно и достигает терминальной в возрасте 16-35 лет. Описаны случаи очень медленного прогрессирования с достижением терминальной поченой недостаточности (ТПН) в возрасте 45-65 лет.

Заболевание проявляется только у части женщин, в том числе у некоторых носительниц дефектного гена при Х-сцепленном синдроме Альпорта, обычно протекает легче чем у мужчин, но и у них возможно развитие ТПН (см. болезнь тонкой базалъной мембраны).

Частота выявления нейросенсорной глухоты составляет 30-50%. Нарушения слуха всегда сопровождаются патологией почек. Тяжесть нарушений слуха вариабельна (от изменений только на аудиограмме до полной глухоты). Явных нарушений вестибулярного аппарата обычно нет.

Патология органа зрения выявляется в 1530%. Наиболее характерное нарушение - передний лентиконус (выпячивание центральной части хрусталика в переднюю капсулу).

Могут наблюдаться также:

Кератоконус

Сферофакия

Пигментный ретинит

Катаракта

Амавроз и др.

Диагностика.

Необходимо наличие трех из следующих пяти признаков:

Снижение слуха по данным аудиографии;

Врожденная патология зрения.

Генетический скрининг синдрома Альпорта затруднен из-за наличия большого числа мутаций и отсутствия «горячих точек» («hot spot» - участков генома наиболее подверженных изменениям) . Дифференциальный диагноз - см. болезнь тонких базальных мембран.

Лечение синдрома Альпорта не разработано. Целесообразными считаются мероприятия по реноп-ротекции (малобелковая диета, ингибиторы АПФ, блокаторы АТ1-рецепторов ангиотензина II, коррекция артериальной гипертензии), хотя доказательств эффекгивности такого лечения нет. При достижении ТПН необходима заместительная почечная терапия (гемодиализ, трансплантация почки).

Однако при проведении трансплантации почек пациентам с синдромом Альпорта, возникают две проблемы, специфические для данного состояния. Первая связана с пересадкой почки от живых родственных доноров, многие из которых, как следует из генетической природы заболевания, сами им страдают или, по крайней мере, являются носителями дефектного гена. Очвидно, что в такой ситуации удаление почки может оказаться существенным фактором риска, ускоряющим прогрессирова-ние ХБП у донора. Поэтому при отборе родственных доноров необходимо их тщательное нефрологическое обследование и взвешенный подход к окончательному решению.

В настоящее время считают, что при Х-сцеп-ленном синдроме Альпорта существуют следующее показания/противопоказания к донорству почки (табл. 2).

При аутосомно-рецессивном синдроме Альпор-та в качестве доноров могут рассматриваться асимптоматичные носители дефектных генов COL4A3 и COL4A4, а также представители, имеющие клиническо-морфологическую картину болезни тонких базальных мембран при отсутствии

артериальной гипертензии и протеинурии.

При аутосомно-доминантном синдроме Аль-порта противопоказана трансплантация от родственников, имеющих гематурию.

Второй важной проблемой является то, что у больных с синдромом Альпорта после трансплантации в 3-5% случаев развивается гломерулонеф-рит с антителами к базальной мембране, что в 90% случаев ведет к потере трансплантата. Это возможно потому, что в здоровой почке имеются аль-фа-3 - альфа-5 цепи коллагена типа IV, одна из которых может отсутствовать при соответствующем генетическом варианте синдрома Альпорта. Поэтому организм начинает воспринимать такую цепь, как чужеродный антиген, на который вырабатываются антитела . Такая ситуация несколько напоминает синдром Гудпасчера, при котором отмечается патология альфа-3 цепи.

Анти-ГБМ нефрит после трансплантации чаще развивается у мужчин с Х-сцепленным синдромом Альпорта, хотя может встречаться и при других вариантах заболевания.

Относительно низкий риск развития Анти-ГБМ нефрита имеет место у:

Женщин с Х-сцепленным синдромом Альпор-

Пациетов, у которых сохраняется, хотя бы частичная экспрессия а3а4а5-тримеров коллагена типа IV в ГБМ

Мужчин с Х-сцепленным вариантом синдрома Альпорта, у которых отсутствуют нарушения слуха, а ТПН развивается в возрасте старше 40 лет.

В эксперименте сейчас изучается возможность использования клеточных методов терапии (пересадка стволовых клеток), статинов, ингибиторов металлопротеиназ и блокады хемокин-1 рецепторов .

Болезнь тонкой базальной мембраны (БТБМ; «доброкачественная семейная гематурия»)

Определение. БТБМ рассматривается как состояние, характеризующееся утончением ГБМ при электронной микроскопии, клинически проявляющееся изолированной гематурией, часто наблюдающейся у членов одной семьи, при отсутствии экстраренальных проявлений.

История. БТБМ была впервые описана примерно 80 лет назад как «курабельная форма геморрагического нефрита». В дальнейшем было представлено много наблюдений врожденной гематурии с хорошим прогнозом под разными названиями. Связь рецидивирующей доброкачественной

гематурии с истончением ГБМ впервые была показана в 1973 г. при электронномикроскопическом исследовании нефробиоптатов .

Этиопатогенез. Генетические исследования свидетельствуют о том, что БТБМ является генетически гетерогенным заболеванием, которое чаще наследуется по аутосомно-доминатному типу, который редко наблюдается при синдроме Альпорта.

По крайней мере в части случаев (40%) БТБМ может быть связана с мутациями СОЬ4А3/ СОЬ4А4 генов, что позволяет включить ее в группу заболеваний коллагена типа IV. При этом, в отличие от синдрома Альпорта, в базальных мембранах гломерулярных капилляров, несмотря на их утончение, иммуногистохимически выявляется наличие всех присутствующих там обычно альфа-цепей коллагена типа IV, в том числе альфа-3 и альфа-5 .

Многие специалисты считают, что абсолютно четкой грани между синдромом Альпорта и болезнью тонких мембран в настоящее время провести нельзя. В принципе не очень понятно уже то, почему мутации того же самого гена, например СОЬ4А3, в одних случаях приводят к развитию картины БТБМ, в других - аутосомных вариантов синдрома Альпорта. Во всяком случае попытки найти связь между конкретным типом мутации соостветствующего гена и фенотипом пока закончились не слишком удачно. Точка зрения об отсутствии непреодолимой границы между синдромом Альпорта и БТБМ находит подверждение и в результатах некоторых других медико-генетических исследований. Например, пациенты с признаками БТБМ могут рассматриваться как гетерози-готы, имеющие дефектные гены СОЬ4А3 или СОЬ4А4 на одной хромосоме 2. В таком смысле они являются носителями поврежденного гена ауто-сомно-рецессивного варианта синдрома Альпорта. В аналогичной роли могут выступать и жещины, имеющие поврежденный ген СОЬ4А5 и способные передать его своим потомкам мужского пола, у которых в этом случае развивается Х-сцепленный синдром Альпорта. При этом у большинства женщин-носителей выявляется микрогематурия (95%), истончение базальных мембран, а примерно у 30% может формироваться клинико-морфологическая картина синдрома Альпорта с прогрессирующим снижением функции почек. Появление последнего связывают с феноменом частичной инактивации нормальной Х-хромосомы, который также имеет место у женщин с развитием клинической картины болезни Фабри - см. ниже. В таких ситуациях в одних клетках может «работать» нормальный ген, в других - поврежденный. Это, например,

приводит к появлению каритны «мозаичной» экспрессии соответствующих альфа-цепей коллагена типа IV при иммуногистохимическом исследовании. Наконец, интересны наблюдения за членами семей, в которых наблюдается аутосомно-доми-нантный синдром Альпорта. Данные пациенты являются гетерозиготами в отношении COL4A3/ СОЬ4Л4-мутаций и, казалось бы, заболевание должно развиваться у всех носителей этого дефекта. Тем не менее, было обнаружено, что у части представителей таких семей, действительно, формируется клинико-морфологическая картина аутосом-но-доминантного синдрома Альпорта, который обычно характеризуется тяжелым течением, тогда как у других клинические и морфологические проявления скорее соотносятся с БТБМ .

В связи с приведенными выше сведениями предлагают выделять «истинную» БТБМ (некоторые виды мутаций COL4A3/COL4A4) и случаи синдрома Альпорта, иммитирующие БТБМ (женщины - носители дефектного гена при Х-сцеплен-ном синроме Альпорта, мужчины и женщины с аутосомными формами этого заболевания). Теоретические основы такого разделения, по-видимому, не вполне обоснованы, хотя в настоящее время оно может принести определенную практическую пользу, хотя бы в плане формулировки диагноза (см. диагноз и дифференциальный диагноз). На практике при длительном наблюдении диагноз БТБМ иногда приходиться пересматривать в пользу диагноза синдрома Альпорта.

Распространенность. БТБМ, по видимому, не очень редкое заболевание, поскольку ее признаки при электронномикроскопическом исследовании биоптата могут выявляться в 0,8-11% случаев у пациентов с изолированной гематурией. Так как далеко не все нефробиоптаты подвергаются электронно-микроскопическому анализу, есть все основания полагать, что исттинная частота БТБМ сильно недооценена. По некоторым оценкам распространенность БТБМ в популяции может достигать 1% и даже 10% (!) .

Клиника. У пациентов обычно наблюдается изолированная микрогематурия, которая может выявлятся в разном возрасте - от младенческого до старческого. Это заболевание, по-видимому, чаще встречается у женщин, чем у мужчин, хотя и не все исследования подтверждают такую тенденцию. При анализе родословных оказывается, что примерно в двух третях случаев гематурия может быть обнаружена, по крайней мере, у одного из родственников. У оставшейся трети можно предполагать развитие мутации de novo или отсутствие пенетрантности дефектного гена у дру-

гих членов семьи .

Изредка могут наблюдаться эпизоды макрогематурии, чаще связанные с респираторными инфекциями или физическим перенапряжением.

Протеинурия или отсутствует или минимальна (< 0,5 г/сут). Причем она чаще встречается у взрослых пациентов, чем у детей.

Несмотря на то, что отсутствие экстрареналь-ных проявлений является одним из условий выделения БТМ, при длительном наблюдении у 30-35% пациентов с данной патологией может выявляться артериальная гипертензия. Не исключено, однако, что в таких случаях она имеет эссенциальную природу.

Течение заболевания, как правило, благоприятное, хотя иногда может наблюдаться медленное снижение функции почек.

Морфология. При световой микроскопии почки обычно выглядят интактными (иногда выявляются эритроцитарные цилиндры в просвете канальцев). Иммунофлюоресценция - негативна. Электронная микроскопия выявляет утончение ГБМ< 200 нм. При толщине ГБМ >200< 250 нм результаты считаются сомнительными.

Диагноз и дифференциальный диагноз. При диагностике синдрома Альпорта и БТБМ следует прежде всего учитывать семейный анамнез. Для выявления латентных форм полезно хотя бы элементарное нефрологическое обследование родственников (микрогематрия, протеинурия, состояние функции почек). Нельзя забывать том, что могут наблюдаться и спорадические случаи данных заболеваний, что как уже указывалось выше, может быть связано как с отсутствием пенетран-тности поврежденного гена, так и с развитием новой мутации.

Необходимы консультации офтальмолога и ото-риноляринголога, выполнение аудиограммы.

В более широком дифференциально-диагностическом плане синдром Альпорта и БТБМ обычно приходится отличать от других вариантов клубоч-ковых гематурий: ^А нефропатии, постифекцион-ного гломерулонефрита, мебранозно-пролифератив-ного гломеррулонефрита и волчаночного нефрита. Такая диагностика проводится на основе результатов современных клинико-иммунологических и морфологических методов исследования с обязательным иммунофлюоресцентным или иммуноги-стохимическим исследованием нефробиоптатов. При использовании этого подхода выявление описанных выше причин гломерулярных гематурий обычно особых трудностей не представляет.

В настоящее время наиболее доступным методом, позволяющим не только отличить синдром

Таблица 3 Дииференциальная диагностика сомнительных случаев* синдрома Альпорта и БТБМ у взрослых

Семейный анамнез

Случаи гематурии в семье без признаков прогрессирования почечной недостаточности, выраженной протеинурии, нарушений слуха и повреждений глаз Случаи гематурии/протеинурии, почечной недостаточности, нарушений слуха и повреждений глаз в семье

БТБМ БТБМ

Синдром Альпорта (аутосомно-рецессив-ный, аутосомно-доми-нантный, сцепленный с Х-хромосомой)

*Клиническая картина представлена изолированной микрогематурией, а при электронномикроскопическом исследовании нефробиоптата выявляется только истончение ГБМ.

Таблица 4

Показатели клинического анализа крови больного С

Показатели 09.01.04 04.02.04

Гемоглобин, г/л 150 152

Эритроциты, x1012/л 4,6 4,6

Тромбоциты, x109/л 322 248

Лейкоциты, x109/л 6,2 8,0

СОЭ, мм/ч 2 6

Показатели общего анализа мочи больного С

Показатели 09.01.04 13.01.04 19.01.04

Белок, г/л 0.3 0.2 Нет

Лейкоциты, п/зр. Единичные 0-1 1

Эритроциты, п/зр. Единичные 3-4 10-15, измененные

Цилиндры гиалиновые, п/зр. Нет Единичные Нет

Таблица 6

Биохимические показатели и характеристики состояния функции почек у пациента С

Показатели

Концентрация креатинина в сыворотке крови, ммоль/л Концентрация мочевины в сыворотке крови, ммоль/л Концентрация калия в сыворотке крови, ммоль/л Концентрация натрия в сыворотке крови, ммоль/л Концентрация общего кальция в сыворотке крови, ммоль/л Клиренс креатинина, мл/мин/1,73 м2 Суточная протеинурия, г/сут Суточный диурез, л

Альпорта и БТБМ от другой гломерулярной патологии, но и более-менее надежно дифференцировать эти состояния между собой остается элект-ронномикроскопической исследование нефробиоп-татов. Проблемы возникают на ранних стадиях синдрома Альпорта, когда по электронномикрос-копической картине он не отличим от БТБМ. В таких случаях может помочь иммуногистохими-

ческое исследование нефробиоптатов для выявления альфа-3, альфа-4 и альфа-5 цепей коллагена типа IV, желательно не только в ГБМ, но и в ба-зальных мембранах канальцев и капсуле Боумена. При диагностике Х-сцепленных вариантов синдрома Альпорта дополнительную информацию может дать иммуногистохимическое исследование био-птатов кожи (отсутствие экспресии альфа-5 цепи коллагена типа IV).

Молекулярно-генетический анализ скорее может подтвердить наличие синдрома Альпорта или БТБМ, чем отдифференцировать их.

К сожалению, как иммуногистохимические, так и молекулярно-генетические методы сейчас еще крайне мало доступны.

Еще одним вопросом является диффренциаль-ная диагностика «истинной» БТБМ и вариантов синдрома Альпорта, протекающего под маской доброкачественной семейной гематурии. В настоящее время на практике на наш взгляд можно руководствоваться следующими подходами к дифференциальной диагностике синдрома Альпорта и БТБМ в сомнительных случаях у взрослых (табл. 3).

Проблемы, возникающие при дагностике синдрома Альпорта и БТБМ, иллюстрирует следующее собственное наблюдение.

Пациент С., 1987 г.р., находился в клинике с 08.01.2004 по 06.02.2004.

Жалобы при поступлении: эпизодические головокружения, чаще в вечернее время, без четкой связи с физической нагрузкой. Эпизодические подъемы АД ло 150 мм/рт.ст., суъектив-но переносимые удовлетворительно. Анамнез заболевания: с возраста 1 год отмечается микрогематурия (1-6 в п/зр). С 14 лет нарастание гематурии до 40-50 эритроцитов в п/зр. Гематурия регистрировалась у матери пациента, а также его родных сестры и брата. Нарушений со стороны органов зрения и слуха ни у кого из родственников не регистрировались. Родной брат пациента (1984 г.р.) ранее обследовался в нефрологической клинике Санкт-Петербургского государственного меди-циского университетав 2002-м году. Проводилась нефробиопсия и выставлялся диагноз «болезнь тонких мембран с мезангиальной пролиферацией».

Данные физикального обследования: без особенностей.

Результаты лабораторных иследований. Показатели клинического анализа крови и общего анализа мочи представлены в табл.4 и 5.

Биохимические показатели в сыворотке крови и характеристики функционального состояния почек у пациента не отклонялись от нормы (табл. 6). Скорость клу-

Таблица 5

Значения

4.9 142,0 2,55 106,02 Следы 1,90

Рис. 1. Результаты электронномикроскопического исследования нефробиопттата пациента С.

бочковой фильтрации (СКФ) по формуле МБЯО составила 97,4 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела.

Нефробиопсия

Световая микроскопия. В срезах мозговой и корковый слой с числом клубочков до 22. Клубочки средних размеров с тонкими развернутыми петлями. В отдельных клубочках наблюдается незначительная очаговая пролиферация клеток мезангия и увеличение мезанги-ального матрикса. Базальные мембраны капилляров клубочков тонкие. Фуксинофильные отложения только в ме-зангии. Дистрофия эпителия канальцев незначительная, зернистая. В просветах канальцев встречаются свежие эритроциты. Строма тонкая, наблюдается только пери-васкулярный склероз. Сосуды не изменены. Реакция с конго-рот (-).

Иммунофлуоресцентное исследование. В клубочках и тубулоинтерстициальной системе почки отложений иммуноглобулинов и компонентов комплемента не обнаружено.

Электронная микроскопия. Базальные мембраны гломерулярных капилляров тонкие, с ровными контурами. Электронно-плотных депозитов в мембранах не выявлено (рис. 1).

Заключение. Болезнь тонких мембран с незначительной мезангиальной пролиферацией.

Болезнь тонких базальных мембран с мезангиальной пролиферацией. Сохранная функция почек.

В данном случае у пациента и его ближайших родственников по мужской и женской линии отмечено наличие гематурии, у родного брата при элек-тронномикроскопическом исследовании нефроби-оптата обнаружено утончение ГБМ. Тем не менее ни у кого из них, не зарегистрировано выраженной протеинурии, случаев развития почечной недостаточности, патологии органов слуха и зрения. Поэтому, несмотря на выявление незначительной пролиферации мезангиоцитов, которая является весьма неспецифическим признаком почечных повреждений, были все основания остановиться на диагнозе БТБМ. Существенно, что гематурия име-

ется у матери больного, у его родных брата и сестры. В этом случае скорее всего можно предполагать наличие мутации СОЬ4Л3 или СОЬ4Л4 у матери (спорадической или полученной от ее родителей - к сожалению сведений об этом поколении данной семьи получить не удалось), которую она по аутосомно-доминантному пути, наиболее характерному для БТБМ, передала всем своим детям. Альтернативой может быть носительство дефектного гена при аутосомно-рецессивном синдроме Альпорта у всех четырех членов семьи. Однако, мало вероятно, что поврежденный ген от матери перешел всем ее детям. В силу последнего обстоятельства можно отвергнуть (хотя, в принципе, нельзя полностью исключить) вариант синдрома Альпорта, сцепленный с Х-хромосомой. Тем более, что в таком случае следовало бы ожидать более тяжелых клинических проявлений заболевания, по крайней мере, у представителей данной семьи мужского пола.

Олигомеганефрония (олигонефрическая дисплазия, олигонефрическая гипоплазия)

История, определение, этиопатогенез. Олигомеганефрония впервые описана в 1962 году. Оли-гомеганефрония является одной из форм истинной гипоплазии почек. Особенностью данного состояния является уменьшение количества нефронов в отличии от простой гипоплазии, при которой число нефронов не изменяется .

Уменьшение числа нефронов при олигомега-нефронии считается врожденным, а не наследственным. Есть предположение, что во многом оно связано с нарушениями питания беременных. Интересно, что не обнаружена связь между олиго-меганефронией и доношенностью беременности, что может указывать на формирование этой патологии на достаточно ранних сроках внутриутробного развития. В последние годы, однако, появились сведения, указывающие на генетическую предрасположенность к развитию олигомеганеф-ронии. При этом состоянии обнаружена вероятность мутации, относящейся к РЛХ2-фактору транскрипции. Другим кандидатным геном является ген гепацитарного нуклеарного фактора 1-бета (Н№11). Тем не менее эти данные требует дальнейшего подтверждения .

Олигомеганефрония - классическая модель гемодинамического механизма прогрес-сирования хронической болезни почек.

Морфология. Почки при этом состоянии, как правило, малы по размерам (масса обеих почек у детей составляет менее 20 г), обычно состоят из одной или нескольких долей. В классических случаях популяция нефронов не превышает 20% от

нормы. В то же время клубочки увеличены в диаметре примерно в два раза, по площади в пять раз, а по объему - в двенадцать. Проксимальные канальцы увеличены еще больше. Их длина в четыре раза больше нормальной, а объем может превышать обычный в семнадцать раз. Все это часто сочетается с расширением юкстагломерулярного аппарата, а в канальцах нередко отмечаются небольшие дивертикулы. Эти изменения рассматриваются как попытка компенсации резкого уменьшения массы функционирующих нефронов и в конечном итоге приводят к развитию выраженного гломерулярно-го склероза, интерстициального фиброза и тубуляр-ной атрофии. В поздних стадиях олигомеганефро-нию по гистологической картине трудно отличить от гломерулонефрита или пиелонефрита в фазе выраженного склероза. Она также довольно редко сочетается с другими аномалиями мочевыводя-щих путей .

Клиника. В классическом варианте олигоме-ганефрония, как правило, выявляется у детей уже на первом-втором годах жизни. В этом возрасте она проявляется полиурией, полидипсией, диареей, рвотой, острой дегидратацией. У пациентов выявляется нарушение реабсорбции ионов натрия, снижение клиренса креатинина, метаболический ацидоз со сниженными значениями HCO3- и повышенной сывороточной концетрацией Cl-, умеренной, но неуклонно прогрессирующей протеинурией, при отсутствии или скудных изменениях мочевого осадка. Нарушения функций почек развиваются в течении 10-15 лет и, вероятно, ассоциируются с нарастанием общей массы тела по отношению к массе почек, развитием гломерулярного склероза, атрофии канальцев и интерстициального склероза. Артериальная гипертензия появляется в стадии терминальной почечной недостаточности .

Однако в последнее время все чаще первая манифестация олигомегонефронии наблюдается у подростков или молодых взрослых людей . В какой-то мере это соответствует мнению о врожденном, а не наследственном характере данной патологии, хотя и некторые наследственные заболевания почек (например, синдром Гительмана) тоже, иногда, впервые проявляются во взрослом или даже пожилом возрасте. В случаях поздней манифестации олигомеганефронии, которые можно связать с относительно умеренным уменьшением числа не-фронов, по мере нарастания общей массы тела по отношению к дефициту нефронов может проявиться клинико-лабораторная симптоматика.

Приводим собственное наблюдение.

Больной М. 20 лет, студент поступил в клинику 3.02.2004 г. в плановом порядке с жалобами на неопреде-

ленный, периодически возникающий дискомфорт в поясничной области.

Из анамнеза заболевания известно, что в возрасте 14-15 лет при случайной сдаче анализа мочи (профос-мотр) выявлена протеинурия (1,0 г/л). Субъективно жалоб не предъявлял. Гипертензии, отеков, дизурических расстройств не было. В 2000 г. при сдаче анализа мочи вновь выявлена протеинурия (более 1,0 г/л), единичные эритроциты в п/з, незначительная лейкоцитурия и цилин-друрия. В том же году обследован стационарно в нефро-логическом отделении, но нефробиопсия не выполнялась. Обнаружена аномалия развития почек: удвоение левой почки при сохранной функции почек. Обсуждался вопрос о наличии хронического гломерулонефрита. Проходил стационарное обследование в 2001 г., и вновь пациент и его родственники отказались от проведения диагностической нефробиопсии. Тогда же выполнена компьютерная томография почек (КТ). Обнаружена КТ-картина диффузных изменений паренхимы обеих почек по типу нефросклероза. Данных за объемный процесс не получено. В периодически сдаваемых анализах мочи выявлялась довольно стойкая протеинурия как правило на уровне 1,0 г/сут. В январе 2004 г. в анализах мочи белок 1,1-3,3 г/л, лейкоциты 0-1 в п/з, единичные эритроциты. Уровень суточной протеинурии (СП) составил 3,6 г/ сут. В связи с этим был вновь госпитализирован для уточнения диагноза.

Из анамнеза жизни. Родился в г. Элиста. Наследственность не отягощена, вес при рождении 3,100 кг. С 2000 г. проживает в Санкт-Петербурге. Условия жизни в детстве хорошие. В армии не служил.

В детстве перенес корь. В 1999 г. оперирован по поводу варикоцеле. Во взрослом возрасте страдал только ОРВИ. Указаний на пищевую или лекарственную аллергию не было. Мать здорова. Об отце или других родственниках сколь-нибудь подробных сведений получить не удалось.

При поступлении состояние удовлетворительное, сознание ясное, нормостеник, рост 187 см, масса тела 73 кг, кожные покровы чистые, суставы не изменены. Со стороны внутренних органов и систем без особенностей.

Анализ сыворотки крови на момент госпитализации: общий белок - 71,0 г/л (альбумин - 56,8%, глобулины - 43,2%: ar2,3%, a2-11,3%, b-15,0%, g-14.6%), креати-нин - 0,18 ммоль/л, мочевина - 10,0 ммоль/л, мочевая кислота - 0,44 ммоль/л, С-реактивный белок (-), холестерин - 5,4 ммоль/л, глюкоза - 4,3 ммоль/л, билирубин -9,8 мкмоль/л, АСТ - 0,48, АЛТ - 0,54, Na - 141 ммоль/л, K - 5,0 ммоль/л, Ca (ионизированный) - 1,16 ммоль/л, Fe -10,0 мкмоль/л.

При экскреторной урографии от 03.01.2001 тени почек расположены обычно. Выведение контраста справа замедлено с 3-й минуты, полостная система левой почки удвоена. Тонус полостных систем снижен.Тонус мочеточников снижен. Размеры почек - справа 10x4,5 см, слева -11x5 см.

Сонография почек от 07.12.2001: Снижение почечного индекса слева, снижение почечного кровотока слева, удвоение чашечно-лоханочной системы слева.

Проба Зимницкого: ночной диурез - 810 мл, дневной диурез-1000 мл, относительная плотность мочи 10081013.

Общий анализ мочи: 6.02.2004. Цвет - с/ж, реакция -

Рис. 2. Увеличенный в размерах тонкопетлистый клубочек без пролиферации и расширения мезангиального матрик-са (PAS-реакция, ув. х 400).

Рис. 3. Увеличенный клубочек с тонкими базальными мембранами, без расширения мезангиального матрикса и клеточной пролиферации. Умеренный склероз капсулы Шумлянского-Боумена (серебрение по Джонс-Моури, ув. х400).

кислая, относительная плотность - 1010, белок - 0,74 г/л, L - 0-2 в п/з, Ег - 0-1 в п/з. Общий анализ мочи 10.02. 2004. Цвет - с/ж, реакция - кислая, относительная плотность -1002, белок - 1,0 г/л, L - 0-1 в п/з, Ег - 0-1 в п/з. Общий анализ мочи 13.02. 2004 Цвет - с/ж, реакция - кислая, относительная плотность - 1012, белок - 1,04 г/л, L - 0-1 в п/з, Ег - 0-1 в п/з, единичные гиалиновые цилиндры.

Функциональное исследование почек. Концентрации в сыворотке крови: креатинина - 0, 18 ммоль/л, мочевины - 10,6 ммоль/л, Клиренс креатинина (Ссг)-51,1 мл/мин, суточная потеря белка (СПБ)-2.51 г/сут. Рассчет-ная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ), оцененная согласно уравнению МБК07 - 42,4 мл/мин.

Таким образом по результатам фунционального обследование почек определялись следующие нарушения: начальная азотемия, снижение СКФ, оцененной как по клиренсу креатинина, так и формуле МБЯБ7. Кроме того, имели место уменьшение клиренса Са (0.47 мл/мин) и закономерное нарастание экскретируемых фракции натрия (ЕБ№), хлора (ЕРС1), неорганического фосфора (ЕБр) - 1,60; 2,28; 26,96%, соответственно. Отмечалась высокая суточная экскреция аммиака и мочевой кислоты. Подобные изменения соответствуют хронической почеч-

ной недостаточности (ХПН) IIA ст. или хронической болезни почек (ХБП) 3 ст.

Нефробиопсия. При световой микроскопии (8 стандартных окрасок) определялся корковый слой с числом клубочков до 11, 2 из них склерозированы полностью. Отмечается двукратное уменьшение числа клубочков на единицу площади. Размер клубочков увеличен в 4 раза. Клубочки тонкопетлисты, без признаков клеточной пролиферации и увеличения мезангиального матрикса. Капсулы клубочков несколько утолщены. Базальные мембраны капилляров клубочков тонкие. Фуксинофильных отложений не определяется. В одном клубочке гиалиноз приводящей артерии. Дистрофия эпителия канальцев умеренная, зернистая. Несколько участков очагового склероза стромы, в зоне склероза много пенистых клеток. Артерии среднего калибра не изменены. Реакция с Конго-Рот отрицательная (рис. 2,3).

Заключение. По данным световой микроскопии: данных в пользу гломерулонефрита нет, признаки умеренно выраженной олимеганефронии.

При иммунофлюоресцентном исследовании био-птата (использовались антисыворотки анти Ig, анти IgG, анти IgM, анти IgA, анти Clg, анти C3) выявлено отсутствие отложений иммуноглобулинов в клубочках и ту-болоинтерстициальной системе.

Заключение - олигомеганефрония

Клинический диагноз: олигомеганефрония, удвоение левой почки, изолированный мочевой синдром, ХБП 3 ст., ХПН IIA ст.

Терапия. В настоящее время сводится к ЗПТ при развитии ТПН. При наличии артериальной ги-пертензии назначается гипотензивная терапия. Поскольку, как указывалось выше, олигомеганеф-рония является примером практически чистого гемодинамического пути прогрессирования хронической болезни почек можно ожидать определенных результатов от назначения малобелковой диеты, ингибиторов АПФ, и блокаторов АТ1-рецепто-ров ангиотензина II. К сожалению сведений об эффективности такого лечения при олигомеганеф-ронии в настоящее время нет.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. OMIM. Online Mendelian Inheretence in Man. http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez

2. Игнатова МС, Вельтищев ЮЕ. Детская нефрология. Л., Медицина, 1989; 445

3. Appel GB, Radhakrishnan J, D"Agati V. Secondary glomerular disease. In: Brenner BM, ed. The Kidney, sixth edition, 2000, W.B. Saunders, Philadelphia et al.; 1350-1448

4. Gubler MC. Inherited diseases of the glomerular basement membrane. Nat Clin Pract Nephrol 2008;4(1): 24-37

5. Clifford E, Kashtan MD, Alfred F, Michael MD. Alport syndrome: From bedside to genome to bedside. Am J Kidney Dis 1993; 5: 627-640

6. Heath KE, Campos-Barros A, Toren A et al. Nonmuscle myosin heavy chain IIA mutations define a spectrum of autosomal dominant macrothrombocytopenias: May-Hegglin anomaly and Fechtner, Sebastian, Epstein, and Alport-like syndromes. Am J Hum Genet 2001; 69: 1033-1045

7. Kashtan CE. Alport syndrome and the X-chromosome: implications of a diagnosis of Alport syndrome in females.

Nephrol Dial Transplant 2007; 22:1499-1505

8. Kashtan CE. Renal transplantation in patients with Alport syndrome. Pediatr Transplantation 2006; 10: 651-657

9. Tryggvason K, Patrakka J. Thin basement membrane nephropathy. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 813-822

10. Welling LW, Granthem JJ. Cystic and developmental diseases of kidney. In; Brenner BM, ed. Вrenner & Rector. The Kydney 4th ed. Saunderas, Philadelphia et al, 1998: Vol.2, Chap. 38

11. Potter EL. Normal and abnormal development of the kidney. Medical Publishers, Chicago, 1972

12. Schwarz RD, Stephens FD, Cussen LJ. The pathogenesis of renal dysplasia. III. Complete and incomplete urinary obstruction. Invest Urol 1981;19: 101-105

13. Salomon R, Tellier AL, Bitach TA. PAX2 mutations in oligomeganephronia. Kidney Int 2001; 59: 457-461

В нашей стране одной из главных причин хронической почечной недостаточности является гломерулонефрит, течение и прогноз которого, согласно современным представлениям, зависят от иммуновоспалительных механизмов повреждения почечной ткани. При преимущественном отложении иммунных комплексов, содержащих иммуноглобулины А (IgA) в мезангии клубочков развивается так называемая IgA-нефропатия (IgAN), или болезнь Берже. Этот вид гломерулонефрита является самым распространенным в мире: заболеваемость оценивается как 5 случаев на 100 000 населения . В европейской, североамериканской и австралийской популяциях его частота достигает 10-12% всех гломерулонефритов, а в азиатской — до 30%. IgA-нефропатия лидирует по распространенности в Японии, где ее частота составляет до 50% всех случаев гломерулонефрита.

Впервые IgA-нефропатия была описана в 1968 г. Berger и Hinglais под названием «межкапиллярные отложения IgA-IgG» на основании 55 случаев нефропатии с «идиопатическим отложением IgA в мезангии» . Описанные в этом исследовании случаи отличались относительно благоприятным течением с редким развитием артериальной гипертензии и почечной недостаточности. Дальнейшее изучение выделенной Berger и соавт. патологии показало разнородность этой группы нефритов и возможность тяжелого и быстропрогрессирующего течения заболевания.

Дебют заболевания отмечается чаще в молодом возрасте. Соотношение мужчин и женщин среди заболевших расценивается как 2:1, в Японии до 6:1.

Этиология и патогенез болезни Берже, несмотря на постоянное и тщательное изучение, до конца не ясен. Наряду с идиопатическими формами распространены IgA-нефропатии в рамках заболеваний желудочно-кишечного тракта (в первую очередь целиакии , а также воспалительных болезней кишечника, болезней печени), системных заболеваний (системной красной волчанки (СКВ), ревматоидного артрита, болезни Бехтерева), псориаза, саркоидоза и пр. Как возможные этиологические факторы обсуждаются инфекционные (вирусы гепатита В, герпес-вирусы, E. coli , грибы, палочка Коха и др.), пищевые (глютен, альфа-лактальбумин, бета-лактальбумин, казеин и др.) и эндогенные антигены (при опухолях лимфоидной ткани — лимфогранулематозе, лимфоме). Существуют также свидетельства генетической предрасположенности к развитию болезни Берже. Показана ассоциация IgA-нефропатии с аутосомно-доминантными мутациями 6q22-23 хромосомы, описана связь между IgA-нефритом и HLA BW35 и HLA-DR-4 антигеном. Выявлена связь прогрессирования IgA-нефропатии с полиморфизмом гена ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

Патогенез

Известно, что при IgA-нефропатии происходит увеличение концентрации иммунных комплексов, содержащих IgA, как в результате повышения продукции антител, так и в результате нарушения их клиренса. Основная гипотеза патогенеза, распространенная в настоящее время, предполагает аномальное гликозилирование и полимеризацию IgA с отложением иммунных комплексов, содержащих аномальный IgA в клубочках, с активацией лейкоцитов и каскада воспаления. В норме в сыворотке человека циркулирует преимущественно мономерный IgA, полимерные же формы, секретируемые слизистыми оболочками, практически не попадают в циркуляцию. Эта гипотеза подтверждается рядом исследований. В 2003 г. Haddad E. и соавт. показали снижение синтеза мономерного IgA в слизистых и увеличение продукции полимерного IgA в костном мозге при IgA-нефропатии . На основании исследования Kar Neng Lai и соавт. предположено, что дефектный по галактозе и сиаловым кислотам IgAl сыворотки, вероятно, продуцируется лимфоидными клетками слизистых , однако механизм переноса его в кровь остается неизвестным.

В результате изменения структуры молекулы IgA происходит нарушение его клиренса клетками печени — на клетках печени экспрессируется асиалогликопротеиновый рецептор — ASGPR, распознающий конечные остатки галактозы и катаболизирующий IgA. Кроме того, страдает процесс образования комплекса антиген-антитело, в т. ч. и за счет взаимодействия с Fc-рецептором. Дегликозилированный IgA полимеризуется и приобретает сродство к внеклеточным белкам — фибронектину, ламинину, коллагену IV типа. В результате изменения С3-связывающего сайта на молекуле IgAl нарушается процесс активации системы комплемента. Недостаточно гликозилированный IgA начинает выступать как антиген — увеличивается продукция IgA и IgG против недостаточно гликозилированного IgA. Кроме того, было показано, что недостаточно галактозилированный IgA больных IgA-нефропатией значительно увеличивает апоптоз и синтез N0 мезангиальными клетками в сравнении с IgA здоровых . Связывание иммунных комплексов мезангиальными клетками почечного клубочка с образованием депозитов IgA приводит к активации системы комплемента, запускает синтез различных цитокинов и факторов роста клетками почек и циркулирующими клетками, что приводит к характерным гистопатологическим признакам.

IgA-нефропатия относится к мезангиопролиферативным гломерулонефритам, т. е. нефритам, при которых провоспалительные и профибротические изменения, вызываемые активацией системы комплемента и продукцией цитокинов, локализуются преимущественно в мезангии клубочков. Эти изменения характеризуются пролиферацией мезангиальных клеток почечных клубочков, расширением мезангия, отложением иммунных комплексов в мезангии клубочка и субэндотелиально. Это самая распространенная морфологическая форма хронического гломерулонефрита, объединяющая целую группу вариантов заболевания.

Клинические проявления

Клинические проявления болезни Берже примерно у 50% больных заключаются в синфарингитной макрогематурии, т. е. макрогематурии (часто видимой невооруженным глазом), возникающей на фоне лихорадочных респираторных заболеваний. Известно, что УФ-облучение усиливает гематурию, возможно также появление ее после вакцинаций, кишечных инфекций или тяжелой физической нагрузки. Некоторые пациенты отмечают при этом тупые боли в поясничной области. Возможно стойкое или транзиторное повышение артериального давления (АД). Преходящая острая почечная недостаточность (ОПН) наблюдается редко и, вероятно, вызывается обструкцией канальцев эритроцитарными цилиндрами. Чаще всего со временем функция почек полностью восстанавливается.

При латентном течении IgA-нефропатии, которое встречается гораздо чаще, наблюдается микрогематурия (т. е. эритроцитурия более 3-4 эритроцитов в поле зрения), часто сопровождаемая небольшой (менее 0,5 грамма в сутки) протеинурией (ПУ). У части больных отмечаются артралгии, миалгии, синдром Рейно, полинейропатии, гиперурикемия.

При развитии нефротического синдрома (ПУ выше 3 г/сут, гипоальбуминурия, гиперлипидемия) отмечаются нарастающие гипоонкотические отеки, иногда вплоть до развития асцита и анасарки, гиповолемия. В таких ситуациях на первый план выходит профилактика осложнений — нефротического (кининового) криза с болями в животе и рожеподобной кожной эритемой, гиповолемического шока, тромбозов, тяжелых инфекций, недостаточности кровообращения.

Диагноз и дифференциальный диагноз

Диагноз ставится на основании клинических проявлений и результатов лабораторной диагностики (прежде всего — наличие макро- или микрогематурии). У существенной части больных повышено содержание IgA в сыворотке крови с преобладанием его полимерных форм. По мнению большинства исследователей, степень его повышения не отражает степени активности нефропатии и не влияет на прогноз. Однако в отсутствии данных биопсии при латентном течении заболевания диагностическим критерием IgA-нефропатии считают повышение уровня IgА в сыворотке крови выше 3,15 г/л . Наблюдаются также высокие титры IgA, содержащих иммунные комплексы. Уровень комплемента обычно в норме.

Основным методом диагностики является биопсия почки с морфологическим исследованием биоптата. При световой микроскопии препарата обнаруживается увеличение количества клеток в мезангиуме и увеличение количества мезангиального внеклеточного матрикса. При иммуногистохимическом исследовании обнаруживается накопление IgA в мезангиуме в виде сливающихся между собой отдельных гранул, часто в сочетании с C3 и IgG (рис.) .

Дифференциальный диагноз проводят в первую очередь с урологической патологией, сопровождающейся гематурией: мочекаменной болезнью, опухолями почек и мочевыводящих путей, туберкулезом органов мочевыводящей системы и др. Цистоскопия для данной категории пациентов по-прежнему остается «золотым стандартом» диагностики, хотя ее диагностическая ценность у молодых пациентов (до 40 лет) невысока, так как риск возникновения рака мочевого пузыря в данной возрастной группе незначителен. Современные методы лучевой диагностики — ультразвуковое сканирование, рентгеновская или магнитно-резонансная компьютерная томография позволяют хорошо визуализировать не только верхние мочевые пути, но и мочевой пузырь и обладают несомненными преимуществами перед цистоскопией с точки зрения переносимости и риска повреждения нижних мочевых путей. Однако они не позволяют полностью исключить опухоль мочевого пузыря и у больных с высоким риском ее развития должны быть дополнены цистоскопией.

Наличие ПУ (более 0,3 г/л), наряду с появлением в осадке эритроцитарных цилиндров, свидетельствует в пользу гломерулярных, тубулярных или непочечных заболеваний. Отличить IgA-нефропатию от других нефропатий (болезнь тонких базальных мембран, синдром Альпорта и пр.), протекающих со сходными проявлениями, иногда возможно лишь морфологически. Так, при болезни тонких базальных мембран, наследуемой по аутосомно-доминантному типу, при отсутствии IgA-депозитов в почечной ткани, отмечается существенное истончение базальной мембраны клубочка, измеряемой при электронной микроскопии. В пользу наследственного, сцепленного с Х-хромосомой синдромом Альпорта может свидетельствовать нейросенсорная туго-ухость, деформация хрусталика, лейомиоматоз.

Принято выделять две основные формы IgA-нефропатии: первичная IgA-нефропатия, или болезнь Берже, и вторичная IgA-нефропатия, которая является следствием других заболеваний. Неясна связь IgA-нефропатии с геморрагическим васкулитом (пурпурой Шенлейна-Геноха), при котором наблюдается сходная морфологическая картина в почках в сочетании с повышением в сыворотке IgA-нефропатии, в связи с чем некоторыми авторами допускается, что IgA-нефропатии является моноорганной формой геморрагического васкулита.

Известно около 30 заболеваний, сопряженных с отложением IgA в почках:

пурпура Шенлейна-Геноха;
целиакия, в т. ч. субклинические формы;
неспецифический язвенный колит;
болезнь Крона;
герпетиформный дерматит;
псориаз;
кистозный фиброз;
саркоидоз;
рак легкого;
опухоли кишечника;
моноклональная IgA-гаммапатия;
неходжкинские лимфомы;
рак поджелудочной железы;
инфекции, вызываемые Mycoplasma;
токсоплазмоз;
цирроз печени;
хронический гепатит;
гепатит В;
гемосидероз легких;
криоглобулинемия;
полицитемия;
синдром Шегрена;
ревматоидный артрит;
склеродермия;
множественная миелома;
болезнь Бехчета;
анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева).

Ведение больных с IgA-нефропатией

Течение и прогноз вторичных форм IgA-нефропатии чаще всего зависят от активности основного заболевания, и контроль над ним позволяет добиться контроля над течением нефропатии.

Прогноз идиопатической IgA-нефропатии относительно благоприятный. Почечная недостаточность, которая развивается у 15-30% больных в течение 15 лет, прогрессирует медленно. Факторами, ухудшающими прогноз, являются:

мужской пол;
выраженная ПУ (более 1 г/сут);
почечная недостаточность (креатинин сыворотки выше 150 мкмоль/л);
выраженность гематурии (более 50-100 в п/зр);
артериальная гипертензия;
тяжесть морфологических изменений в биоптате (гломерулосклероз, наличие полулуний, синехий, иммунных депозитов в капиллярных петлях, выраженность пролиферации, изменений в тубулоинтерстиции: атрофии канальцев, интерстициального фиброза и пр.);
метаболические нарушения (гипер-урикемия, гиперлипидемия);
возраст;
наследственность (носительство DD полиморфного маркера I/D гена АПФ).

Старший возраст на момент дебюта заболевания ассоциирован с более выраженными склеротическими и тубулоинтерстициальными изменениями. Описаны также ухудшающие прогноз факторы при семейных случаях болезни Берже (аутосомно-доминантные мутации 6q22-23, полиморфизм генов бета2-гликопротеина 1, ICAM-1, развитие нефропатии в одном поколении) .

В 20-50% случаев она может рецидивировать после трансплантации почки . При этом отмечается лучшая выживаемость трансплантата, чем при других нефропатиях. При болезни Берже не рекомендуется пересадка от близких родственников.

Вариабельность клинических и патофизиологических проявлений IgAN до сих пор не позволяет найти общепринятый подход к лечению заболевания. Прогноз у каждого отдельного больного, даже с учетом установленных клинических и морфологических прогностических факторов, далеко не всегда очевиден.

Единого подхода нет даже в отношении целесообразности устранения очагов инфекции (тонзилэктомия, аппендэктомия). Традиционно считается, что тонзилэктомия снижает число эпизодов макрогематурии, а иногда даже уровень ПУ и уровень IgA в сыворотке. Однако многие авторитетные исследователи ставят под сомнение результаты старых работ, утверждающих эффективность тонзилэктомии, поскольку они имеют серьезные методологические погрешности и не соответствуют современным принципам доказательной медицины . Большинство авторов сходится на мнении, что данные о возможном положительном влиянии тонзилэктомии на прогрессирование болезни Берже требуют всестороннего изучения и проверки на современном уровне.

Если острые респираторные или желудочно-кишечные инфекции провоцируют возникновение или усугубление гематурии, считают целесообразным проведение курса антибактериальной терапии, желательно с учетом чувствительности вероятного патогенного микроорганизма.

Необходимость полного контроля артериальной гипертензии, предпочтительно с использованием ингибиторов АПФ (иАПФ) или антагонистов рецепторов к ангиотензину II (БРА) на сегодня не вызывает сомнений . Необходимо поддерживать уровень АД ниже 130/80 мм рт. ст. Помимо контроля артериальной гипертензии иАПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) оказывают также антипротеинурическое и антифибротическое действие. Для усиления гипотензивного и антипротеинурического действия возможна сочетанная терапия иАПФ и БРА.

При изолированной или синфарингитной гематурии в сочетании с небольшой ПУ и стабильной функцией почек иммуносупрессивная терапия не показана. С нефропротективной целью могут применяться иАПФ, БРА и дипиридамол. Дипиридамол был предложен для лечения нефрологических больных с учетом его антиагрегантного, антитромбоцитарного действия. В дальнейшем была показана способность дипиридамола умеренно снижать ПУ и гематурию, а также тормозить ухудшение функции почек. В последние годы объектом изучения стали новые нефропротективные свойства дипиридамола, в том числе его антиоксидантное действие.

При более выраженном прогрессировании, ПУ более 1 г/сут, АГ, нормальной или умеренно сниженной функции почек наряду с этим могут быть назначены глюкокортикостероиды (ГКС): преднизолон 60 мг/сут по альтернирующей схеме на 3 месяца с последующей оценкой активности и постепенным снижением дозы при эффективности. Однако влияние иммунодепрессантов на течение медленно прогрессирующих форм заболевания не доказано . В идеале, ГКС должны назначаться при доказанном сочетании клинических и гистологических признаков активного воспаления (например, выраженная гематурия в сочетании с пролиферативными и некротизирующими изменениями в клубочках почек).

Только при высоком риске прогрессирования (ПУ выше 1-3,5 г/сут) назначение ГКС в альтернирующем режиме вызывало снижение ПУ и стабилизацию функции почек. Доказана эффективность цитостатической терапии для лечения этих типов болезни Берже. Пульс-терапия циклофосфамидом (ЦФА) сверхвысокими дозами показала значимо меньшую токсичность, чем прием внутрь при одинаковой эффективности обеих схем в отношении активности заболевания.

При ПУ более 3,5 г/сут или развернутом нефротическом синдроме необходима активная терапия преднизолоном в сочетании с цитостатиками, в т. ч. в сверхвысоких дозах — проводится пульс-терапия ЦФА в дозе 1 г/м 2 поверхности тела 1 раз в 3 недели на 2 г и более в сочетании с преднизолоном 0,5-1 мг/кг/сут с динамическим контролем за эффективностью лечения.

Циклоспорин может использоваться при неэффективности предыдущего протокола в дозе 5 мг/кг м.т./сут. Его использование в большинстве случаев позволяет снижать ПУ, сывороточную концентрацию IgA и эффективно в достижении ремиссии при резистентном к ГКС или зависимом от них гломерулонефрите с нефротическим синдромом .

Микофенолата мофетил не нашел пока широкого применения при лечении пациентов с болезнью Берже, поэтому на сегодняшний день еще не накоплено достаточного количества данных для суждения о его эффективности при индукционной и монотерапии, а также при лечении пациентов со значительным снижением функции почек. Однако при невозможности продолжения лечения ГКС и/или ЦФА этот препарат при применении его в течение 1-2 лет в стартовой дозе 2000 мг в сутки и поддерживающей 1000 мг в сутки в 2 приема продемонстрировал хорошую переносимость с выраженным антипротеинурическим действием и стабилизацией функционального состояния почек .

Эффективность рыбьего жира до сих пор не доказана, хотя многие именитые клиники (Mayo Сlinic и др.) включают высокие дозы полиненасыщенных жирных кислот в курсы лечения своих пациентов на длительный период. Доказано, что омега-3 жирные кислоты не могут уменьшить ПУ, однако пока не определено, способны ли они замедлить прогрессирование IgAN.

Для снижения повышенного у больных хроническими заболеваниями почек сердечно-сосудистого риска, а также с нефропротективной целью широко применяются статины. Их воздействие на прогрессирование почечного процесса осуществляется не только за счет гиполипидемического действия с уменьшением инфильтрации интерстиция почки модифицированными липидами и торможения склеротических процессов, но и за счет множественных плейотропных эффектов (антиагрегантное, противовоспалительное, цитостатическое, антипротеинурическое и др.).

Диетические рекомендации разрабатываются индивидуально с учетом особенностей течения нефропатии у конкретного человека. Универсаль-ными являются рекомендации строгого ограничения потребления соли (до 3-5 г/сут) и экстрактивных веществ. При снижении фильтрационной функции (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м2) показано умеренное ограничение белка — до 0,8-0,6 г/кг в.т./сут, при нефротическом синдроме потребление белка должно составлять 1 г/кг в.т./сут. Больным с ожирением, снижением толерантности к углеводам, гиперлипидемией необходимо ограничивать легкодоступные углеводы и животные жиры. Не обсуждается отказ от курения. Физическая активность предполагает ограничение занятий травмоопасными видами спорта, а в остальном при отсутствии неконтролируемой гипертонии, нефротического синдрома или быстропрогрессирующего снижения фильтрационной функции не ограничена.

Об эффективности проводимой терапии свидетельствуют:

стабилизация и нормализация азотовыделительной функции почек;
нормализация АД;
снижение ПУ и гематурии вплоть до нормализации анализов мочи;
при высокой ПУ — снижение ее уровня менее 0,5-1 г/сут;
при нефротическом синдроме — достижение ремиссии.

Даже по достижении ремиссии заболевания больные должны находиться под наблюдением нефролога и терапевта с контролем основных показателей не реже 2-4 раз в год и при возникновении интеркуррентных заболеваний.

Литература

Аткинс Р. Ж. Гломерулонефриты // Нефрология и диализ. 2000; 2; 4: 225-229.
Berger J., Hinglais N. Intercapillary deposits of IgA-IgG // J Urol Nephrol. 1968; 74: 694-695.
Малкоч А. В., Бельмер С. В. Нефропатии при целиакии. В кн.: Целиакия у детей (под ред. С. В. Бельмера и М. О. Ревновой). М.: Медпрактика-М, 2010, с. 264-268.
Haddad E., Moura I. С., Arcos-Fajardo M., Macher M.-A., Baudouin V., Alberti C., Loirat C., Monteiro R. C., Peuchmaur M. Enhanced Expression of the CD71 Mesangial IgAl Receptor in Berger Disease and Henoch-Schnnlein Nephritis: Association between CD71 Expression and IgA Deposits // J Am Soc Nephrol. 2003; 14: 327-337.
Kar Neng Lai, Loretta Y. Y. Chan, Sydney C. W. Tang, Anita W. L. Tsang, Hong Guo, Kai Chung Tie, Terrance Yip, Joseph С. W. Leung. Characteristics of Polymeric R-IgA Binding to Leukocytes in IgA Nephropathy // J Am Soc Nephrol. 2002; 13: 2309-2319.
Barratt J., Feehally J., Smith A. C. Patogenesis of IgA nephropathy // Seminar in Nephrology. 2004; 24; 3: 197-217.
Варшавский В. А., Проскурнева Е. Л., Гасанов А. Л., Севергина Л. О., Шестакова Л. А. Об уточнении клинико-морфологической классификации хронического гломерулонефрита // Нефрология и диализ. 1999; 1; 2-3: 100-106.
D’Amico G. Natural history of idiopathic IgA nephropathy and factors predictive of disease outcome // Semin Nephrol. 2004; 24: 179-196.
Mark Haas, M. Hafizur Rahman, Richard A. Cohn, Sahar Fathallah-Shaykh, Adeel Ansari, Sharon M. Bartosh. IgA Nephropathy in children and adults: comparison of histologic features and clinical outcomes.
Рациональная терапия в нефрологии. Под ред. Н. А. Мухина, Л. В. Козловской, Е. М. Шилова. М.: Литтера, 2006.
Itoh A., Iwase H., Takatani Т., Nakamura I., Hayashi M., Oba K., Hiki Y., Kobayashi Y., Okamoto M. Tonsillar IgAl as a possible source of hypoglycosylated IgAl in the serum of IgA nephropathy patients // Nephrol Dial Transplant. 2003; 18 (6): 1108-1114.
Francesco Locatelli, Claudio Pozzi, Simeone Andrull. NDT. Vol 21.
Coppo R., Peruzzi L., Amore A. et al. IgACE: a placebo-controlled, randomized trial of angiotensin-converting enzyme inhibitors in children and young people with IgA nephropathy and moderate proteinuria // J Am Soc Nephrol. 2007; 18: 1880-1888.
Tang S., Leung G. S. Mycofenolate mofetil alliviatees persistant proteinuria in IgA nephropathy // Kidney Int. 2005; 68: 8802.

И. Б. Колина, кандидат медицинских наук

Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва

Изолированная клубочковая гематурия (с эритроцитарными цилиндрами) может быть как спорадическим, так и семейным заболеванием. Биопсия при ней нередко выявляет очень тонкую базальную мембрану клубочка. Это состояние называют болезнью тонких базальных мембран, или доброкачественной гематурией.

Если заболевание поражает нескольких членов семьи и у них нет , то говорят о доброкачественной семейной гематурии. Утончение базальной мембраны клубочков встречается при различных заболеваниях, отличных по своим молекулярным основам. Как и синдром Альпорта, доброкачественная семейная гематурия - наследственное поражение базальной мембраны клубочка. Она также проявляется хронической гематурией, но имеет важные отличия:
1) внепочечные проявления заболевания редки;
2) протеинурия, артериальная гипертония и развитие терминальной почечной недостаточности не характерны;
3) пол не влияет на течение заболевания;
4) заболевание наследуется аутосомно-доминантно. Это заболевание трудно гистологически отличить от ранней стадии синдрома Альпорта: в обоих случаях отмечается равномерное истончение базальной мембраны клубочка.

Однако при базальная мембрана так и остается истонченной, тогда как при синдроме Альпорта со временем она расслаивается и утолщается.

Если у больного с диагнозом доброкачественной семейной гематурии возникают протеинурия и артериальная гипертония, то следует заподозрить вариант синдрома Альпорта, при котором истончение базальной мембраны клубочка преобладает над ее расслаиванием и утолщением.

В одной голландской семье больные , страдающие доброкачественной семейной гематурией, оказались гетерозиготными носителями миссенс-мутации в гене COL4A4. Однако в других семьях, страдающих этим заболеванием, мутации в генах СОb4А3 и СОb4А4 не выявлены, что указывает на генетическую гетерогенность этого заболевания. В настоящее время иммуногистохимические исследования коллагена IV типа в базальной мембране клубочка при доброкачественной семейной гематурии и спорадической болезни тонких базальных мембран не выявили никаких нарушений в распределении ни одной из его шести цепей.

Если в семейном анамнезе есть гематурия без ХПН , наследуемая по аутосомно-доминантному типу, а лучевая диагностика не выявляет изменений в почках и мочевых путях, то предположить диагноз доброкачественной семейной гематурии можно и без биопсии почек. Если семейный анамнез не ясен или вовсе не известен или если есть сопутствующая патология, например протеинурия или глухота, то биопсия почек очень помогает в диагностике.

При выявлении истончения базальной мембраны клубочка (< 250 нм у взрослых или, в зависимости от возраста, 200-250 нм и меньше у детей) исследуют распределение а-цепей коллагена IV типа. Нормальное распределение говорит в пользу доброкачественной семейной гематурии, но не доказывает этот диагноз.

Доброкачественная семейная гематурия и спорадическая форма болезни тонких базальных мембран не прогрессируют и не требуют лечения.