Syndrom androgenní necitlivosti: patologie nebo vzácný fyziologický rys. Syndrom testikulární feminizace (Morris) Příčiny a mechanismus rozvoje syndromu testikulární feminizace

Syndrom testikulární feminizace (STF) - onemocnění způsobené úplnou nebo částečnou nepřítomností citlivost tkání k androgenům způsobená poruchou afinity androgenních receptorů popř postreceptorové defekty.

SYNONYMA

syndrom androgenní necitlivosti, syndrom androgenní rezistence, falešný mužský hermafroditismus, mužský pseudohermafroditismus.

EPIDEMIOLOGIE

Incidence STF je 1 z 50 000–70 000 porodů. Prevalence STF u všech pacientů s falešným mužským hermafroditismem je 15–20 %. Mezi příčiny primární amenorey u osob se ženami Fenotyp STF se řadí na třetí místo ve frekvenci výskytu po gonadální dysgenezi a vrozené děložní aplazii a vagina (Rokitansky-Küsterův syndrom).

KLASIFIKACE

V závislosti na stupni necitlivosti periferních receptorů k androgenům se rozlišuje plná forma (s úplná necitlivost na androgeny) a neúplná forma (kdy je citlivost zpočátku částečně zachována resp částečně obnovena během puberty).

ETIOLOGIE

Příčinou onemocnění jsou mutace v genu pro androgenní receptor (AR). Mutace způsobují rezistenci periferní receptory pro testosteron a dehydrotestosteron. Syndrom je zděděn X-spojené recesivní typu (asi 60 % pacientů má rodinnou anamnézu).

VÝVOJOVÝ MECHANISMUS

Během embryogeneze se gonády v STF diferencují jako plnohodnotná funkční varlata. Nicméně, vzhledem k Defekt AR genu, tkáně pacienta jsou necitlivé na testosteron a dehydrotestosteron – hormony, které se tvoří mužského fenotypu (uretra, prostata, penis a šourek) a zároveň je zachována jeho citlivost na estrogen. To vede k přirozené (fenomén autonomní feminizace) formování ženského fenotypu bez deriváty Müllerových vývodů (vejcovody, děloha a horní třetina pochvy), protože produkty látek MIS Sertoliho buňky nejsou poškozeny.

KLINICKÉ CHARAKTERISTIKY

Klinický obraz Plná forma STF se vyznačuje:

přítomnost ženských vnějších genitálií;
slepě uzavřená pochva;
dobře vyvinuté mléčné žlázy (gynekomastie);
nepřítomnost dělohy, vejcovodů a prostaty;
absence somatických vývojových anomálií;
nedostatek růstu pubického a axilárního ochlupení.

Neúplná forma onemocnění je podobná úplné, ale je charakterizována sexuálním růstem vlasů a absencí maskulinizace (virilizace) zevního genitálu. Variabilita klinických forem STF je rozsáhlá (od fenotypová žena až fenotypový muž s primární neplodností) a závisí na závažnosti defekt androgenního receptoru.

DIFERENCIÁLNÍ DIAGNOSTICKÁ OPATŘENÍ

ANAMNÉZA

Pacienti s STF mají typicky v anamnéze tříselné kýly (levostranné nebo oboustranné). Během puberty období u takových pacientů, i přes včasný vývoj mléčných žláz, nenastává menarche, puberta Nedochází k růstu vlasů. U nekompletních forem onemocnění je možná vrozená virilizace zevního genitálu. orgány. V těch variantách neúplné formy, kdy během puberty pod vlivem gonadotropní stimulace dochází k částečné citlivosti periferních tkání na androgeny, je možná „pubertální“ virilizace klitoris, snížené zabarvení hlasu.

FYZICKÉ VYŠETŘENÍ

Při normálním růstu a absenci somatických vývojových anomálií se pacienti s STF vyznačují velkými rukama a velké nohy. Antropometrické ukazatele se vyznačují zpožděním ve velikosti pánve a pánve koeficient odpovídá střední hodnotě mezi mužskými a ženskými věkovými standardy. Tělesný typ pacientů s STF je více mužský než eunuchoidní. Narušený v pubertě sled výskytu sekundárních pohlavních znaků. Podle toho jsou vyvinuty mléčné žlázy 3– Stupeň 4 podle Tannera, ale dvorce bradavek mléčných žláz jsou bledé barvy. Plná forma STF se vyznačuje nedostatek sexuálních vlasů. V neúplné formě je axilární růst vlasů slabě vyjádřen a je určen výrazné ochlupení v různé míře. Plná forma se vyznačuje typickou ženskou stavbou zevní genitál, hluboká, slepě končící pochva. Charakteristická je neúplná forma virilizace zevního genitálu různého stupně. G.H.G. Sinnecker et al v roce 1996 navrhli V stupně androgenizace zevního genitálu u nekompletní formy STF.

Mužský typ (I stupeň):
- je narušena spermatogeneze;
- virilizace je narušena během puberty;
-spermatogeneze a virilizace jsou během puberty narušeny.
Převážně mužský typ (II. stupeň):
- izolované hypospadie;
- mikropenis;
- hypospadie vysoký stupeň s děleným šourkem;
- izolované hypospadie a mikropenis.
Ambivalentní typ (III. stupeň):
-mikropenis se podobá klitorisu;
-šourek je rozdělený, připomínající stydké pysky;
-perineální-skrotalní hypospadie;
Převážně ženský typ (IV. stupeň):
- klitoris je hypertrofovaný;
-stydké pysky srostlé;
- klitoris je hypertrofovaný a stydké pysky jsou srostlé;
-urogenitální sinus s krátkou, slepou pochvou.
Typ ženy (stupeň V):
- známky virilizace chybí až do puberty;
- zvětšený (na velikost mikropenisu) a virilizovaný klitoris během puberty.

LABORATORNÍ VÝZKUM

V krevním séru pacientů v pubertě je hladina LH zvýšená, hladiny FSH jsou v mezích žen standardní hodnoty, hladiny estradiolu nedosahují spodních hranic normálu pro ženy a hladiny testosteronu odpovídá mužské normě. Genetická studie odhalila negativní pohlavní chromatin a mužský karyotyp. Na molekulárně genetický výzkum odhaluje mutace v genu androgenního receptoru.

INSTRUMENTÁLNÍ ZKOUŠKY

Biologický (kostní) věk pacientů odpovídá především kalendářnímu věku. U 50 % pacientů se STF (hlavně u plné formy onemocnění) BMD je snížena, osteoporóza je detekována ve 24,5 %. Podle komplexní ultrazvukové a RTG mamografické vyšetření, u 82 % pacientek se STF i přes vyhovující vnější vývoj, při vstupním vyšetření jsou zjištěny cysty a hyperplazie v mléčných žlázách žlázové tkáně v kombinaci s difuzní stromální fibrózou. Na ultrazvuku pánevních orgánů chybí děloha, gonády jsou vizualizovány o rozměrech 2,5x3,0x4 cm. Jsou umístěny vysoko u vnitřních otvorů třísel kanálky, podél tříselných kanálků, zřídka v dolních třetinách kanálků nebo ve stydkých pyscích (většinou vlevo).

Diferenciální diagnostika STF musí být provedena s gonadální dysgenezí, neúplná maskulinizace (defekt genu testosteron 5α reduktázy) a s jinými formami XY reverze pohlaví. V případě nedostatku enzym testosteron 5αreduktáza, hladina dehydrotestosteronu v krevním séru pacientů ve srovnání s věkové normy pro chlapce, je výrazně snížena, ale hodnoty testosteronu nepřekračují limity normální ukazatele a při vyšetření je na rozdíl od pacientů s STF stanoven výrazný sexuální růst vlasů. Z pacienti s XY gonádovou dysgenezí, pacienti s STF se vyznačují přítomností mléčných žláz se slabým růstem ochlupení, slepě uzavřená pochva, absence dělohy, přítomnost varlat v břišní dutina nebo podél tříselných kanálků, stejně jako nízké hladiny obsahu FSH s relativně nízkou koncentrací LH. S diferenciálem Při diagnostice jiných forem změny pohlaví je indikována konzultace s endokrinologem nebo genetikem. Kdykoli psychické problémy- konzultace s psychologem nebo psychoterapeutem.

ZACHÁZENÍ

CÍLE LÉČBY

Cílem léčby pacientů s plnou formou STF je zabránit nádorové degeneraci varlat lokalizovaných v břišní dutina. V případě nekompletní formy STF je nutné zabránit pubertální virilizaci zevního genitálu. orgánů a prohloubení hlasu. V přítomnosti vrozené virilizace zevního genitálu, feminizace plast. V pooperační období u pacientů s těmito formami STF se provádí HRT k doplnění nedostatek estrogenu. To pomáhá předcházet rozvoji postgonadektomického syndromu, sekundárního gonadotropinomy a některé symptomy charakteristické pro menopauzu.

INDIKACE PRO HOSPITALIZACI

Určení chromozomu Y v karyotypu pro ženský fenotyp je absolutní indikací pro bilaterální odstranění varlata, aby se zabránilo nádorové degeneraci gonád. Zvažují se indikace k hospitalizaci potřeba feminizující plastické chirurgie zevního genitálu a potřeba kolpoelongace Sherstnevova metoda.

DROGOVÁ LÉČBA

Při odstraňování varlat musí pacienti s STF před dosažením puberty podstoupit HRT během puberty (12–14 let). Léčba se provádí pro normální tvorbu sekundárních pohlavních znaků a pro prevenci vývoje eunuchoidní tělesné proporce. Je vhodné předepisovat „přírodní“ HRT (estriol, estradiol) popř „syntetických“ estrogenů s následným přechodem na monofázickou bihormonální terapii. Nejlepší efekt získané při užívání HRT s léky obsahujícími estrogen a gestagen, protože brání rozvoji estrogen-dependentní hyperplazie prsní tkáně a v podmínkách androgenní rezistence se provádějí v takových roli jediných endogenních antagonistů estrogenu. Bihormonální léčba léky obsahujícími estrogen a gestagen, podporuje vývoj terminálních kanálků mléčných žláz a senzibilizuje mozek vliv estrogenů, formování sexu vhodného sexuálního chování u adolescentů. V nedávném let dávají přednost kombinované léky obsahující estradiol (Cliogest©, Femoston ©, Klimodien ©). Antigonadotropní a estrogenizační účinek kombinace estradiolu s dienogestem (Climotien ©) vyšší než kombinace léku s medroxyprogesteronem (Indivina ©).

Léčba se provádí až do průměru věk fyziologické menopauzy. Kromě HRT, pokud je zjištěn pokles BMD, je předepsán Osteogenon © 1 každý
tablety 3x denně po dobu 4–6 měsíců ročně. Léčba se provádí pod kontrolou denzitometrie a kostního věku dokud se neuzavřou růstové zóny. Doporučuje se provádět šestiměsíční kúry s přípravky obsahujícími vápník.

CHIRURGICKÁ LÉČBA

Chirurgická léčba - odstranění gonád. V případě vrozené virilizace je nutné provést feminizující plastickou chirurgii zevního genitálu a v případě potřeby i bezkrevnou kolpoelongaci.

Vzhledem ke zvýšenému riziku neoplastické přeměny varlat umístěných v dutině břišní vše Pacienti ihned po diagnóze podstupují nejlépe oboustranné odstranění gonád laparoskopický přístup, a také provádět feminizační plastické operace zevního genitálu. Otázka o o chirurgické nebo konzervativní (kolpoelongační) korekci délky pochvy by se mělo rozhodnout nejdříve 6 měsíců po zahájení hormonální terapie, protože hloubka pochvy se zvyšuje pod vlivem estrogenů.

INDIKACE PRO KONZULTACI S OSTATNÍMI ODBORNÍKY

Pacientům s STF je předepsána konzultace s mamologem, pokud je na základě výsledků zjištěna patologie mléčných žláz roční kontrolní ultrazvuk. Pro pacienty s STF je povinná konzultace s psychologem nebo psychoterapeutem.

NÁSLEDUJÍCÍ

Pacientky s STF dostávají celoživotní HRT (do dosažení průměrného věku fyziologické menopauzy) pod dohledem hladiny gonadotropních hormonů a estradiolu v krevním séru, krevní lipidový profil, BMD, stav dělohy a mléčných žláz podle ultrazvukových údajů.

INFORMACE PRO PACIENTA

Pacientka by měla být informována o nutnosti dlouhodobé (až 45–55 let) HRT, aby se kompenzoval nedostatek vliv estrogenních hormonů, ovlivňujících nejen mléčné žlázy, ale i mozek, cévy, srdce, kůže, kostní tkáň atd. Na pozadí HRT je nutné každoroční sledování stavu hormonálně závislých orgánů.

PŘEDPOVĚĎ

Navzdory tomu, že pacientky s STF jsou absolutně neplodné, včasné chirurgie následuje HRT zajišťuje normální kvalitu života.

ODKAZY
Wolf A.S., Mittag Yu.E. Atlas dětské a dorostové gynekologie. - M.: GEOTARMEDIA, 2004.
Dědov I.I., Semicheva T.V., Peterkova V.A. Pohlavní vývoj dětí: norma a patologie. - Moskva, 2002.
Kiseleva I.A. Optimalizace taktiky managementu pro pacienty s XY obrácením pohlaví. - Moskva, 2006.
Kurilo L.F. Geneticky podmíněné poruchy mužského reprodukčního systému // So. Sexuologie a andrologie. -1996. - S. 28–46.
Kiseleva I.A., Dženis I.G. Diagnostika některých forem mužského pseudohermafroditismu v dětství a dospívání věk // Porodnictví a gynekologie - 2003. - č. 5. - S. 44–48.
Dzeranova L.K., Marčenko E.V., Pishchulin A.A. a další Plná forma syndromu testikulární feminizace // Porodnictví a gynekologie. - 2001, č. 2. - S. 56–58.
Litvinov V.V., Baskakov P.N., Chomulenko I.A. a další O diagnostice a léčbě intersexuálních stavů // Problémy reprodukce. - 2000. - Ročník 6, č. 3. - S. 50–52.
Sarafoglou K., Ostrer H. Familial Sex Reversal: A Review // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2000. - Sv. 85, N 2. - S. 483–493.
Migeon C.J., Wisniewski A.B., Brown T.R. 46, XY Intersexuální jedinci: fenotypová a etiologická klasifikace, znalost stav a spokojenost se znalostmi v dospělosti // Pediatrie - 2002. - Sv. 110, N 3. - S. 15–23.

Morrisův syndrom (feminizace varlat, androgenní necitlivost) je vzácná patologie, kterou lze v určitém smyslu snad považovat nikoli za nemoc, ale za určitý rys formace. lidské tělo. Ve většině případů si jejich okolí ani neuvědomuje, že osoba, kterou vidí, svou fyziologickou podstatou neodpovídá jejímu zjevnému obrazu.

Co je to nemoc

Morrisův syndrom - syndrom testikulární feminizace nebo syndrom androgenní rezistence (necitlivosti) - se vyskytuje v důsledku nedostatečné reakce tělesných tkání na vlastní pohlavní hormony - androgeny. Výsledkem toho je vývoj původně mužského organismu podle ženského modelu. Vzniká falešný hermafroditismus, při kterém má pacient současně známky obou pohlaví.

Syndrom získal své jméno díky americkému gynekologovi Johnu Morrisovi, který tento jev objevil v 50. letech minulého století, i když předtím existovaly pokusy tuto patologii popsat.

První zmínka o této anomálii se objevila na počátku 19. století, kdy neznámý bavorský lékař provedl pitvu zemřelého mladého pacienta a ke svému velkému překvapení nenašel v mrtvole dělohu ani přívěsky, místo nich našel mužská varlata. těchto ženských pohlavních orgánů. Svůj paradoxní objev popsal ve vědeckém pojednání.

Je zvláštní, že v historii existují živé příklady žen, které podle odborníků byly feminizovanými muži s Morrisovým syndromem. Snad nejvýraznější historickou postavou je Johanka z Arku. Známý badatel v oblasti genetiky, profesor V. Efroimson, identifikoval řadu rysů hrdinky, na základě kterých učinil takový závěr. Patří mezi ně fyzická síla, hrdinství, vnější přitažlivost, oddanost pánské oblečení, pozoruhodná inteligence, odhodlání a výkonnost. Historie navíc ukazuje, že Jeanne nemenstruovala a nezanechala potomka.

Stále probíhá debata o tom, zda Johanka z Arku byla fyziologicky mužem s Morrisovým syndromem

Příčiny a mechanismus rozvoje syndromu testikulární feminizace

Morrisův syndrom je důsledkem mutace v receptorovém genu, který by podle plánu přírody měl být citlivý na mužské pohlavní hormony (androgeny). Předáno dědictvím. Zároveň je zcela zachována náchylnost k ženským pohlavním hormonům - estrogenům.

U plodu, který se vyvíjí podle tohoto principu, se tvoří varlata (varlata), chybí děloha, přívěsky a horní část pochvy, místo toho se vytváří improvizovaná „slepá ulička“.

Přítomnost takové slepé vagíny následně umožňuje pacientce pohlavní styk s mužskými partnery.

Další známky zženštilosti se aktivně objevují během puberty, kdy se v rychle dozrávajícím těle aktivuje tvorba androgenů pod vlivem gonadotropních hormonů vylučovaných hypofýzou.

Jak poznáte Morrisův syndrom u člověka?

Příznaky Morrisova syndromu přitahují pozornost během puberty pacienta. Právě v této době si dívky stěžují na chybějící menstruaci a nedostatečný růst ochlupení na zevním genitálu.

Ženy s testikulární feminizací si často stěžují na neschopnost otěhotnět.

Existují dvě formy Morrisova syndromu – kompletní a neúplné. V prvním případě se u pacienta vyvine ženský fenotyp, konkrétně:
jsou přítomny vyvinuté mléčné žlázy;
vlasy na pubis a podpaží prakticky chybí, zatímco na hlavě jsou husté a silné;
malé stydké pysky jsou nedostatečně vyvinuté;
hluboká slepá pochva;
chybí děloha, vejcovody a vaječníky a varlata se nacházejí jak v tříselných kanálech, tak v břišní dutině (v některých případech jsou varlata umístěna v tříselných vacích, což simuluje kýlu).

Takoví pacienti mají zcela ženskou psychiku a zpravidla si ani neuvědomují, že byli původně muži.

U neúplné formy Morrisova syndromu se příznaky projevují následujícími faktory:

nedostatečně vyvinuté mléčné žlázy;
krátká slepá vagína;
velký klitoris připomínající penis;
slabé ochlupení na ohanbí a v podpaží popř úplná absence;
postava jako eunuch.

Jak se diagnostikuje syndrom androgenní rezistence?

K diagnostice Morrisova syndromu se provádějí následující vyšetření:

analýza přítomnosti pohlavních hormonů v krvi, která detekuje testosteron na úrovni mužů a estrogen ve větším množství než u mužů;
palpační (pomocí palpace) vyšetření, které umožňuje učinit předběžné závěry o stavu orgánů reprodukčního systému pacienta;
Ultrazvuk pánevních orgánů, který odhalí nepřítomnost ženských pohlavních orgánů - dělohy s přívěsky, určuje přítomnost varlat v místech pro muže netypických - tříselné kanály, břišní dutina atd.;
cytologická analýza, kdy pacienti s Morrisovým syndromem nemají pohlavní chromatin a karyotyp je identický s karyotypem muže - 46XY;
molekulární analýza genu AR, jehož mutace způsobují rozvoj androgenní rezistence.

Takový komplex vyšetření umožňuje odlišit patologii s různými formami hermafroditismu - ženský falešný adrenální hermafroditismus, vrozená patologie, kdy dívkám zpočátku chybí děloha atd.

Je nutné toto onemocnění léčit?

Odpověď na tuto otázku závisí na několika hlavních faktorech:

formy onemocnění (úplné nebo neúplné);
když je diagnostikována patologie - v dětství nebo v dospělosti;
preference pacienta při výběru pohlaví.

Pokud je plná forma patologie zjištěna včas dětství, varlata jsou ponechána v těle dítěte až do puberty. Při podezření na zhoubnou degeneraci varlat jsou tato okamžitě odstraněna a pacientce (a nyní i pacientce) je doporučena ženská hormonální terapie, aby se tělo nakonec vytvarovalo podle ženského vzoru.

V případech, kdy je u dospělých pacientů diagnostikováno pravé pohlaví, jim tato informace v mnoha případech není sdělena, aby psychicky netraumatizovala člověka, který je již plně formován podle ženského typu, má ženskou postavu, pevný občanský pohlaví a odpovídající psychosexuální orientaci.

V neúplné formě Morrisova syndromu, kdy má pacient mužské sekundární sexuální charakteristiky a psychologicky se uznává jako muž, se provádí androgenní terapie, která bohužel ne vždy přináší dobré výsledky.

Mnoho odborníků považuje v takových případech za vhodné přesvědčit osobu, aby zvýšila feminizaci a v případě potřeby se uchýlila k plastická chirurgie, s jehož pomocí se znovu vytvoří mléčné žlázy, provede se plastická operace pochvy a amputuje se penisu podobný klitoris a varlata.

Takoví pacienti doživotně podstupují hormonální substituční terapii estrogenem.

Prognóza onemocnění

Vzhledem k tomu včasné odhalení patologie je pacientka fyziologicky a psychologicky úspěšně formována v souladu s ženským fenotypem. Takové ženy mají fyzickou přitažlivost, luxusní vlasy, rychlou a houževnatou mužskou mysl, pozoruhodnou aktivitu a vynikající obchodní kvality

. Jsou dokonale přizpůsobeny společnosti, snadno si získávají sympatie mužů, vytvářejí šťastné rodiny a nejsou považovány za postižené.

Jedinou nevýhodou pacientů s Morrisovým syndromem, kterou bohužel nelze lékařsky napravit, je chybějící reprodukční funkce. Ale je docela možné tento problém řešit i jinak - adopcí dítěte, využitím služeb náhradní matky atp.

Pro takové ženy neexistují žádná omezení, kromě zákazu účastnit se sportu v ženských týmech, protože jejich fyzické schopnosti převyšují schopnosti jejich spoluhráček.

Co je Morrisův syndrom – nemoc nebo vzácná vlastnost, se kterou se člověk narodí? V každém případě bude vše záviset na postoji pacienta k této patologii. Může se považovat za oběť omylu přírody nebo za výjimečného tvora, kterému byly dány mnohé výhody – vše je v jeho rukou! Syndrom necitlivosti na androgeny je hormonální porucha genomické povahy, kdy je základní příčinou během nitroděložního vývoje. Někteří lékaři neklasifikují syndrom testikulární feminizace jako onemocnění a nazývají jej fyziologickým stavem, chybou přírody. Jiní však mají tendenci nazývat syndrom patologickým, protože dochází k narušení přirozeného poměru androgenů a estrogenů (ženské pohlavní hormony), vnější změny, přetrvávající duševní poruchy způsobené dysfunkcí pohlaví.

Syndrom je poměrně vzácný, vzhledem ke statistickému poměru 1:50 000 případů. Studium tohoto stavu sahá až do 19. století, kdy jeden evropský lékař popsal a zveřejnil výsledky patologické zprávy o pitvě těla mladé dívky. Ve strukturách malé pánve byly místo vaječníků, děložní dutiny a přívěsků mužská varlata. Později podobná pozorování zaznamenal ruský lékař.

Povaha patologie

Syndrom se v endokrinologické praxi nazývá jinak: syndrom testikulární feminizace nebo Morrisův syndrom. Tento stav je charakterizován vrozenou poruchou v řetězci speciálních receptorů, které vykazují citlivost na mužské pohlavní hormony. Hlavní cestou dědičnosti je mateřská (X-linkovaný typ), takže pokud je žena nositelkou abnormálního genu, pak se riziko narození dítěte se syndromem testikulární feminizace zvyšuje na 30 %.

V 6-7 týdnech gestačního období se fetální reprodukční systém vyvíjí rovnoměrně, bez rozdílů mezi pohlavími. S dominantním vlivem androgenů začíná tvorba plodu podle mužského typu a při jejich nepřítomnosti dochází k tvorbě ženských pohlavních orgánů. U takových pacientů se tvoří genotyp typu XY (mužský typ), takže se nejprve začne vyvíjet celý urogenitální systém a reprodukční orgány podle mužského typu. Po nějaké době se vlivem necitlivosti receptorů účinek androgenů zastaví a pod vlivem ženských pohlavních hormonů estrogenů se ukončí proces vývoje plodu. V klinická praxe takovým pacientům se říká hemafrodité.

Po narození dítěte se syndromem androgenní necitlivosti aktivně pokračují feminizační procesy, což je patrné zejména v období puberty.

Etiologické pozadí

V drtivé většině se genomové změny tvoří ve fázi intrauterinního vývoje plodu, a to v prvním trimestru těhotenství. Genetické onemocnění může být způsobeno následujícími faktory:

endokrinní poruchy u matky;
metabolické poruchy;
drogová závislost a alkoholismus;
genetické poruchy, které nebyly dříve objeveny;
dlouhodobý léčba drogami během těhotenství;
Hormonální terapie je obzvláště nedostatečná.

Pravděpodobnost rozvoje patologie může být současně ovlivněna podmínkami prostředí, toxické účinky jiného původu, chronická onemocnění orgánů nebo systémů vedoucích k poruchám metabolismu a vnitřní intoxikaci.

Klinický obraz

Syndrom androgenní necitlivosti - co to je a jak se projevuje? Obvykle jsou první známky nepřirozeného vývoje na základě pohlaví patrné během puberty dítěte. Klinické projevy vždy individuální, liší se závažností v závislosti na typu onemocnění. Existují pouze dva hlavní typy Morrisova syndromu:

plný;
neúplný.

S úplným je absolutní necitlivost vůči androgenům a ve druhém - částečná. Klinický obraz různé formy v mnoha ohledech výrazně odlišné.

Absolutní typové charakteristiky

Syndrom androgenní necitlivosti u mužů se projevuje formováním těla a orgánů genitourinární systém výhradně s tendencí k feminizaci:

růst a růst mléčné žlázy, dvorce;
lysé stydké a axilární oblasti;
silnější a hrubší vlasy na hlavě;
nedostatečný rozvoj stydkých pysků;
obrysy siluety, které jsou pro muže atypické (velké boky, malá ramena, krk);
absence nebo infantilismus reprodukčních orgánů (dutina děložní, vaječníky, vejcovody).

Psychika takových pacientů se také vyvíjí podobně jako u žen, takže mnohé z nich ani nenapadne, že by dříve mohly být muži.

Známky částečné formy

Syndrom androgenní necitlivosti u žen má obvykle neúplnou formu, vyjádřenou projevem charakteristických příznaků:

nedostatečný rozvoj prsou;
absence menstruace;
stavba těla podobná eunuchovi;
velký klitoris, který vypadá jako penis;
krátká vagína;
silné ochlupení na ohanbí nebo v podpaží (někdy úplná absence ochlupení).

Neúplná necitlivost je klasifikována do pěti hlavních oblastí, které jsou charakterizovány charakteristikami symptomů od nejmenší závažnosti až po největší projev patologie.

Projevy onemocnění u novorozenců jsou vyjádřeny tvorbou nádoru nebo beztvaré hmoty kůže a sliznic v oblasti třísel. Po operaci jsou diagnostikováni jako mužská varlata.

Diagnostická opatření

Diagnóza onemocnění je obtížná kvůli specifikům jejího vzniku. Hlavní diagnostická opatření při identifikaci syndromu jsou:

ultrazvukové vyšetření genitourinárního a reprodukčního systému;
palpace při fyzikálním vyšetření;
vizuální vyšetření genitálií, mléčných žláz;
krevní test na obsah a poměr hormonů;
cytologická analýza obsahu pohlavního chromatinu a identity s karyotypem 46XY;
molekulární analýza genu AR, který vyvolává mutaci a rezistenci vůči androgenním hormonům.

Rozsáhlé klinické studie umožňují hermafroditismus potvrdit nebo vyvrátit, stejně jako jej odlišit od jiných onemocnění (falešný adrenální hermafroditismus, abnormální vývoj reprodukčních orgánů). V průměru trvá diagnostika asi 4 týdny kvůli specifičnosti krevních testů.

Taktika léčby

Léčit nebo neléčit syndrom androgenní necitlivosti závisí na formě patologie, věku pacienta a preferencích pacienta při výběru pohlaví. Pokud je onemocnění zjištěno u dětí, pak jsou varlata v oblasti třísel ponechána až do puberty. Při podezření na malignitu jsou varlata odstraněna a pro konečný proces feminizace je předepsána hormonální terapie estrogeny.

Pokud se u dospělých pacientů zjišťuje pravé pohlaví, tak se většinou tento výsledek prostě neuvádí, aby se nezničila psychika. Tělo je již anatomicky prakticky feminizované, je definována psychosexuální orientace, stejně jako civilní typ osobnosti. To platí zejména pro pacienty s plnou formou patologického syndromu.

Pokud je diagnostikována neúplná částečná forma, kdy pacienti cítí mužské sexuální charakteristiky a mají odpovídající psycho-emocionální vývoj, provádí se androgenní hormonální terapie. Bohužel taková korekce málokdy přináší významné výsledky.

Úspěšnější terapie nastává s další feminizací pacienta, tedy léčbou ženskými hormony a jeho definitivním proměnou v ženu. Kromě toho se uchylují k chirurgické plastické chirurgii, kdy se odstraňuje penisový klitoris a varlata a provádí se plastická chirurgie pochvy a mléčných žláz. Takoví pacienti jsou nuceni uchýlit se k celoživotní hormonální substituční léčbě.

Pokud je v dospělosti obtížnější přesvědčit k feminizaci pacienty s mužským vývojem a mentalitou, pak děti raný věk mnohem jednodušší. V budoucnu se takoví pacienti budou úspěšně vyvíjet podle ženského fenotypu. Svou mimořádnou přitažlivostí, vlasy, houževnatou myslí, aktivitou a výkonností se srovnávají příznivě s obyčejnými ženami. Obvykle se dobře orientují ve společnosti, vytvářejí rodiny a nejsou méněcennými lidmi.

Prognóza zcela závisí na ochotě pacienta dodržovat doporučení lékaře a správné psychosexuální orientaci. Léčba by měla být prováděna současně s psychiatry a psychology, kteří pomohou správně se vyhodnotit a přeměnit patologii na fyziologickou nadřazenost.

V závislosti na závažnosti syndromu testikulární feminizace, různé příznaky nemoci:

nesoulad mezi strukturou pohlavních orgánů a pohlavím;
nedostatečný rozvoj pohlavních orgánů;
nesoulad sekundárních pohlavních znaků (typ těla, typ vlasů, zabarvení hlasu atd.) s pohlavím;
neplodnost (neexistence těhotenství po dobu jednoho roku s pravidelnou nechráněnou sexuální aktivitou).

Formuláře

V závislosti na citlivosti na mužské pohlavní hormony existují plný A neúplný formulář syndrom testikulární feminizace.

Plná forma charakterizované narozením dítěte s genetickým mužským pohlavím (soubor chromozomů 46, XY) a mužskými pohlavními žlázami – varlaty – ale zevními genitáliemi vyvinutými podle ženského typu. Dítě nemá penis a šourek, varlata zůstávají v břišní dutině, jsou zde velké stydké pysky a pochva. V tomto případě je při narození učiněn závěr o narození dívky. Dítě roste a vyvíjí se v souladu se svým věkem. Po dosažení věku 14-15 let dítě nemá menstruaci (měsíčně děložní krvácení spojené s fyziologickým odmítnutím endometria - vnitřní vrstvy děložní sliznice), což nutí rodiče vyhledat lékařskou pomoc. Probíhá lékařská diagnostika ukázalo se, že dítě je chlapec, což neodpovídá pasovému pohlaví. V ve vzácných případech Plná forma syndromu testikulární feminizace je diagnostikována náhodně u dospělých žen, které trpí neplodností.
Neúplný formulář:
- s převládajícím vývojem podle ženského typu: dítě se rodí s vnějšími genitáliemi vyvinutými především podle ženského typu. Během puberty je však kromě absence menstruace pozorována tvorba sekundárních mužských pohlavních znaků (široká ramena, úzké boky, charakteristický růst vlasů, prohloubení hlasu atd.), jakož i restrukturalizace mužského pohlaví. typ pohlavních orgánů (zvětšení klitorisu ve formě penisu);
- s převážně mužským vývojem, vyznačující se různými projevy. Mohou to být nedostatečně vyvinuté nebo zcela mužské genitálie. V druhém případě chlapec roste a vyvíjí se v souladu s věkovými normami, ale na začátku puberty trpí neplodností kvůli nedostatečné produkci spermií (mužských reprodukčních buněk). V některých případech je možná gynekomastie - zvětšení mléčných žláz.

Důvody

Mutace (zlomení) v genu - část dědičné informace, která nese informaci o vytvoření receptoru (citlivé oblasti na buněčné membráně) pro mužské pohlavní hormony.
Nemoc je dědičná (předává se z generace na generaci, nositelkou mutace je matka), někdy však k mutaci dochází spontánně (u plodu počatého zdravými rodiči).
Během embryonálního vývoje se u plodu mužského pohlaví vyvinou plnohodnotná varlata – mužské pohlavní žlázy, které začnou produkovat mužské pohlavní hormony. V důsledku ztráty citlivosti tkání k nim však dochází k vývoji zevního genitálu podle ženského typu.

Diagnostika

Analýza anamnézy a potíží (zdravotní stav novorozence, zda byly nějaké anomálie ve stavbě pohlavních orgánů (poloha varlat v šourku, umístění močová trubice atd.), jak to dopadlo puberta zda odpovídá věkovým normám, zda je sexuální život normální, zda existují nějaké stížnosti na neplodnost atd.).
Analýza rodinné anamnézy (zda příbuzní měli podobná onemocnění).
Celkové (fyzické) vyšetření je nutné k identifikaci odchylek ve vývoji sekundárních pohlavních znaků (tělesný typ a růst vlasů, vývoj mléčných žláz, svalů), možné známky onemocnění vnitřní orgány(vyšetření kůže, měření krevní tlak, výška, váha, obvod pasu) atd.
Karyotypizace je studium počtu a složení chromozomů (přenašečů dědičné informace) k určení genetického pohlaví.
Molekulárně genetický výzkum k identifikaci mutace (zlomení) části chromozomu (nosiče dědičné informace), která vede ke snížení citlivosti tkání na mužské pohlavní hormony.
Vyšetření urologem (lékař vyšetří zevní genitál na vývojové anomálie, prohmatá oblast šourku, provede digitál. rektální vyšetření, při kterém se zjišťuje stav prostaty apod.).
Laboratorní stanovení hormonů v krvi a moči. Seznam hormonů závisí na konkrétní situaci a určuje jej lékař. Nejčastěji jsou to: pohlavní hormony, hormony nadledvin, hormony hypofýzy (orgán, který produkuje hormony ovlivňující růst, metabolismus a reprodukční funkce), štítná žláza atd.
Ultrazvukové vyšetření (ultrazvuk) břišních a pánevních orgánů. Ultrazvuk vám umožňuje podezřívat abnormality ve struktuře pohlavních orgánů, určit přítomnost vaječníků nebo varlat, které nesestoupily do šourku, identifikovat možné doprovodné malformace (například nedostatečný vývoj jedné z ledvin) atd.
Magnetická rezonance (MRI) nám umožňuje učinit nejpřesnější závěr o struktuře pohlavních orgánů.

Léčba syndromu testikulární feminizace

Léčba se výrazně liší v závislosti na formě onemocnění, projevech a věku pacientů.
Základní ustanovení.

Chirurgické odstranění varlat:
- k odstranění estetické vady;
- v případě tvorby tříselné kýly (kdy varlata neklesají do šourku, ale zůstávají v břišní dutině);
- pro prevenci rakoviny varlat (s tímto onemocněním jsou varlata náchylná k maligní degeneraci);
- k prevenci virilizace (vzniku mužských vlastností) v neúplné formě syndromu s převažujícím vývojem ženského typu.

Plastická chirurgie pro tvarování nebo zvětšení pochvy u úplných a neúplných forem syndromu s ženským vývojem.
Plastická chirurgie ke zvětšení a úpravě tvaru penisu u chlapců s nekompletní formou syndromu mužského typu.
Plastická operace na mléčných žlázách pro gynekomastii (zvětšení mléčných žláz u mužů) s neúplným mužským vzorem.
Hormonální substituční terapie v různých obdobích života ženskými nebo mužskými pohlavními hormony v závislosti na formě a projevech syndromu testikulární feminizace.
Psychoterapie pro utváření správné koncepce genderu a léčbu poruch sexuálního chování.

Komplikace a důsledky

Nemožnost sexuální aktivity v důsledku nesprávného vývoje vnějších genitálií.
Neplodnost.
Sociální nepřizpůsobení.
Poruchy močení v důsledku nesprávného umístění močové trubice.
Nádory varlat, které včas nesestoupily do šourku.

Prevence syndromu testikulární feminizace

Pravidelná návštěva mužů jednou ročně.
Genetické poradenství ve fázi plánování rodičovství a v těhotenství u rizikových skupin pro rozvoj syndromu testikulární feminizace (u rodinných případů onemocnění a příbuzenských manželství).

). Byly identifikovány jednobodové mutace se substitucí aminokyselin v proteinu, tvorba stop kodonů, posuny čtecího rámce a předčasné ukončení transkripce, genové delece a mutace místa sestřihu.

Klinické projevy. Fenotyp pacientů s mužskou sadou chromozomů (46,XY) a rezistencí k androgenům může být ženský (s kompletní rezistencí), mužský s různé míry poruchy stavby zevního genitálu a nedostatečná virilizace (s částečnou rezistencí nebo např. s Reifensteinovým syndromem) nebo zcela mužská. Ve všech případech zůstávají pacienti neplodní. Kromě normální sada chromozomy u takových dětí zpravidla varlata a normální popř zvýšená úroveň sérový testosteron.

S úplnou androgenní rezistencí se genetickí chlapci při narození jeví jako dívky; Podle toho se určuje i pohlaví výchovy. Vnější genitálie mají ženskou strukturu. Pochva končí slepě, děloha chybí. Přibližně v 1/3 případů jsou na jedné nebo obou stranách přítomny zbytky vejcovodů. Varlata, sestávající převážně ze svinutých semenotvorných kanálků, obvykle zůstávají v dutině břišní, ale mohou sestoupit do tříselných kanálků. Byly popsány případy tříselné kýly obsahující varlata u fenotypových dvojčat. Během puberty se jejich mléčné žlázy vyvíjely normálně, ale chyběla menstruace a pubertální růst vlasů. Přes výrazný vrozený nedostatek androgenních účinků byla konečná výška pacientů srovnatelná s normální mužskou výškou.

V dospělosti produkují varlata pacientů normální množství testosteronu a dihydrotestosteronu pro muže. Nedostatek sexuální diferenciace podle mužského typu se vysvětluje porušením odpovědi na androgeny a Müllerovy kanály - normální produkcí jejich regresního faktoru. Ztráta androgenních účinků je způsobena buněčnou rezistencí vůči endogennímu nebo exogennímu testosteronu.

V prepubertálním věku je tato patologie často detekována během opravy kýly, kdy jsou varlata neočekávaně nalezena v tříselných kanálech fenotypových dívek. Androgenní rezistence se vyskytuje přibližně u 1–2 % dívek s tříselnou kýlou. V kojeneckém věku může být tato patologie indikována zvýšenou hladinou gonadotropních hormonů v plazmě. V dospělosti si stěžují především na amenoreu. U prepubertálních dětí je třeba odlišit androgenní rezistenci od jiných forem kompletní feminizace u karyotypu 46, XY gonadální dysgeneze (Swireův syndrom), skutečné testikulární ageneze, aplazii Leydigových buněk (včetně defektů LH receptoru) a deficitu 17-ketosteroid reduktázy. Všechny tyto syndromy se na rozdíl od kompletní androgenní rezistence vyznačují tím nízká úroveň testosteronu v jakémkoli věku a nedostatečné odpovědi na hCG před pubertou. U novorozenců s kompletní androgenní rezistencí mají zevní genitálie ženskou strukturu, ale s částečnou rezistencí může být jejich struktura odlišná: od perineálně-skrotálních hypospadií, bifurkovaného šourku a kryptorchismu až po klitorometalii a splynutí stydkých pysků. Některé formy částečného nedostatku androgenů se nazývají samostatné syndromy. Neúplná virilizace u Reifensteinova syndromu je charakterizována hypogonadismem, těžkou hypospadií a gynekomastií. Mezi takové patologie patří také Gilbert-Dreyfusův syndrom a Labsův syndrom. Ve všech těchto případech byly nalezeny malé mutace v genu pro androgenní receptor.

Diagnostika. Částečná androgenní rezistence je zvláště obtížné diagnostikovat v kojeneckém věku. Při dostatečně výrazné virilizaci vzniká podezření až v pubertě, kdy nezačnou růst chloupky na obličeji, nemění se hlas a vzniká gynekomastie. Charakteristická je azoospermie a neplodnost. Defekty androgenních receptorů jsou stále častěji identifikovány u neplodných dospělých mužů s malými penisy a varlaty. Ve velké čínské rodině, jejíž někteří členové měli gynekomastii a/nebo hypospadii, byla nalezena mutace, která vedla k nahrazení jedné aminokyseliny ve struktuře androgenního receptoru.

Léčba a prognóza. U pacientů s kompletní androgenní rezistencí a nepochybně ženskou sexuální orientací by měla být varlata odstraněna ihned po jejich objevení. Operaci v takových případech, jako u pacientů s gonadální dysgenezí v přítomnosti chromozomu Y, lze provést laparoskopicky. Přibližně u 30 % pacientů se do 50. roku života vyvinou zhoubné nádory varlat (obvykle dysgerminomy). V některých případech se dysgerminomy vyvinuly u dospívajících dívek. V pubertě je to indikováno substituční terapie estrogeny.

U fenotypových dívek, kterým nebyla před pubertou odstraněna varlata, se mléčné žlázy vyvíjejí normálně. Estradiol je jimi syntetizován působením aromatázy. Určitou roli ve feminizaci hraje i absence androgenních účinků.

Při částečné androgenní rezistenci je velmi obtížné zvolit metody psychoterapie a chirurgické zákroky. Závisí především na fenotypu pacientů. Androgenní rezistence je doprovázena osteopenií.

Jak ukazují výsledky molekulárních analýz, fenotyp pacientů může částečně záviset na somatické mozaicismu genu pro androgenní receptor. U pacienta s karyotypem 46,XY a stop kodonem v exonu 1 tohoto genu byly tedy pozorovány známky virilizace (růst ochlupení a zvětšení klitorisu) a po pečlivém zkoumání byly objeveny alely divokého typu. Mozaicismus posouvá fenotyp směrem k větší virilizaci, než by se dalo očekávat na základě přítomnosti pouze mutantní alely v genotypu.

Genetické poradenství ve všech těchto případech čelí velkým potížím. Kromě toho, že fenotyp nekoreluje s genotypem, jsou v takových rodinách často nalezeny nové mutace v genu pro androgenní receptor (27 %).

Závažnost receptorového defektu lze posoudit podle stupně poklesu hladiny globulinu vázajícího pohlavní hormony po exogenním podání androgenů (stanozolol). Byly popsány případy úspěšného použití androgenů v případech mutací vedoucích k defektům ve vazebných doménách DNA a ligandů androgenního receptoru.

Mutace genu androgenního receptoru byly také identifikovány u pacientů se spinální amyotrofií a bulbární obrnou, kteří ve věku 20-50 let obvykle pociťují atrofii varlat, neplodnost, gynekomastii a také zvýšené hladiny LH, FSH a estradiolu v krevním séru. . Mutace tohoto genu byly také nalezeny v