Болевые рецепторы (ноцирецепторы)

Ноцицепторы - специфические рецепторы, при возбуждении которых возникают болевые ощущения. Это свободные нервные окончания, которые могут быть расположены в любых органах и тканях и связаны с проводниками болевой чувствительности. Эти нервные окончания + проводники болевой чувствительности = сенсорная болевая единица. Большинство ноцицепторов имеет двойной механизм возбуждения, т. е. могут возбуждаться под действием повреждающих и неповреждающих агентов.

Периферический отдел анализатора представлен рецепторами боли, которые по предложению Ч. Шеррингтона называют ноцицепторами (от лат. разрушать). Это высокопороговые рецепторы, реагирующие на разрушающие воздействия.

Болевые рецепторы являются свободными окончаниями чувствительных миелиновых и безмиелиновых нервных волокон, расположенных в коже, слизистых оболочках, надкостнице, зубах, мышцах, органах грудной и брюшной полости и других органах и тканях. Число ноцирецепторов в коже человека примерно 100-200 на 1 кв. см. кожной поверхности. Общее число таких рецепторов достигает 2-4 млн.

По механизму возбуждения ноцицепторы делят на следующие основные виды болевых рецепторов:

• 1. Механоноцицепторы: реагируют на сильные механические раздражители, проводят быструю боль и быстро адаптируются. Механоноцицепторы расположены преимущественно в коже, фасциях, сухожилиях, суставных сумках и слизистых оболочках пищеварительного тракта. Это свободные нервные окончания миелинизированных волокон типа А-дельта со скоростью проведения возбуждения 4 - 30 м/с. Они реагируют на действие агента, вызывающего деформацию и повреждение мембраны рецептора при сжатии или растяжении тканей. Для большинства этих рецепторов характерна быстрая адаптация.
• 2. Хемоноцицепторы расположены также на коже и в слизистых оболочках, но превалируют во внутренних органах, где локализуются в стенках мелких артерий. Они представлены свободными нервными окончаниями немиелинизированных волокон типа С со скоростью проведения возбуждения 0,4 - 2 м/с. Специфическими раздражителями для этих рецепторов являются химические вещества (алгогены), но только те, которые отнимают кислород у тканей, нарушают процессы окисления.

Выделяют три типа алгогенов, каждый из которых имеет собственный механизм активации хемоноцицепторов.

Тканевые алгогены (серотонин, гистамин, ацетилхолин и др.) образуются при разрушении тучных клеток соединительной ткани и, попадая в интерстициальную жидкость, непосредственно активируют свободные нервные окончания.

Плазменные алгогены (брадикинин, каллидин и простагландины), выполняя роль модуляторов, повышают чувствительность хемоноцицепторов к ноцигенным факторам.

Тахикинины выделяются при повреждающих воздействиях из окончаний нервов (к ним относится вещество П - полипептид), они воздействуют местно на мембранные рецепторы того же нервного окончания.

3. Термоноцицепторы: реагируют на сильные механические и тепловые (более 40 градусов) раздражители, проводят быструю механическую и термическую боль, быстро адаптируются.

Болевые рецепторы (ноцицепторы) реагируют на стимулы, угрожающие организму повреждением. Существуют два основных типа ноцицепторов: Aдельта-механоноцицепторы и полимодальные С-ноцицепторы (есть и еще несколько типов). Как следует из их названия, механоноцицепторы иннервируются тонкими миелинизированными, а полимодальные С-ноцицепторы - немиелинизированными С-волокнами. Aдельта-механоноцицепторы отвечают на сильное механическое раздражение кожи, например, укол иглой или щипок пинцетом. Обычно они не реагируют на термические и химические болевые стимулы, если только не были предварительно сенситизированы . В отличие от них полимодальные С-ноцицепторы реагируют на болевые стимулы разного вида: механические, температурные ( рис. 34.4) и химические.

Многие годы было непонятно, возникает ли боль в результате активации специфических волокон или в результате сверхактивности сенсорных волокон, в норме имеющих другие модальности. Последняя возможность, как кажется, в большей степени соответствует нашему обыденному опыту. За возможным исключением обоняния, любые избыточные по интенсивности сенсорные стимулы - слепящий свет, рвущий ухо звук, тяжелый удар, тепло или холод за пределами нормального диапазона - приводят к возникновению боли. Такой взгляд здравого смысла был заявлен Эразмом Дарвином (Erasmus Darwin) в конце 18-го и Уильямом Джеймсом (William James) в конце 19-го века. Здравый смысл, однако, здесь (как и везде) оставляет желать чего-то еще. В настоящее время мало кто сомневается, что в большинстве случаев ощущение боли возникает в результате возбуждения специализированных ноцицептивных волокон. Ноцицептивные волокна не имеют специализированных окончаний. Они присутствуют в виде свободных нервных окончаний в дермисе кожи и в иных местах организма. Гистологически они неотличимы от C-механорецепторов ( МЕХАНОЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ) и - и A-дельта терморецепторов ( глава ТЕРМОЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ). Они отличаются от упомянутых рецепторов тем, что порог для их адекватных стимулов выше нормального диапазона. Они могут подразделяться на несколько разных типов по критерию того, какая сенсорной модальность представляет для них адекватный стимул. Болезненные термические и механические стимулы детектируются миелинизированными волокнами малого диаметра, таблица 2.2 показывает, что они относятся к категории A дельта-волокон. Полимодальные волокна, которые отвечают на широкое разнообразие интенсивностей стимулов разной модальности, также имеет малый диаметр, но не миелинизированы. Таблица 2.2 показывает, что эти волокна относятся к классу С . A дельта-волокна проводят импульсы с частотой 5- 30 м/с и ответственны за "быструю" боль, острое колющее ощущение; С-волокна проводят медленнее - 0,5 - 2 м/с и сигнализируют о "медленной" боли, часто продолжительной и часто переходящей в глухую боль. АМТ (Механо-термо-ноцицепторы с А дельта-волокнами) делятся на два типа. АМТ типа 1 в основном обнаруживаются в неоволосенной коже. АМТ типа 2 находятся в основном в оволосенной коже Наконец, ноцицепторы с С-волокнами ( СМT волокна) имеют порог в диапазоне 38оС - 50оС и отвечают постоянной активностью, которая зависит от интенсивности стимула ( рис. 21.1а). АМТ и СМТ рецепторы , как показывают их названия, реагируют и на термические, и на механические стимулы. Физиологическая ситуация, тем не менее, далека от простоты. Механизм передачи этих двух модальностей различен. Аппликация капсайцина не влияет на чувствительность к механическим стимулам, но ингибирует ответ на тепловые. При этом, тогда как капсайцин имеет анальгетический эффект в отношении тепловой и химической чувствительности полимодальных С-волокон в роговице, на механочувствительности он не сказывается. Наконец, было показано, что механические стимулы, которые генерируют такой же уровень активности в СМТ-волокнах, что и термические, вызывают, тем не менее, меньшую боль. Возможно, неизбежно более широкая поверхность, задействованная тепловым стимулом, вовлекает активность большего количества СМТ-волокон, чем в случае механического стимула.

Сенситизация ноцицепторов (повышение чувствительности афферентных волокон рецепторов) происходит после их ответа на вредящий стимул. Сенситизированные ноцицепторы интенсивнее реагируют на повторный стимул, поскольку их порог снижен ( рис. 34.4). При этом наблюдается гипералгезия - более сильная боль в ответ на стимул прежней интенсивности, а также снижение болевого порога. Иногда ноцицепторы генерируют фоновый разряд, вызывающий спонтанную боль.

Сенситизация происходит, когда вблизи от ноцицептивных нервных окончаний высвобождаются в результате повреждения или воспаления ткани такие химические факторы, как ионы К+, брадикинин , серотонин , гистамин , эйкозаноиды ( простагландины и лейкотриены). Допустим, вредящий стимул, попав на кожу, разрушил клетки участка ткани около ноцицептора ( рис. 34.5 , а). Из погибающих клеток выходят ионы К+, которые деполяризуют ноцицептор. Кроме того, высвобождаются протеолитические ферменты; при их взаимодействии с глобулинами плазмы крови образуется брадикинин. Он связывается с рецепторными молекулами мембраны ноцицептора и активирует систему вторичного посредника, сенситизирующую нервное окончание. Другие высвобождаемые химические вещества, такие как серотонин тромбоцитов, гистамин тучных клеток , эйкозаноиды различных клеточных элементов, вносят в сенситизацию свой вклад, открывая ионные каналы либо активируя системы вторичных посредников. Многие из них воздействуют также на кровеносные сосуды, клетки иммунной системы, тромбоциты и другие эффекторы, участвующие в воспалении.

Кроме того, активация окончания ноцицептора может высвобождать такие регуляторные пептиды, как вещество Р (SP) и пептид, кодируемый геном кальцитонина ( CGRP), из других окончаний того же ноцицептора посредством аксон-рефлекса ( рис. 34.5 , б). Нервный импульс, возникший в одной из ветвей ноцицептора, направляется по материнскому аксону к центру. Одновременно он распространяется антидромно по периферическим ветвям аксона того же ноцицептора, в результате чего в коже высвобождаются вещество P и CGRP ( рис. 34.5 , б). Эти пептиды вызывают

В отличие от всех других рецепторов рецепторы болевые рецепторы не имеют какого-либо адекватного раздражителя. Болевые, или ноцицептивные, ощущения могут возникать при действии любых раздражений чрезмерной силы. Так как такие раздражения вызывают повреждения тканей, то возникающие под их влиянием болевые ощущения имеют важное биологическое значение. Они сигнализируют организму об опасности и вызывают оборонительные рефлексы, направленные на устранение раздражения, вызывающего боль. Именно поэтому свыше 200 лет назад французский филосов Вольтер писал, что боль «является верным стражем среди всех наших опасностей; боль громко и непрерывно твердит нам: будьте осторожны, берегите, сохраняйте вашу жизнь».

Болевые ощущения нередко бывают одним из первых, а иногда и единственным проявлением заболевания, позволяющим врачу поставить диагноз, определить тяжесть болезни и необходимые лечебные мероприятия. Однако не всегда имеется соответствие между тяжестью заболевания и интенсивностью ощущений боли. Часто серьезные поражения внутренних органов не сопровождаются болевыми ощущениями и, напротив, нередко сильнейшие болевые ощущения возникают при совершепно нничтожных и не опасных поражениях и являются главной причиной страдания.

Рецепторные аппараты, воспринимающие боль

Вопрос о том, какими нервными структурами воспринимается боль, еще не решен. Одни исследователи считают, что для восприятия боли не существует особых болевых рецепторов , так как чрезмерное раздражение любых рецепторов и нервных стволов способно вызвать чувство боли. Другие считают, что болевые раздражения воспринимаются свободными окончаниями «болевых» нервных волокон.

Главными доказательствами второй точки зрения служат следую факты.

1. Существует состояние, называемое анальгезией, при котором отсутствует боль, но сохранено чувство прикосновения (оно возникает при легком наркозе, а также при некоторых заболеваниях спинного мозга) тогда разрез кожи ощущается как прикосновение и давление, но не как боль.
2. На коже имеются особые болевые точки: если колоть очень тонкой иглой различные участки кожи, то можно попасть в точки, при уколе которых боль возникает сразу, без предварительного чувства прикосновения. На середине роговой оболочки глаза нет осязательных точек, но имеются болевые; гистологические исследования показали, что там разветвляются только голые веточки чувствительных нервов без всяких специфических осязательных телец.
3. После перерезки и сшивания нерва в процессе регенерации нервных волокон сначала восстанавливается болевая чувствительность и лишь затем, через значительное время, остальные виды чувствительности. При восстановлении только болевой чувствительности любое раздражение кожи - прикосновение, поглаживание, давление - вызывает нередко ощущение нестерпимой боли. При восстановлении других видов чувствительности (тактильной, тепловой, холодовой) чрезмерные болевые ощущения исчезают и болевые чувства приобретают обычный характер. Существенно, что такая последовательность восстановления ощущений после повреждения нерва соответствует определенным морфологическим этапам регенерации поврежденных нервных стволов и рецепторов. На ранних этапах регенерации нервных волокон они не имеют миелиновой оболочки и представляют собой свободные нервные окончания (голые осевые цилиндры). Именно в это время любое раздражение воспринимается как боль. По мере появления миелиновой оболочки и восстановления структуры рецепторов возникает и обычная чувствительность кожи, а чрезмерные болевые ощущения исчезают.

Волокна, проводящие болевые импульсы

Электрофизиологические исследования афферентной импульсации нервных стволов и волокон при болевых раздражениях показали, что импульсы, вызывающие ощущение боли, проводятся афферентными волокнами двух типов. Одни из них относятся к группе Аδ, это тонкие миелиновые волокна, со скоростью проведения возбуждения 5-15 м/сек. Другие - тонкие безмиелиновые волокна, относящиеся к группе С, со скоростью проведення возбуждения 1-2 м/сек. Соответственно различной скорости распространения болевых импульсов, а значит и различному времени поступления их в центральную нервную систему, болевые раздражения вызывают как бы двойное ощущение - вначале мимолетное, точно локализованное, но не очень сильное, которое сменяется разлитым «тупым», субъективно весьма неприятным, сильным болевым ощущением.

Существует предположение, что чувство боли возникает в тех случаях, когда появляются синхронные нервные разряды одновременно в очень больном числе афферентных волокон. Это предположение помогает понять тот факт, что при регенерации нервных волокон, когда миелиновая оболочка еще не сформировалась, любое раздражение кожных рецепторов воспринимается как болевое. Отсутствие миелиновой оболочки облегчает вовлекшие в процесс возбуждения одновременпо большого количества нервных волокон.

Адаптация болевых рецепторов

Адаптация болевых рецепторов может быть обнаружена следующим опытом: если в кожу вколоть иглу и не смещать ее, то возникающие от укола нервные импульсы и ощущение боли прекращаются. Они появляются вновь при всяком движении, так как при этом происходит смещение или и раздражение новых неадаптировавшихся болевых рецепторов ( ).

Болевые рефлексы

Болевые раздражения вызывают многообразные рефлекторные реакции. Характерной их особенностью является то, что в осуществление рефлекторного акта вовлекаются многие органы тела.

При болевых рефлексах наблюдаются: повышение мышечного тонуса, учащение сердечной деятельности и дыхания, сужение сосудов, повышение артериального давления, уменьшение мочеотделения и секреции пищеварительных соков, увеличение потоотделения, торможение моторной деятельности кишечника, повышение содержания сахара в крови и увеличенный распад гликогена, сужение зрачков и ряд других явлений. Многие из перечисленных реакций являются следствием возбуждения симпатической нервной системы и усиленной секреции адреналина и гормонов задней доли гипофиза. Увеличена также секреция кортникостероидов. Все перечисленные вегетативные компоненты болевых рефлексов имеют значение в мобилизации сил организма, что необходимо в жизнеопасных ситуациях, когда происходит повреждение тканей, вызывающее болевые ощущения.

Определение локализации болевых раздражений и отраженные боли

Человек хорошо определяет болезненные участки на поверхности кожи. Вместе с тем способность локализовать место болевого раздражения при болях во внутренних органах часто недостаточно отчетливо выражена. При заболеваниях внутренних органов боль может ощущаться в месте заболевания, а в других частях тела, например на поверхности кожи. Такие боли называются отраженными.

Примером могут служить боли во время приступа грудной жабы, т. е. при спазме венечных сосудов сердца, когда возникают болевые ощущении не только в области сердца, но нередко в левой руке и лопатке, в левой половине шеи и головы. Эти отражённые болевые ощущения могут быть гораздо сильнее, чем боли в области сердца. При заболеваниях других внутренних органов также наблюдаются отраженные в определенных участках кожи. Тот кожный участок, в котором возникают 6оли при поражении определенного внутреннего органа, называют зоной Захарьина-Геда.

Ощущения боли, возникающие при раздражении кожи, характеризуются более совершенной локализацией, по-видимому, оттого, что одновременно с болевыми точками кожи раздражаются и тактильные рецепторы, раздражение которых человек точно локализует.

Своеобразным неприятным ощущением, возникающим при раздражении рецептров кожи, является зуд, который вызывает рефлекторную реакцию почесывания кожи. Ощущение зуда связывают с болевыми рецепторами, расположенными под эпидермисом. О роли именно болевых рецепторов свидетельствует тот факт, что потери тактильной чувствительности не сопровождается исчезновением зуда, а потеря болевой чувствительности под влиянием местных обезболивающих (например, кокаина) прекращает зуд.

Рецепторами, при раздражении которых возникает зуд, являются свободные нервные окончания, расположенные под эпидермисом, и связанные с тонкими безмякотными нервными волокнами.

В происхождении зуда имеет значение образование в коже некоторых химических соединений, раздражающих рецепторы. К числу таких веществ некоторые исследователи oтносят гистамин, подкожное введение которого в очень малой дозе вызывает резкий зуд, сопровождающийся расширением капилляров и образованием волдыря. Еще более активны, чем гистамин, некоторые пептидазы-ферменты, расщепляющие полипептиды. При внутрикожном их, введении в ничтожных количествах они вызывают нестерпимый зуд. Действие этих веществ считается специфичным, так как под их влиянием появляется зуд и нет никаких признаков расширения капилляров, воспаления волдыря.

Д.м.н. А.Л. Кривошапкин.

Королевский медицинский центр. Великобритания.

Western literature review, tutorial, A.L. Krivoshapkin MD., PhD, PHYSIOLOGIA OF PAIN, Current concepts and mechanisms, Queen’s Medical Centre, Great Britain.

“Omne animal, simul atque natum sit, voluptatem appetere eaque gaudere ut summo bono, dolorem aspernari ut summum malum et.”

Боль - физиологический феномен, информирующий нас о вредных воздействиях, повреждающих или представляющих потенциальную опасность для организма. Таким образом, боль представляет собой как предупредительную так и защитную систему.

В настоящее время наиболее популярным считается определение боли, данное Международной Ассоциацией по изучению боли (Merskey,Bogduk,1994): “Боль это неприятное ощущение и эмоциональное переживание, возникающее в связи с настоящей или потенциальной угрозой повреждения тканей или изображаемой терминами такого повреждения “.Такое определение не оценивает природу и происхождение болевого стимула, но в равной степени указывает как на её аффективные коннотации, так и на осознанную интерпретацию.

Первые научные концепции физиологии боли появились в первых десятилетиях 19-го столетия. Это был век прорывов в изучении механизмов боли, позволившие учёным не только лучше понять боль, но иногда и облегчить её.

В 20-м веке достижения иммуногистохимии, нейрофармакологии и нейрофизиологии позволили совершить воистину величайшие открытия в анатомии, физиологии и патофизиологии боли (Rosenov,1996). В течение последних 20 лет заметно повышается интерес к фундаментальным механизмам боли. Находки, обнаруженные в результате этих исследований, нашли применение в клинике и ряде прикладных программ различных областей медицины. Идентификация рецепторов и процессов, участвующих в формировании и передаче боли привели к применению новых средств и методов, обеспечивающих новые и всё более эффективные подходы к контролю над болью. Они включают использование предварительной анальгезии (Chaumont et al,1994) опиоидами или ненаркотическими (нестероидными противовоспалительными) средствами, агонистами альфа-2- адренергических рецепторов (Motsch et al.,1990) и местными анестетиками (Enck,1995, Munglani et al,1995), контролируемую пациентом анальгезию в послеоперационном периоде или введение опиоидов посредством управляемого пациентом устройства (Hopf,Weitz,1995), модуляцию боли биогенными аминами, такими как эндогенные опиоидные пептиды, использование интратекального введения препаратов при контролируемой пациентом эпидуральной анальгезии (Blanko et al, 1994,Greenland,1995), эпидуральную стимуляцию спинного мозга (Siddal, Cousins,1995).

“Every living being from its very moment of birth seeks pleasure,enjoying it as the ultimate good while rejecting pain as the ultimate adversity “ (Racine, “Aurelien in Aragon).

Новые технологии и новые средства позволили более эффективно управлять болью. Применение подобных методов привело к удовлетворению пациентов и улучшению клинических результатов. Наши предки вынуждены были верить моралистам (и докторам), убеждавшим их в необходимости и полезности болевого ощущения и запрещающим применять такие противоестественные средства, как анестетики при родах. Сегодня врачи при проведении диагностических процедур или операций не могут позволить своим пациентам страдать “для их собственного благополучия”. Состояние боли является решающим основанием для назначения эффективного лечения, что является следствием глубокого убеждения в существенном негативном влиянии боли на качество жизни (Muriithi,Chindia,1993).

ПУТИ ПРОВЕДЕНИЯ БОЛИ И ЕЁ МЕХАНИЗМЫ.

Болевые рецепторы.

Болевые раздражения могут возникать в коже, глубоких тканях и внутренних органах. Эти раздражения воспринимаются ноцицепторами, расположенными по всему телу, за исключением головного мозга. Техника микронейрографии сделала возможным утверждать наличие у человека двух таких же типов рецепторов боли (ноцицепторов), как и у других млекопитающих. Анатомически первый тип ноцицепторов представлен свободными нервными окончаниями, разветвлёнными в виде дерева (миелиновые волокна). Они представляют собой быстрые А - дельта волокна, проводящие раздражение со скоростью 6 - 30 м\с. Эти волокна возбуждаются высокоинтенсивными механическими (булавочный укол) и, иногда, термическими раздражениями кожи. А - дельта ноцицепторы располагаются, преимущественно, в коже, включая оба конца пищеварительного тракта. Находятся они также и в суставах. Трансмиттер А - дельта волокон остаётся неизвестным.

Другой тип ноцицепторов представлен плотными некапсулированными гломерулярными тельцами (немиелиновые С - волокна, проводящие раздражение со скоростью 0,5 - 2 м\с). Эти афферентные волокна у человека и других приматов представлены полимодальными ноцицепторами, поэтому реагируют как на механические,так на температурные и химические раздражения. Они активируются химическими веществами, возникающими при повреждении тканей, являясь одновременно и хеморецепторами, и считаются со своей эволюционной примитивностью оптимальными тканеповреждающими рецепторами. С - волокна распределяются по всем тканям за исключением центральной нервной системы. Однако, они присутствуют в периферических нервах, как nervi nervorum. Волокна, имеющие рецепторы, воспринимающие повреждения тканей, содержат субстанцию Р, выступающую в качестве трансмиттера. Такой тип ноцицепторов также содержит calcitonin ген - связанный пептид, а волокна из внутренних органов - вазоактивный интестинальный пептид (Nicholls et al,1992).

Задние рога спинного мозга.

Большинство “болевых волокон” достигают спинного мозга через спинномозговые нервы (в случае, если они отходят от шеи, туловища и конечностей) или входят в продолговатый мозг в составе тройничного нерва. Проксимально от спиномозгового ганглия перед вхождением в спинной мозг задний корешок разделяется на медиальную, содержащую толстые миелиновые волокна, и латеральную части, в состав которой входят тонкие миелиновые (А - дельта) и немиелиновые (С) волокна (Sindou, et al.,1975),что предоставляет возможность хирургу с помощью операционного микроскопа, произвести их функциональное разделение. Однако известно, что проксимальные аксоны примерно 30% С - волокон после выхода из спинномозгового ганглия возвращаются обратно к месту совместного хода чувствительных и двигательных корешков (канатик) и входят в спинной мозг через передние корешки(Coggeshall et al,1975). Этот феномен, вероятно, объясняет причину неэффективности попыток дорзальной ризотомии, предпринимаемой для облегчения боли (Blumenkopf,1994). Но, тем не менее, поскольку все С - волокна, размещают свои нейроны в спинномозговом ганглии, цель может быть, достигнута ганглиолизисом (Nash,19986). При вхождении ноцицептивных волокон в спинной мозг, они разделяются на восходящие и нисходящие ветви. Перед своим окончанием в сером веществе задних рогов эти волокна могут направляться к нескольким сегментам спинного мозга. Разветвляясь, они формируют связи с другими многочисленными нервными клетками. Таким образом, термин “заднероговой комплекс” используется для обозначения данной нейроанатомической структуры. Ноцицептивной информацией прямо или косвенно активируются два основных класса релейных заднероговых клеток: “ноцицептивные специфические” нейроны, активируемые только ноцицептивными стимулами и “wide dynamic range” или “конвергентные” нейроны, активируемые также и не ноцицептивными стимулами. На уровне задних рогов спинного мозга большое число первичных афферентных раздражений передаются через интернейроны или ассоциативные нейроны, чьи синапсы облегчают, либо препятствуют передаче импульсов. Периферический и центральный контроль локализуется в желатинозной субстанции, примыкающей к клеточному слою.

Воротный контроль, как внутренний спинальный механизм.

Теория “воротного контроля” - одна из наиболее плодотворных концепций механизмов боли (Melzack,Wall,1965),хотя её анатомические и физиологические основы до сих пор не являются полностью отработанными (Swerdlow,Charlton,1989). Основное положение теории состоит в том, что импульсы, проходящие по тонким (“болевым”) периферическим волокнам открывают “ворота” в нервную систему, чтобы достичь её центральных отделов. Два обстоятельства могут закрыть ворота: импульсы, проходящие по толстым (“тактильным”) волокнам и определённые импульсы, нисходящие из высших отделов нервной системы. Механизм действия толстых периферических волокон, закрывающих ворота, заключается в том, что боль, возникающая в глубоких тканях, таких как мышцы и суставы, уменьшается контрраздражением, - механическим растиранием поверхности кожи или использованием раздражающих мазей (Barr,Kiernan,1988). Эти свойства имеют терапевтическое применение, например использование высокочастотного, низко интенсивного электрического раздражения толстых кожных волокон (Wall,Sweet,1967),известного, как чрезкожная электронейростимуляция (ЧЭНС), или вибрационной стимуляции (Lunderberg,1983). Второй механизм (закрытие ворот изнутри) вступает в действие в случае активации нисходящих тормозных волокон из ствола мозга, либо их прямой стимуляцией, либо гетеросегментарной акупунктурой (низкочастотная высокоинтенсивная периферическая стимуляция). В этом случае нисходящие волокна активируют интернейроны, расположенные в поверхностных слоях задних рогов, постсинаптически ингибирующих желатинозные клетки, предотвращая тем самым передачу информации выше (Swerdlow, Charlton ,1989).

Опиоидные рецепторы и механизмы.

Открытие опиоидных пептидов и опиоидных рецепторов относится к началу 70х годов. В 1973 г. три исследовательские группы (Hughes, Kosterlitz, Yaksh) определили места приложения морфина, а двумя годами позже другие две группы открыли локализацию природных пептидов, имитирующих действие морфина. Клиническое значение имеют три класса опиоидных рецепторов: мю -, каппа - и дельта - рецепторы (Kosterlitz,Paterson,1985). Их распределение внутри ЦНС очень вариабильно. Плотное размещение рецепторов обнаружено в задних рогах спинного мозга, в среднем мозге и таламусе. Иммуноцитохимические исследования показали наибольшую концентрацию спинальных опиоидных рецепторов в поверхностных слоях задних рогов спинного мозга. Эндогенные опиоидные пептиды (энкефалин,эндорфин,динорфин) взаимодействуют с опиоидными рецепторами всякий раз, когда в результате преодоления болевого порога возникают болевые раздражения. Факт расположения множества опиоидных рецепторов в поверхностных слоях спинного мозга означает, что опиаты могут легко проникать в него из окружающей спинномозговой жидкости. Экспериментальные наблюдения (Yaksh,Rudy,1976) прямого спинального действия опиатов привели к возможности их терапевтического применения методом интратекального (Wang,1977) и эпидурального (Bromage et al,1980) введения.

Известно, что для подавления гипервозбудимости спинальных нейронов требуются большие дозы морфина. Однако если малые дозы морфина назначать непосредственно перед повреждающей стимуляцией, то триггерная центральная гипервозбудимость никогда не формируется (Woolf,Wall,1986). В настоящее время стало ясно, что предварительное лечение позволяет предупредить сильную послеоперационную боль (Wall,Melzack,1994).

Восходящие пути боли.

Давно известно, что восходящие “болевые пути” находятся в составе переднебоковых канатиков белого вещества спинного мозга и идут контрлатерально стороне вхождения болевых стимулов (Spiller,1905). Так же хорошо известно, что часть волокон спиноталамического и спиноретикулярного трактов, проводящих болевое раздражение, присутствует в заднебоковом канатике (Barr,Kiernan,1988).Трактотомия или хирургическое пересечение переднебоковой области спинного мозга, включающей спиноталамические и спиноретикулярные пути, приводит к почти полной потере способности ощущать боль на противоположной стороне тела ниже уровня повреждения (Kaye,1991). Однако обычно, чувствительность в течение нескольких недель постепенно восстанавливается, что объясняется синаптической реорганизацией и вовлечением неповреждённых альтернативных путей. Комиссуральная миелотомия вызывает пролонгированную анальгезию в поражённых сегментах.

Спиноталамический тракт может быть, разделён на две части:

1. Неоспиноталамический тракт (быстрое проведение, моносинаптическая передача, хорошо локализованная (эпикритическая) боль, А - волокна). Этот тракт направляется к специфическим латеральным ядрам таламуса (вентрозаднелатеральное и вентрозаднемедиальное ядра).
2. Палеоспиноталамическая система (полисинаптическая передача, медленное проведение, плохо локализованная (протопатическая) боль, С - волокна). Данные пути восходят к неспецифическим медиальным таламическим ядрам (медиальное ядро, интраламинарное ядро, срединный центр). На своём пути к медиальным ядрам таламуса тракт направляет часть волокон к ретикулярной формации.

Стереотаксические электроды, расположенные в таламусе, позволяют распознать специфическую патофизиологию этих структур и развить концепцию, основанную на наличии баланса между медиальным (в основном nucl.centralis lateralis) и латеральным (nucl. ventroposterior) ядрами таламуса, нарушение которого ведёт к сверхторможению их обоих ретикулярным таламическим ядром, а затем к парадоксальной активации корковых полей, связанных с болевым ощущением. Возобновление с учётом новых технических, анатомических и физиологических данных медиальной стереотаксической таламотомии приносит облегчение двум третям больных с хронической и терапевтически резистентной периферической и центральной нейрогенной болью на 50 - 100% (Jeanmonod et al.,1994).

Импульсы входящие через неоспиноталамическую систему переключаются на волокна, передающие сигналы через заднее бедро внутренней капсулы к первой соматосенсорной зоне коры, постцентральной извилине и второй соматосенсорной зоне (operculum parietal). Высокая степень топической организации внутри латерального ядра таламуса делает возможным пространственную локализацию боли. Изучения тысяч корковых поражений в обеих мировых войнах демонстрируют, что повреждения постцентральной извилины никогда не вызывает потери болевой чувствительности, хотя ведут к потере соматотопически организованной низкопороговой механорецептивной чувствительности, также как и ощущения укола иглой (Bowsher,1987).

Импульсы, входящие через палеоспиноталамический тракт, переключаются на медиальное ядро таламуса и проецируются на неокортекс диффузным способом. Проекция в лобной области отражает аффективные компоненты боли. Позитронно-эмиссионная томография показывает, что повреждающие стимулы активируют нейроны цингулярной извилины и орбитальной фронтальной коры (Jones et al,1991). Цингулотомия или префронтальная лоботомия показывают отличный эффект в лечении боли у онкологических больных (Freeman,Watts,1946). Таким образом, в головном мозге нет “болевого центра”, а восприятие и реакция на боль являются функцией ЦНС в целом (Diamond,Coniam,1991, Talbot et al,1991).

Нисходящая модуляция боли.

Известно, что микроинъекции морфина в периакведуктальное серое вещество (PAG)среднего мозга (Tsou,Jang,1964) (центральное серое вещество _ ЦСВ), также как и его электрическая стимуляция (Reynolds,1969) вызывает настолько глубокую анальгезию, что у крыс даже хирургические вмешательства не вызывают каких - либо заметных реакций. Когда были открыты области сосредоточения опиоидных рецепторов и естественных опиатов, стало понятно, что эти отделы ствола мозга являются релейной станцией супраспинальных нисходящих модуляторных контрольных систем. Вся система, как стало сейчас понятно, представляется следующим образом.

Аксоны группы клеток, использующих В - эндорфин в качестве трансмиттера, расположенные в области nucl.arcuatus гипоталамуса (который сам находится под контролем префронтальной и островковой зон коры головного мозга) пересекают перивентрикулярное серое вещество в стенке третьего желудочка, оканчиваясь в периакведуктальном сером веществе (PAG). Здесь они ингибируют местные интернейроны, освобождая, таким образом, от их тормозного влияния клетки, чьи аксоны проходят вниз к области nucleus raphe magnum в середине ретикулярной формации продолговатого мозга. Аксоны нейронов этого ядра, преимущественно серотонинергических (трансмиттер - 5 - гидрокситриптамин), направляются вниз по дорсолатеральному канатику спинного мозга, заканчиваясь в поверхностных слоях заднего рога. Некоторая часть raphe - спинальных аксонов и значительное число аксонов из ретикулярной формации являются норадренергическими. Таким образом, как серотонинергические, так и норадренергические нейроны ствола мозга выступают как структуры, блокирующие ноцицептивную информацию в спинном мозге (Field,1987). Присутствие соединений биогенных аминов в контролирующих боль системах объясняет причину анальгезии, вызываемой трициклическими антидепрессантами. Эти препараты подавляют повторное поглощение серотонина и норадреналина синапсом и, таким образом, усиливают тормозное действие трансмиттеров на нейроны спинного мозга. Наиболее мощное торможение болевой чувствительности у животных вызывается прямой стимуляцией nucl.raphe magnus (ядра шва). У человека перивентрикулярное и периакведуктальное серое вещество представляют собой места, наиболее часто используемые для стимуляции через имплантируемые электроды для устранения боли (Richardson,1982). Упоминаемые выше коллатерали от спиноталамических аксонов к ретикулярной формации могут объяснить эффект гетеросегментарной акупунктуры, поскольку спинальные неспецифические нейроны могут быть активированы таким стимулом, как укол иглы (Bowsher,1987).

КЛИНИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ БОЛИ.

Боль можно классифицировать следующим образом:

1. Ноцигенная
2. Нейрогенная
3. Психогенная

Данная классификация может быть полезной для первоначальной терапии, однако, в дальнейшем подобное разделение групп невозможно из-за их тесного сочетания.

Ноцигенная боль.

Когда при раздражении кожных ноцицепторов, ноцицепторов глубоких тканей или внутренних органов тела, возникающие импульсы, следуя по классическим анатомическим путям, достигают высших отделов нервной системы и отображаются сознанием, формируется ощущение боли. Боль от внутренних органов возникает вследствие быстрого сокращения, спазма или растяжения гладких мышц, поскольку сами гладкие мышцы нечувствительны к жару, холоду или рассечению. Боль от внутренних органов, особенно имеющих симпатическую иннервацию, может ощущаться в определённых зонах на поверхности тела. Такая боль называется отражённой. Наиболее известные примеры отражённой боли - боль в правом плече и правой стороне шеи при поражении желчного пузыря, боль в нижней части спины при заболевании мочевого пузыря и, наконец, боль в левой руке и левой половине грудной клетки при заболеваниях сердца. Нейроанатомическая основа этого феномена не совсем понятна. Возможное объяснение состоит в том, что сегментарная иннервация внутренних органов та же, что и отдалённых областей поверхности тела. Однако это не объясняет причины отражения боли от органа к поверхности тела, а не vice versa. Ноцигенный тип боли терапевтически чувствителен к морфину и другим наркотическим анальгетикам и может контролироваться состоянием “ворот”.

Нейрогенная боль

Этот тип боли может быть, определён, как боль вследствие повреждения периферической или центральной нервной системы и не объясняется раздражением ноцицепторов. Такая боль имеет ряд особенностей, отличающих её, как клинически, так и патофизиологически от ноцигенной боли (Bowsher,1988):

1. Нейрогенная боль имеет характер дизестезии. Хотя дескрипторы: тупая, пульсирующая или давящая являются наиболее частыми для подобной боли, патогномоничными характеристиками для неё считаются определения: обжигающая и стреляющая.
2. В огромном большинстве случаев нейрогенной боли отмечается частичная потеря чувствительности.
3. Характерны вегетативные расстройства, такие как снижение кровотока, гипер и гипогидроз в болевой области. Боль часто усиливает или сама вызывает эмоционально-стрессовые нарушения.
4. Обычно отмечается аллодиния (означающая болевое ощущение в ответ на низко интенсивные, в нормальных условиях не вызывающие боли раздражители). Например, лёгкое прикосновение, дуновение воздуха или причёсывание при тригеминальной невралгии вызывает в ответ “болевой залп” (Kugelberg,Lindblom,1959). Более ста лет назад Trousseau (1877) отметил сходство между пароксизмальной стреляющей болью при тригеминальной невралгии и эпилептическими припадками. В настоящее время известно, что все стреляющие нейрогенные боли могут лечиться антиконвульсантами (Swerdlow,1984).
5. Необъяснимой характерной чертой даже резкой нейрогенной боли является то, что она не мешает засыпанию пациента. Однако если даже больной засыпает, он внезапно просыпается от сильной боли.
6. Нейрогенная боль невосприимчива к морфину и другим опиатам в обычных анальгетических дозах. Это демонстрирует то, что механизм нейрогенной боли отличен от опиоид-чувствительной ноцигенной боли.

Нейрогенная боль имеет много клинических форм. К ним можно отнести некоторые поражения периферической нервной системы, такие как постгерпетическая невралгия, диабетическая невропатия, неполное повреждение периферического нерва, особенно срединного и локтевого (рефлекторная симпатическая дистрофия), отрыв ветвей плечевого сплетения. Нейрогенная боль вследствие поражения центральной нервной системы обычно бывает обусловлена цереброваскулярной катастрофой. Это то, что известно под классическим названием “таламического синдрома”, хотя недавние исследования показывают, что в большинстве случаев очаги поражения расположены в иных областях, чем таламус (Bowsher et al.,1984).

Многие боли клинически проявляются смешанными - ноцигенными и нейрогенными элементами. Например, опухоли вызывают повреждение тканей и компрессию нервов; при диабете ноцигенная боль возникает вследствие поражения периферических сосудов, нейрогенная - вследствие нейропатии; при грыжах межпозвонкового диска,компримирующих нервный корешок, болевой синдром включает жгучий и стреляющий нейрогенный элемент.

Психогенная боль.

Утверждение что боль может быть исключительно психогенного происхождения, является дискуссионным. Широко известно, что личность пациента формирует болевое ощущение. Оно усилено у истерических личностей, и более точно отражает реальность у пациентов неистероидного типа.

Люди различных этнических групп отличаются по восприятию послеоперационной боли. Пациенты европейского происхождения отмечают менее интенсивную боль, чем американские негры или латиноамериканцы. У них также отмечается низкая интенсивность боли по сравнению с азиатами, хотя эти отличия не очень значительны (Faucett et al,1994).

Любое хроническое заболевание или недомогание, сопровождающееся болью, влияет на эмоции и поведение личности. Боль часто ведёт к появлению тревожности и напряжённости, которые сами увеличивают восприятие боли. Это поясняет важность психотерапии в контроле над болью. Биологическая обратная связь, релаксационный тренинг, поведенческая терапия и гипноз применяются в качестве психологического вмешательства и могут оказаться полезными в некоторых упорных, рефрактерных к лечению случаях (Bonica,1990,Wall.,Melzack,1994, Hart,Alden,1994).Лечение может быть более эффективным,если учитывает психологическую и другие системы (окружающую среду, психофизиологию, познавательную, поведенческую), которые потенциально влияют на болевое восприятие (Cameron,1982). Обсуждение психологического фактора хронической боли ведётся на основе теории психоанализа, с бихевиористских, когнитивных и психофизиологических позиций (Gamsa,1994).

Некоторые люди более устойчивы к развитию нейрогенной боли. Поскольку эта тенденция имеет вышеупомянутые этнические и культуральные особенности, она кажется врождённой. Поэтому так заманчивы перспективы исследований, проводимых в настоящее время и направленных на поиск локализации и выделение “гена боли” (Rappaport,1996).

Примечание:

Я выражаю глубокую благодарность Mr.J.L.Firth , консультанту по нейрохирургии Королевского медицинского центра (Великобритания), за поддержку и неоценимую помощь в подготовке данного обзора.

Ярослав Алексеевич Андреев - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории нейрорецепторов и нейрорегуляторов отдела молекулярной нейробиологии Института биоорганической химии им. академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН. Научные интересы связаны с поиском и характеристикой модуляторов болевых рецепторов.

Юлия Александровна Логашина - младший научный сотрудник той же лаборатории. Занимается поиском и характеристикой новых лигандов TRPA1 рецептора.

Ксения Игоревна Лубова - студентка биологического факультета Московского государственного университета им. М. В. Ломоносова. Изучает TRP рецепторы и их модуляторы.

Александр Александрович Василевский - кандидат химических наук, руководитель группы молекулярных инструментов для нейробиологии отдела молекулярной нейробиологии Института биоорганической химии им. академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН. Специалист в области ионных каналов и природных токсинов.

Сергей Александрович Козлов - доктор химических наук, руководитель лаборатории нейрорецепторов и нейрорегуляторов того же отдела. Область научных интересов - белковые рецепторы в нервной системе и их лиганды.

Говорят, что жизнь - это боль. Хотя в этой фразе содержится нечто негативное, связанное с неприятными ощущениями, переживаниями или даже тяжелыми страданиями, не стоит забывать, что боль (ноцицепция) предупреждает нас об опасности - сигнализирует о нарушениях в организме, который немедленно принимается их устранять. Вместе с тем существует и боль, которая приносит только мучения.

Основная причина появления такой боли - сбои в передаче болевых сигналов (нервных импульсов) от чувствительных нейронов к головному мозгу, который и формирует неприятные ощущения. Когда воздействие неопасных стимулов распознающие нейроны расценивают как опасное, развивается состояние, которое называется гиперчувствительностью. И это не всегда плохо, так как в нужный момент она играет важную роль в процессе выздоровления и восстановления организма. Однако бывает и так, что реального повода нет, а гиперчувствительность ведет к изнурительной хронической боли. В таком случае самые обычные безобидные стимулы (легкое прикосновение или тепло) вызывают аллодинию (от греч. άλλος - другой и οδύνη - мучение), а болезненные стимулы - боль еще большей интенсивности, гиперальгезию (от греч. ὑπέρ - сверх- и ἄλγος - боль). Часто аномально интенсивная и нередко хроническая боль, которая изматывает и физиологически, и психологически, а также затрудняет выздоровление, возникает в результате таких заболеваний, как артрит, опоясывающий лишай, СПИД, рак костей и др.

Прежде чем винить в аномалиях чувствительные нейроны (ноцицепторы), которые воспринимают, анализируют и передают болевые сигналы, разберемся, как они работают в здоровом организме и что происходит при патологиях.

Почему так больно?

Биологическая функция ноцицепторов состоит не только в регистрации раздражителя и сообщении об этом нашему мозгу, но и в восприятии сигналов от ближайших соседей. Нейроны окружены другими клетками организма и межклеточной средой, за сохранность и правильное функционирование которых отвечает наша нервная система. Поэтому у ноцицепторов имеется множество молекулярных сенсоров (или рецепторов), настроенных на распознавание химических раздражителей, изменения состава и свойств межклеточной среды, выброса сигнальных молекул из близлежащих клеток. Нейрон самостоятельно «вычисляет» вклад каждого такого молекулярного сенсора по силе и длительности стимуляции, и, если стимулы расцениваются как нежелательные, сигнализирует об этом - и нам становится больно; это «нормальная» физиологическая боль (ноцицепция). Патологическая боль возникает как в случае гибели нейронов при повреждении проводящей сети периферической или центральной нервной системы, так и при ошибочной работе самих нейронов, а ошибаются они из-за неправильной работы их сенсоров.

Болевые сенсоры (или рецепторы) - это мембранные белки, которые распознают физическое или химическое воздействие на мембрану нейрона. При этом они являются катион-селективными ионными каналами, то есть обеспечивают проведение положительно заряженных ионов (натрия, калия, кальция) через клеточную мембрану. Активация рецепторов приводит к открытию катионных каналов и возбуждению чувствительных нейронов - возникновению нервного импульса. Подробнее о наиболее изученных болевых рецепторах мы расскажем ниже.

Что происходит, когда, предположим, человек по неосторожности обжег руку горячим предметом? Такое опасное температурное воздействие регистрируют рецепторы, которые располагаются в мембране ноцицептора. Они мгновенно распознают сильную стимуляцию и передают импульс в центральную нервную систему. На столь сильное возбуждение мозг незамедлительно реагирует, и мы рефлекторно отдергиваем руку от горячего предмета. Интересно, что те же сенсоры реагируют на капсаицин - активное вещество жгучего перца, вызывающего «пожар» во рту.

За распознавание ряда опасных химических воздействий отвечают другие рецепторы, которые воспринимают стимулы только с внутриклеточной стороны, поэтому для их активации опасные вещества должны не только проникнуть через кожу, но и попасть внутрь нейрона, «пробравшись» через липидную биомембрану. Если химический ожог вызван кислотой, то работать будет именно тот рецептор, который чувствителен к изменению кислотности среды, и тоже даст сильный ответ, как только кислота достигнет нейрона.

Руку мы отдернули, но за время контакта с горячей поверхностью часть наших клеток погибла, и в ответ на повреждение ткани у нас начинает развиваться воспалительный процесс. В этом тоже принимает участие наша нервная система. Из поврежденных клеток через разорванные цитоплазматические мембраны во внеклеточную среду начинают выделяться характерные для внутриклеточной среды молекулы, в частности аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ). На этот случай в нейронах тоже есть свой рецептор, который активируется молекулами АТФ и сигнализирует о том, что рядом с ним произошла гибель клеток и требуется их восстановление. Дело в том, что АТФ, как известно еще со школы, - основная энергетическая молекула организма, и такая «ценность» редко оказывается в межклеточной среде.

Нейрон не просто сигнализирует, он выбрасывает во внеклеточную среду особые биологически активные соединения, медиаторы воспаления, что приводит к длительному развитию нейрогенного воспаления - расширению сосудов и привлечению клеток иммунной системы. Пока идет процесс регенерации и в среде присутствуют медиаторы воспаления, сенсорные нейроны посылают сигнал в центральную нервную систему, где он тоже воспринимается как боль, но уже не такая сильная. Так как поврежденная ткань нуждается в защите, чувствительность нейронов к внешним воздействиям повышается, и даже незначительное механическое или тепловое воздействие будет вызывать сильную болевую реакцию. Это и есть «полезная» гиперчувствительность.

Почти все знают, что к поврежденной ткани рекомендуется приложить холод, чтобы облегчить боль и уменьшить воспаление. В этом эффекте также задействованы нейрональные рецепторы. Главный рецептор «по холоду» - ментоловый (помните «мятный» холодок?) - находится не в тех же нейронах, где располагается «тепловой», а потому ощущения холода и жары передаются различными чувствительными волокнами. Оказывается, информация от разных ноцицепторов «суммируется» в спинном мозгу, сигнал от горячего воздействия корректируется с учетом сигнала от холодного, и именно поэтому приложенный кусочек льда может унять сильную боль.

Описанная схема развития боли сильно упрощена (рис. 1). На самом деле, чтобы разобраться в деталях ноцицепции, ученые исследуют каждый рецептор отдельно в изолированных условиях. Эксперименты проводят на клеточных линиях, в которые методами генной инженерии встраивают гены определенных рецепторов. Расскажем немного об изучении и функциях нескольких наиболее важных болевых рецепторов. Как оказалось, они не всегда ориентированы на распознавание и генерацию болевого сигнала, но вовлечены в регуляцию многих других процессов, поэтому умение корректировать их работу различными лекарственными препаратами поможет лечить разнообразные болезни (рис. 2).

Рецепторы температуры и химических раздражителей

Очень часто в развитии боли и воспаления играют роль чувствительные нейроны, которые отвечают за восприятие высокой температуры. Еще в середине XX века обнаружили, что большие дозы капсаицина вызывают у экспериментальных животных новый тип обезболивания (анальгезии) . После введения капсаицина вначале наблюдается характерная поведенческая реакция, вызванная болью, но затем наступает длительный период потери чувствительности к ряду внешних стимулов. Животные в таком состоянии нормально реагируют на мягкое механическое раздражение, но утрачивают реакцию на многие болевые стимулы, и у них не развивается нейрогенное воспаление. Таким образом, нейроны, отвечающие за восприятие высокой температуры, также отвечают за восприятие химических раздражителей и нейрогенный компонент воспалительного ответа . Стало очевидно, что рецептор, который реагирует на воздействие температуры и капсаицина, может оказаться полезной мишенью для поиска средств, направленных на лечение воспаления и боли . В конце ХХ в. этот рецептор был охарактеризован на молекулярном уровне и назван TRPV1 (от англ. transient receptor potential channel vanilloid family member 1 - первый представитель ванилоидного семейства рецепторов переменного рецепторного потенциала), или проще - ванилоидный рецептор 1 (рис. 3) . Название «ванилоидные рецепторы» дано не случайно: TRPV1 и другие представители семейства активируются химическими соединениями, содержащими ванилиновую группу (например, капсаицином). Установлено, что TRPV1 - катион-селективный ионный канал, который активируется различными стимулами (температурой выше 43°C, низким рН, капсаицином), а кроме того, его активность регулируется медиаторами воспаления, правда, не напрямую, а через внутриклеточных посредников. Мыши, нокаутные по гену TRPV1 (то есть такие, у которых ген этого рецептора отсутствует или поврежден так, что не работает), значительно медленнее реагируют на тепло, и у них почти не появляется тепловая гиперчувствительность при воспалении . TRPV1 играет важную роль в ряде патологических состояний: при болях, вызванных воспалительным процессом, при онкологических, нейропатических и висцеральных болях, а также при заболеваниях дыхательных путей, панкреатите и мигрени.

Исследования TRPV1 привели к интенсивному изучению подобных рецепторов. Так, был обнаружен еще один ванилоидный рецептор - TRPV3. Интересно, что он реагирует как на приятное тепло, так и на болезненный жар: активность TRPV3 регистрируется при температуре выше 33°C, причем его ответ сильнее на более высокую температуру и возрастает при повторяющейся тепловой стимуляции. Помимо температуры, этот рецептор также активируется камфорой, едкими экстрактами тимьяна, орегано и гвоздики. TRPV3 - еще один кандидат на роль участника в болевой гиперчувствительности, его активность регулируется медиаторами воспаления. Наконец, он напрямую активируется оксидом азота II (NO) - вторичным мессенджером, обеспечивающим увеличение чувствительности нейронов к стимуляции. Также следует отметить наличие TRPV3 в клетках кожи кератиноцитах, где его активация приводит к выбросу воспалительного медиатора интерлейкина-1, что подчеркивает важную роль этого рецептора в воспалительных заболеваниях кожи .

TRP-рецепторы - тетрамеры (рис. 3), то есть образованы четырьмя полипептидными цепочками. При этом могут собираться как гомомеры, то есть рецепторы, сформированные одинаковыми цепочками (например, TRPV1 или TRPV3, описанные выше), так и гетеромеры из разных цепей. Гетеромерные рецепторы (например, построенные из цепочек TRPV1 и TRPV3) обладают различной чувствительностью к тепловым стимулам, пороговая температура их активации лежит между значениями, пороговыми для гомомерных рецепторов.

Интересна история открытия холодового рецептора TRPM8 (здесь «M» означает «меластатин», что указывает на функцию рецепторов этого семейства в меланоцитах - клетках кожи, ответственных за пигментацию). Вначале был обнаружен кодирующий его ген, активность которого повышалась при раке простаты и некоторых других онкологических заболеваниях . Много позже была показана способность TRPM8 реагировать на ментол (компонент мяты) и ряд других «освежающих» веществ, а также на понижение температуры (ниже 26°С). Теперь этот рецептор считается основным сенсором холода в нервной системе . Исследования выявили, что TRPM8 отвечает за широкий диапазон восприятия холодовых стимулов - от приятной прохлады до болезненного холода и холодовой гиперчувствительности. Такое разнообразие функций объясняется существованием нескольких субпопуляций чувствительных нейронов, которые используют TRPM8 как многофункциональный сенсор холода, настроенный на определенную температуру при участии внутриклеточных сигнальных систем.

Самый непонятный и очень важный рецептор TRPA1 (здесь «A» означает «анкирин», что указывает на наличие в структуре рецепторов этого семейства большого числа «анкириновых повторов», особых белковых элементов) находят в чувствительных нейронах кожи, клетках эпителия кишечника, легких и мочевого пузыря, причем TRPA1 часто соседствует с TRPV1 . Вещества, активирующие TRPA1, вызывают жжение, механическую и термическую гиперчувствительность, а также нейрогенное воспаление. Гиперэкспрессия гена, кодирующего TRPA1, ведет к возникновению хронического кожного зуда и аллергического дерматита. Наследственное заболевание «синдром эпизодической боли», которое характеризуется неожиданно возникающей изнурительной болью при голодании или физической нагрузке, связано с мутацией в этом рецепторе, приводящей к его избыточной активности .

Основная функция TRPA1 - распознавание химических и воспалительных агентов, и их ассортимент столь велик, что с правильной работой этого рецептора связаны почти все жизненные процессы нашего организма. В дыхательной системе он распознает летучие вредные вещества: слезоточивый газ, озон, альдегиды (акролеин, компоненты корицы), сераорганические соединения (жгучие компоненты горчицы, лука и чеснока), вызывая кашель, чихание и образование слизи. В кишечнике TRPA1 регистрирует присутствие воспалительных агентов. Гиперактивность мочевого пузыря при диабете вызвана активацией этого рецептора акролеином, который накапливается в моче. Выявлено участие TRPA1 в возникновении мигрени под влиянием сигаретного дыма и формальдегида у некоторых людей .

Воздействие на рецепторы чувствительных нейронов, участвующие в восприятии температуры, с помощью лекарственных средств приводит к облегчению боли и воспаления. Именно так, не зная о молекулярных мишенях, народная медицина в разное время применяла настойки перца (TRPV1), горчицы (TRPA1), мяты (TRPM8) и гвоздики (TRPV3) для лечения ряда воспалительных заболеваний.

Пуриновые рецепторы

Мы уже упоминали, что организму очень важно знать о повреждении тканей. При травмах, когда нарушается целостность органов и происходит гибель клеток, при ишемии или воспалении в межклеточное пространство попадают молекулы АТФ. Этот кофермент множества реакций обеспечивает энергией многие процессы в клетке; он слишком ценен для функционирования клеток, поэтому редко выбрасывается за их пределы. Восприятие повышения локальной концентрации АТФ осуществляют пуринергические рецепторы (P2X), являющиеся катион-селективными ионными каналами, они запускают болевой ответ, возникающий вследствие разрушения тканей, деформации органов и развития опухолей . Для чувствительных нейронов характерны подтипы P2X2 и P2X3, важная роль последнего в развитии боли при воспалении показана в исследованиях на нокаутных мышах. Также известно, что P2X-рецепторы имеют принципиальное значение для многих физиологических процессов, таких как регуляция тонуса сосудов, вкусовая рецепция и т.д.

Рецепторы кислоты

Для регистрации кислотности во многих типах клеток нервной системы присутствуют так называемые кислоточувствительные ионные каналы (acid-sensing ion channels , ASIC). Считается, что они осуществляют передачу сигнала, связанного с локальным изменением рН при нормальной нейрональной активности в центральной нервной системе. Однако задействованы они и в патологических процессах. В последнее время рецептор подтипа ASIC1a рассматривается как один из основных факторов гибели нейронов в центральной нервной системе при ишемических состояниях. При ишемии и гипоксии усиливается гликолиз, в результате чего происходит накопление молочной кислоты и последующее «закисление» ткани. «Выключение» рецептора ASIC1a вызывает нейропротекторное действие в модели ишемии, что было показано на нокаутных мышах . В периферической нервной системе и тканях внутренних органов ASIC ответственны за чувствительность к боли, возникающей при тканевом ацидозе в мышцах, при сердечной ишемии, повреждении роговицы, воспалении, новообразованиях и местной инфекции . В нейронах периферической нервной системы в основном представлены рецепторы подтипа ASIC3, активность которых также необходимо понижать для купирования боли.

В отличие от TRP-рецепторов, P2X-рецепторы и ASIC являются тримерами (рис. 3), т.е. собраны из трех полипептидных цепочек. Но точно так же эти рецепторы могут быть гомомерами и гетеромерами, что увеличивает их разнообразие и спектр выполняемых функций.

Как победить боль?

Так что же делать, если мы испытываем боль? Если это боль острая или хроническая, терпеть ее нельзя, и необходимо использовать обезболивающие средства, чтобы вернуть нашу систему ноцицепции в нормальное состояние, а себя - к жизни в самом прямом смысле этого слова. В настоящее время для обезболивания применяется множество лекарственных препаратов различных фармакологических групп. Основное место в этом ряду занимают нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), антиконвульсанты и антидепрессанты, а также наркотические анальгетики (морфин и другие опиаты и опиоиды). Имеющиеся в настоящее время анальгетические средства влияют главным образом на пути передачи и распространения боли. Для специфичного регулирования рецепторов боли, описанных выше, пока препаратов на рынке лекарств нет.

Первой «болевой» мишенью для фармацевтических компаний стал рецептор TRPV1, поскольку содержащие его чувствительные нейроны играют роль интеграторов многих стимулов, воспринимающихся как боль. Скрининг химических библиотек и рациональный дизайн лигандов на основе знаний о сайте связывания капсаицина позволили создать значительное количество высокоэффективных низкомолекулярных ингибиторов TRPV1. Эти соединения обладали обезболивающим эффектом, но приводили к развитию гипертермии - повышению температуры тела (на 1,5–3°С). Гипертермия стала основной причиной отказа фармакологических компаний от развития лекарственных препаратов на основе полных антагонистов рецептора TRPV1. Однако если ингибировать этот рецептор лишь частично, повышения температуры тела можно избежать. И такие частичные ингибиторы TRPV1 нам, под руководством академика Е. В. Гришина (1946–2016), удалось найти в яде морской анемоны Heteractis crispa . В яде анемоны обнаружено сразу три пептида, ингибирующих TRPV1 и не повышающих температуру тела [ , ], но наиболее мягким эффектом обладал пептид, получивший название АРНС3. Он имеет сильный анальгетический эффект в дозах 0,01–0,1 мг/кг массы тела и слабо понижает температуру тела (всего на 0,6°С) . По силе обезболивания он сопоставим с морфином, но не вызывает наркотического действия и привыкания. По данным доклинических исследований, пептид полностью пригоден для дальнейших клинических испытаний, так как никакие побочные эффекты на лабораторных животных не были обнаружены. Более того, понижение температуры тела необходимо, например, для обеспечения нейропротекции у выживших после остановки сердца, и гипотермическое действие пептида может служить дополнительным бонусом.

Работая под руководством Гришина, мы также обнаружили ингибитор P2X3-рецепторов. Это тоже оказался пептид, которому было дано имя PT1, а найден он был в яде паука Alopecosa marikovskyi . Кстати, PT1 уже успешно прошел лабораторные и доклинические испытания, так что через какое-то время он вполне может стать одним из первых принципиально новых анальгетиков, специфично ингибирующих «болевые» рецепторы. Для третьего из упомянутых подобных рецепторов, ASIC3, нами также был найден ингибитор: пептид Ugr 9-1; источником стал яд морской анемоны Urticina grebelnyi .

Заметим, что в природных ядах часто находят токсины с обратным эффектом, то есть вещества, активирующие рецепторы боли. С точки зрения биологии ядовитых животных это понятно: «болевые» токсины используются ими в целях защиты. Например, в яде китайского птицееда Haplopelma schmidti содержится сильнейший активатор TRPV1, а из яда техасской коралловой змеи Micrurus tener получен активатор ASIC1a. Сейчас уже научились извлекать пользу из таких веществ: их применяют как молекулярные инструменты, чтобы «замораживать» болевые рецепторы в активированном состоянии и исследовать их структуру (рис. 3) [ , ]. С другой стороны, обнаружение полезных молекул в природных ядах - тоже довольно распространенное явление, и несколько природных токсинов (или веществ, созданных на их основе) сегодня применяются в медицине как лекарства. Вот где обретает особый смысл известное изречение средневекового алхимика Парацельса: «Все есть яд, и ничто не лишено ядовитости; одна лишь доза делает яд незаметным».

Рецепторы чувствительных нейронов представляют собой заманчивую, но сложную мишень для создания лекарств. Препараты, если они обладают хорошей селективностью к этим рецепторам, будут приняты потребителями с большой радостью, так как почти все современные средства ограничены в применении из-за побочных эффектов. Работы по поиску селективных препаратов ведутся, в том числе и в нашей стране, и при благоприятном стечении обстоятельств такие лекарства уже скоро смогут появиться в аптеках. Долгих вам лет жизни без боли!

Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда (проект № 14-24-00118).

Литература
. Palermo N. N., Brown H. K., Smith D. L. Selective neurotoxic action of capsaicin on glomerular C-type terminals in rat substantia gelatinosa // Brain Res. 1981. V. 208. P. 506–510.
. O’Neill J., Brock C., Olesen A. E. et al.