Сердечные гликозиды (кардиостероиды)

Сердечные гликозиды - сложные безазотистые лекарственные средства растительного происхождения, обладающие избирательным кардиотоническим эффектом.

Лечебные свойства растений, содержащих сердечные гликозиды, известны давно. За 1600 лет до н.э. морскую лук применяли как рвотное, слабительное, противовоспалительное средство. Назначение сердечных гликозидов в научной медицине началось в конце XVIII века. В 1785 году вышла монография английского врача Уильяма Уайтеринга (сообщение о наперстянку и некоторые лечебные стороны ее действия примечания по практике при лечении отеков и других заболеваний). Уайтеринг установил, что наперстянка усиливает сердечные сокращения, а ее мочегонный эффект при отеках является вторичным. Уайтеринг также заложил основы дигитализации, то есть назначения наперстянки к возникновению тошноты, рвоты. В 1875 году

Освальд Шмидеберг выделил гликозид наперстянки дигитоксин. В России изучение наперстянки как сердечного средства началось в XIX веке хирургом С. А. Рейхом и терапевтом С. П. Боткина, который разработал схему дозирования наперстянки, организовал лабораторию в клинике, где физиолог И. П. Павлов установил действие наперстянки на ЦНС, Н. А. Бубнов изучил фармакодинамику горицвета весеннего. В XIX веке Д. Ливингстон и Д. Кирк описали брадикардитичну действие африканской снарядов яда из семян строфанта. Профессор Петербургской медико-хирургической академии токсиколог Е.В. Пеликан установил специфическое действие строфанта на сердце лягушки. В Украине академик Н. Д. Стражеско (Киев) обосновал принцип введения строфантина, академик А. И. Черкес в 1949 году установил благоприятное влияние сердечных гликозидов на трофику миокарда при сердечной недостаточности.

Известны полусинтетические препараты гликозидов: метилазид, адедоксин, строфантидину ацетат, которые применяют ограниченно в некоторых странах. Существует две классификации сердечных гликозидов - по происхождению и по фармакокинетическим свойствам.

Классификация сердечных гликозидов по происхождению:

I. Препараты наперстянки (Digitalis):

Пурпурной (purpurea) - дигитоксин (в последние годы не применяют)

Шерстистой (lanata) - дигоксин, ланатозид (целанид).

II. Препараты группы строфанта (Strophanthus):

Strophantinus Kombe - строфантин-К;

Strophantinus gratus - етрофантин-G.

И II. Препараты ландыша майского (Convallaria majalis) - коргликон, настойка ландыша.

IV. Препараты горицвета весеннего (Adonis vernalis) - настой травы горицвета.

По фармакокинетическим свойствам их также делят на

Неполярные (дигитоксин), который полностью всасывается в пищеварительном канале (95-97%), прочно связывается с белками плазмы, метаболизируется в печени, подлежит энтерогепатической циркуляции, затем выводится с мочой, фекалиями, кумулирует. Эффект наступает через 1,5-2 ч, полностью выводится через 14-21 день.

Умеренно полярные (дигоксин, целанид, настой травы горицвета). Биодоступность дигоксина 70-80%, с белками плазмы связывается 20-30 %. Биодоступность Целанида 40-60 %. Препараты частично превращаются в печени, преимущественно экскретируются с мочой, менее чем дигитоксин кумулируют. Начало действия через 30-120 мин. при пероральном введении, 5-30 минут - при внутривенном. Полная элиминация наблюдается через 5-7 дней.

Полярные (строфантин, коргликон) вводят главным образом в (существуют таблетки, покрытые оболочкой, которые всасываются в кишечнике (для ограниченных категорий больных), при приеме внутрь практически не всасываются, незначительно связываются с белками, а не биотрансформируются в печени, не кумулирует, экскретируются с мочой. Начало действия 5-10 минут, полная элиминация - 1-3 дня.

Определение биологической активности сердечных гликозидов (стандартизации) проводят на лягушках, кошках, голубях, устанавливая количество препарата, вызывает остановку сердца в систоле у лягушек и в диастоле у кошек и голубей определенной массы.

В растениях содержатся первичные (генуинни) гликозиды, в процессе сушки и хранения образуются вторичные сердечные гликозиды.

При гидролизе сердечные гликозиды распадаются на сахаристую часть (гликон) и нецукристу (агликон). Гликон представлен специфическими (дигитоксоза и др.) И неспецифическими (глюкоза и др.) Сахарами (может быть от одного до четырех) и определяет фармакокинетику сердечных гликозидов (растворимость в воде, липидах, кислотах, щелочах, прохождение через клеточные мембраны, скорость всасывания в ЖКТ, сродство к рецептору, прочность связи с белками плазмы). Агликон представлен стероидным кольцом и лактонном 6- или 5-членный группой, определяет химическую название (буфадиенолиды или карденолиды) и фармакодинамику сердечных гликозидов. Фармакологические сердечных гликозидов главным образом связана с их влиянием на сердечно-сосудистую, мочевыделительную и нервную системы. Главные фармакологические эффекты сердечных гликозидов при воздействии на миокард:

Положительная инотропное действие (увеличение силы сокращений и укорочение систолы, вследствие чего возрастает сердечный выброс), на ЭКГ определяется повышением амплитуды зубца R, сужением комплекса QRS, сглаживанием или инверсией зубца Т.

Негативная хронотропное действие (удлинение диастолы и замедление частоты сердечных сокращений) на ЭКГ определяется удлинением интервала RR. При этом создаются благоприятные условия для восстановления энергетических ресурсов миокарда.

Негативная дромотропное действие (замедление проведения импульсов по проводящей системе сердца) замедление скорости проведения возбуждения от синусового до атриовентрикулярного узла. При замедлении проведения возбуждения через атриовентрикулярный узел возможно возникновение атриовентрикулярных блокад. На электрокардиограмме определяется удлинение интервала PQ.

В малых дозах сердечные гликозиды могут вызвать негативную батмотропное действие, в больших - положительную батмотропное действие. Последняя характеризуется повышением возбудимости миокардиальных и специализированных клеток миокарда (автоматизм). На электрокардиограмме при этом замечено появление экстрасистол.

Главное действие сердечных гликозидов при сердечной недостаточности связана с гемодинамическими эффектами:

Усилением и укорочением продолжительности систолы.

Увеличением минутного, ударного объема (увеличивают силу сокращений и ликвидируют гипосистолию у больных с сердечной недостаточностью), сердечного индекса, индекса ударной работы левого желудочка, фракции выброса, несмотря на ликвидацию тахикардии.

Удлинение диастолы.

Уменьшением частоты сердечных сокращений (сердечные гликозиды одновременно вызывают брадикардию).

Приближением в норму размеров сердца.

Приближением к норме (уменьшением) венозного давления.

Приближением к норме (увеличением) артериального давления.

Повышением кровоснабжения сердца (улучшают субэндокардиальный кровообращение, скорость кровообращения, улучшают реологические свойства крови).

Уменьшением объема циркулирующей крови, окончательного объема крови, ее диастолического давления в желудочках, потребности миокарда в кислороде.

Снижением давления крови в сосудах малого круга кровообращения, уменьшает риск отека легких, улучшает газообмен и насыщение крови кислородом (исчезает цианоз, одышка, гипоксия, метаболический ацидоз).

Уменьшением отеков.

Повышением диуреза (повышают кровообращение в почках, фильтрацию первичной мочи, подавляют секрецию альдостерона, ренина, вазопрессина и реабсорбцию ионов натрия и воды и сохраняют в организме ионы калия).

Специфическим рецептором сердечных гликозидов считают K + -Na + -ATФ-азу. Механизм реализации положительного инотропного эффекта можно представить как результат увеличения содержания ионизированного кальция в кардиомиоците вследствие:

Блокады К + -Nа + -АТФазы (облегчается при взаимодействии с магнием) в результате взаимодействия с SH-группами АТФ-азы, уменьшением содержания внутриклеточного К +, увеличением концентрации Na +, что ведет к деполяризации мембран, открытие потенциалзависимых кальциевых каналов стимуляции Na + - Са 2+ обмена.

Усиление трансмембранного потока кальция и освобождение кальция из саркоплазматического ретикулума в результате комплексообразования сердечных гликозидов с Са2 + и элементами биомембран, что устраняет тропомиозинового депрессию актомиозину и активирует АТФ-азу миозина.

Освобождение катехоламинов с лабильных депо и стимуляции аденилатциклазы (цАМФ-зависимых механизмов).

Изменения физико-химических свойств и конформации сократительных белков, что облегчает их взаимодействие с кальцием, повышение АТФ-азной активности миозина с высвобождением энергии, необходимой для сокращения.

Освобождение эндогенного дигиталисоподибного фактора, который имеет подобный сердечных гликозидов влияние на Na + -K + АТФ-азу.

Продажи трофической действия сердечных гликозидов (восстановление показателей энергетического, пластического, липидного обменов и электролитного баланса), снижение потребности миокарда в кислороде и расход энергии, стабилизации мембран лизосом.

Сердечные гликозиды обладают также брадикардичний эффект. Уменьшение частоты сердечных сокращений связано с:

И. Негативным хронотропным (диастолическое) эффектом:

Стимулирующее влияние сильной ударной волны крови, выбрасываемой из сердца на барорецепторы устья аорты и каротидного синуса, из которых импульсы поступают в центр блуждающего нерва. Неполярные сердечные гликозиды могут непосредственно проникать через ГЭБ и стимулировать ядро блуждающего нерва.

Усилением освобождения ацетилхолина из нервных окончаний, торможением активности холинэстеразы.

Повышением чувствительности м холинорецепторов к ацетилхолину.

Устранение рефлекса Бейнбридж, повышением возврат венозной крови к сердцу.

II. С отрицательной дромотропное действием:

Замедлением проведения импульсов с повышением влияния блуждающего нерва и прямым продолжением рефрактерного периода.

Снижением частоты желудочковых сокращений при тахисистолической форме фибрилляции предсердий, удлинением диастолы, улучшением внутрисердечной и системной гемодинамики.

Сердечные гликозиды усиливают диурез вследствие угнетения активности Na + -K + - АТФ-азы канальцевого эпителия, уменьшение реабсорбции натрия, ускорения метаболизма и уменьшения синтеза альдостерона, улучшение гемодинамики (повышение почечного кровотока и клубочковой фильтрации, снижение гидрофильности интерстиция, увеличение резорбции межтканевой жидкости). На центральную нервную систему сердечные гликозиды действуют успокаивающе, подавляя активность Na + -K + -АТФазы нейронов. Сердечные гликозиды улучшают функцию печени, желудочно-кишечного тракта и других органов. Препараты наперстянки могут повышать свертываемость крови.

Показания к застой:

Острая (главным образом коргликон, строфантин, возможно дигоксин) и хроническая сердечная недостаточность, обусловленная нарушением сократительной активности. В последние годы сердечные гликозиды главным образом назначают при застойной хронической сердечной недостаточности второго, третьего или четвертого функционального класса.

Пароксизмальная тахикардия.

Мерцательная аритмия (трепетание предсердий).

Сердечные гликозиды рекомендованы как средство первого выбора больным с систолической дисфункцией сердца, независимо от степени выраженности последней в случае тахисисто- лично формы фибрилляции предсердий. При лечении хронической сердечной недостаточности сердечные гликозиды назначают в режиме медленной дигитализации. При острой сердечной недостаточности возможно назначение в режиме быстрой дигитализации.

Эталонным препаратом считают дигоксин . Дигоксин - препарат наперстянки шерстистой, эталонный медикамент группы сердечных гликозидов. Выраженная систолическая, диастолическая действие, диуретический эффект. Быстрее, чем дигитоксин, выводится из организма. Начинает действовать быстрее дигитоксину, но уступает строфантина и коргликона. Продолжительность эффекта меньше, чем в дигитоксину, но больше, чем в строфантина и коргликона.

Фармакокинетика. При внутреннем применении быстро и практически полностью всасывается в пищеварительном канале. Биодоступность в зависимости от лекарственной формы составляет 60-85% (одновременный прием с пищей снижает скорость абсорбции). Терапевтическая концентрация в сыворотке крови достигается через 1:00, максимальная через 1,5 часов. Начало действия препарата после приема внутрь 30 минут - 2:00, после внутривенного 5-30 минут. Терапевтическая концентрация в крови 0,5-2 нг / мл, связь с белками крови 20-25%. Период полувыведения составляет в среднем 58 часов, зависит от возраста и пола (у лиц молодого возраста 36 часов, во

клонного - 68 часов), при анурии повышается до нескольких суток. Продолжительность действия около 6 суток. Препарат незначительно метаболизируется в печени, 50-70% выводится с мочой в неизмененном виде. У некоторых больных препарат превращается в толстом кишечнике под действием кишечной микрофлоры и выводится с калом. У больных с хронической сердечной недостаточностью почечный клиренс дигоксина снижается.

Применяют дигоксин чаще других сердечных гликозидов при застойной хронической сердечной недостаточности, систолической дисфункции и аритмиях (фибрилляции предсердий, суправентрикулярной пароксизмальной тахикардии, трепетании предсердий), есть сообщения о применении при отеке легких. Его дозировка при хронической сердечной недостаточности проводится в режиме медленной дигитализации. Побочные эффекты: желудочно-кишечные (диспепсия, тошнота, нарушение аппетита). Кардиологические (нарушение ритма и проводимости: брадикардия, политопная экстрасистолия, бигеминия, тригеминия, частичный или полный предсердно-желудочковый блок). Неврологические (головная боль, утомляемость, беспокойство, нарушения зрения, в том числе цветного). Реже отмечают нарушения водного баланса (уменьшение диуреза, увеличение массы тела), гинекомастии, аллергию (кожные высыпания), острые психозы, депрессии, тромбоцитопения, эозинофилия.

Назначение препаратов кальция уменьшает всасывание дигоксина, повышает риск возникновения аритмий. Проаритмические действие наблюдается при совместном назначении с лекарственными средствами, которые снижают концентрацию калия в крови (те- аридных и петлевые диуретики, глюкокортикоиды, соли лития, амфотерицин В). Вера- памил, хинидин способствуют повышению концентрации дигоксина в крови и опасности возникновения интоксикаций. Рифампицин, сульфасалазин уменьшают концентрацию дигоксина в крови.

В строфантина-К , строфантина-G , коргликона больше выражена систолическая действие, чем диастолическая сравнению с препаратами наперстянки. Эффект строфантина и коргликона наступает быстрее, чем препаратов наперстянки, но продолжительность его меньше. Коргликон (новогаленовый препарат) менее токсичен по строфантин, имеет более выраженный успокаивающее воздействие на ЦНС. Строфантин и коргликон чаще назначают для лечения острой сердечной недостаточности, при отеке легких. В настоящее время выпускают в таблетках, покрытых оболочкой, для всасывания в кишечнике. Входят в состав комплексных таблетированных препаратов, покрытых оболочкой (хомвиокорин-N и др.).

Целанид действует на сердце подобно другим препаратам наперстянки, однако по сравнению с дигоксином эффект наступает быстрее, кумуляции незначительна. По сравнению с строфантином у препарата установлена сильнее брадикардитична действие. Применяют целанид для лечения острой и хронической недостаточности кровообращения.

Настой травы горицвета содержит гликозиды, активный из которых - адонизид . По характеру действия гликозиды горицвета близки к гликозидам наперстянки, однако менее активны по действию на систолу, меньше выражен диастолическое эффект, меньше влияют на тонус блуждающего нерва. Гликозиды горицвета дают больший успокаивающий эффект на ЦНС, чем гликозиды наперстянки. Вместе с тем, препараты горицвета обладают значительным раздражающим воздействием на пищеварительный канал. Применяют препараты горы цвета главным образом как седативные при вегетоневрозах, дистониях и др. Настой травы горицвета с натрия бромидом и кодеина фосфат входит в состав микстуры Бехтерева. Выдержка из травы горицвета входит в состав препаратов кардиофит, Кардиолин.

Методы терапии синдрома передозировки сердечных гликозидов (гликозидной интоксикации) включают: промывание желудка с активированным углем (то энтеросорбентами), атропина сульфат, капли Зеленина - при брадикардии, антиаритмические, не снижают AV-проводимость (дифенин, лидокаин) - при желудочковых аритмиях, препараты калия (панангин, аспаркам, калия хлорид и др.), донаторы сульфгидрильных групп (унитиол, ацетилцистеин и др) - для химической инактивации, комплексоны (NаЕДТА), препараты витаминов группы В и Е. Дополнительно метаболитных препараты - рибоксин, неотон, цитохром С и др., антитела к дигоксина, очищенные от глобулинов - FAB- фрагменты (дигитод, дигибид и т.д.), антидигоксинова сыворотка - для химической инактивации назначают в других странах. Для снижения аритмогенного действия возможно назначение β-адреиоблокаторив, но с учетом возможного брадикардитичного эффекта. Электроимпульсная терапия назначается при неэффективности медикаментозного лечения.

	препараты
ингибиторы АЛФ	эналаприл, каптоприл, лизиноприл, рамиприл
β-адреноблокаторы	бисопролол, карведилол, метопролол сукцинат, небиволол
диуретики	фуросемид, торасемид, гидрохлоротиазид, индапамид
Блокаторы рецепторов ангиотензина-II	кандесартан, валсартан
сердечные гликозиды	дигоксин
	изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат
Негликозидные изотропные средства	дофамин, добутамин, левосимендан
	симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин
антитромботические средства	варфарин

Клиническая фармакология сердечных гликозидов. Особенности фармакодинамики и фармакокинетики различных препаратов. Показания и противопоказания к применению. Неблагоприятные побочные реакции. Взаимодействие ЛС при комбинированном назначении с препаратами других групп. Методы оценки эффективности и безопасности

Сердечные гликозиды применяют при сердечной недостаточности вследствие сочетания у них трех основных фармакодинамических эффектов: отрицательного хронотропного, нейромодулирующего и положительного инотропного.

За более чем двухсотлетний период применения интерес к этой группе препаратов угасал и снова возрождался . До настоящего времени некоторые аспекты клинического использования до конца не изучены .

Традиционно, сердечные гликозиды подразделяют на полярные (гидрофильные) и неполярные (липофильные). Полярные сердечные гликозиды хорошо растворяются в воде, плохо - в липидах, недостаточно всасываются ЖКТ, незначительно связываются с белками плазмы крови, практически не подвергаются биотрансформации и выделяются в основном почками. К этой группе препаратов относятся строфонтин, коргликон.

По мере снижения полярности гликозиды становятся более липофильными, повышается абсорбция в желудочно-кишечном тракте, в большей степени связываются с белками плазмы крови, подвергаются печеночной биотрансформации.

По степени липофильности в порядке ее нарастания сердечные гликозиды можно распределить следующим образом: ланатозид Ц ‹ дигоксин ‹ метилдигоксин ‹ дигитоксин.

В клинической практике сохраняют свое значение дигоксин, ланатозид Ц и строфантин. Дигитоксин применяют редко в связи с большим Т 1/2, а фармакодинамические эффекты коргликона наименее выражены. Применение строфантина ограничено стационарными условиями. Метилдигоксин отличается от дигоксина лучшей всасываемостью, что, однако, существенно не влияет на основные фармакодинамические параметры, поэтому препарат практически не применяют .

Сердечные гликозиды угнетают Na + , К + , - АТФ азу (натриевый насос) кардиомиоцитов. В результате происходит накопление в цитоплазме ионов натрия, что повышает содержание ионов кальция и стимуляцию взаимодействия нитей актина и миозина.

Основные фармакодинамические эффекты сердечных гликозидов - положительный и ионотропный, отрицательные дромотропный и хронотропный эффекты. Положительное батмотропное действие проявляется при введении препаратов в субтоксических и токсических дозах (связано с повышением в клетке содержания Ca 2+ и снижением К +) .

Положительное инотропное действие сердечных гликозидов проявляется увеличением силы и скорости сокращения миокарда. В результате усиления сократимости увеличиваются ударный и минутный объемы. Снижение конечного систолического и конечного диастолического объема сердца наряду с повышением тонуса кардиомиоцитов приводит к уменьшению размеров сердца и снижению потребности миокарда в кислороде.

Отрицательное дромотропное действие сердечных гликозидов проявляется повышением рефрактерности предсердно - желудочкового узла, поэтому эти препараты применяют при пароксизмах суправентрикулярных тахикардий и тахиаритмий. При тахисистолической форме фибрилляции предсердий сердечные гликозиды способствуют снижению частоты желудочковых сокращений, удлиняют диастолу, вследствие чего улучшается внутрисердечная и системная гемодинамика. У больных с нарушением предсердно - желудочковой проводимости сердечные гликозиды могут вызывать дальнейшее ее ухудшение вплоть до АВ - блокады и появления приступов Мораньи - Адамса - Стокса.

При синдроме Вольфа - Паркинсона - Уайта сердечные гликозиды, замедляя АВ - проводимость, способствуют проведению импульсов в обход АВ - узла и тем самым провоцируют развитие пароксизмальной тахикардии.

Отрицательное хронотропное действие сердечных гликозидов характеризуется снижением ЧСС главным образом вследствие снижения автоматизма синусового узла. Повышая тонус блуждающего нерва (в результате рефлекса с рецепторов дуги аорты и каротидного синуса при повышении сердечного выброса), сердечные гликозиды снижают давление в устье полых вен и правом предсердии, что приводит к устранению рефлекса Бейнбриджа, устраняют рефлекторную активацию симпатической нервной системы в ответ на увеличение сердечного выброса.

В последние годы большое значение придают нейромодулирующему действию сердечных гликозидов, развивающемуся при приеме их в низких дозах и связанному с угнетением симпатической нервной системы

(снижение норадреналина в крови). Ингибирование Na + , К + , - АТФазы в клетках эпителия почечных канальцев приводит к уменьшению реабсорбции Na + к дистальным почечным канальцам возрастает, секреция ренина снижается.

Всасывание дигоксина в ЖКТ в значительной степени зависит от активности транспортного белка энтероцитов гликопротеина Р. Биотрансформация сердечных гликозидов в печени определяется их полярностью - чем выше липофильность, тем активнее они подвергаются метаболизму. Биодоступность дигоксина равна 50-60%, ланатозида Ц - 15-45%. Наибольшим сродством к белкам плазмы крови обладают низкополярные препараты, наименьшим - полярные.

Для сердечных гликозидов характерен большой объем распределения (например, у дигоксина он равен 7 л/кг), то есть они накапливаются в основном в тканях (главным образом в скелетных мышцах). Сердечные гликозиды плохо проникают в жировую ткань. Поэтому для пациентов с ожирением дозу препарата следует рассчитывать, исходя из идеальной, а не реальной массы тела. Приблизительно у 10% пациентов возможен кишечный метаболизм дигоксина под влиянием микрофлоры кишечника, что может быть причиной низкой концентрации препарата в плазме крови.

Показания к применению сердечных гликозидов - сердечная недостаточность и мерцательная аритмия/трепетание предсердий.

В некоторых случаях сердечные гликозиды применяют для профилактики реципрокной узловой предсердно - желудочковой тахикардии. Изучение патогенеза сердечной недостаточности, появление новых лекарственных препаратов, внедрение в клиническую практику принципов терапии, основанной на доказательной медицине, основательно изменили фармакотерапию сердечными гликозидами.

Сердечная недостаточность с синусовым ритмом и мерцательной аритмией. Создание ингибиторов АПФ изменило подходы к терапии, позволяя эффективно лечить пациентов с синусовым ритмом в тяжелом состоянии без назначения сердечных гликозидов.

Осторожность в отношении сердечных гликозидов определяли и результаты клинических испытаний препаратов с положительным инотропным действием. При сердечной недостаточности с мерцательной аритмией сердечные гликозиды продолжали оставаться препаратами выбора. В 1997 году были опубликованы результаты крупного плацебо - контролируемого исследования, в котормо дигоксин не оказывал никакого влияния на прогноз больных. Тем не менее, ослабляя симптомы сердечной недостаточности дигоксин сохраняет свое значение в некоторых случаях заболевания с синусовым ритмом, например, у пациентов с тяжелым течением заболевания, несмотря на применение адекватных доз ингибиторов АПФ, диуретиков и в-адреноблокаторов. В настоящее время в- адреноблокаторы начинают широко использовать при мерцательной аритмии и сердечной недостаточности (сочетают дигоксин с небольшими дозами метопролола, карведилола и бисопролола с их последующим постепенным увеличением, затем по мере снижения ЧСС дозу дигоксина уменьшают вплоть до полной отмены препарата).

Для более быстрого снижения С ss предусмотрен режим нагрузочной дозы (дигитализация) сердечного гликозида с переходом на поддерживающую дозу. По принципам клинической фармакологии дигитализация являлась обязательным этапом лечения сердечной недостаточности. В настоящее время дигитализацию используют редко в связи с невозможностью прогнозирования индивидуальной чувствительности пациента к препарату. Кроме того, новые подходы к терапии сердечными гликозидами (применение нитратов, ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов типа 2 ангиотензина II, добутамина, допамина) позволяют стабилизировать состояние больного без насыщения его сердечными гликозидами. Также необходимо учитывать наличие различных факторов риска гликозидной интоксикации при сердечной недостаточности (нарушение электролитного равновесия, прием препаратов, повышающих содержание сердечных гликозидов в плазме крови) .

Абсолютное противопоказание к применению сердечных гликозидов - гликозидная интоксикация. Относительные противопоказания - синдром слабости синусового узла и АВ - блокада I - II степени (опасность усугубления дисфункции синусового узла и дальнейшего замедления проводимости по предсердно - желудочковому узлу), желудочковые нарушения ритма, мерцательная аритмия в сочетании с синдромом Вольфа - Паркинсона - Уайта, синусовая брадикардия.

Нецелесообразно применение сердечных гликозидов при сердечной недостаточности без нарушения систолической функции левого желудочка (гипертрофической кардиомиопатии, аортальном стенозе, митральном стинозе с синусовым ритмом, конструктивном перикардите) .

Гликозидная интоксикация развивается у 10-20% пациентов, принимающих эти лекарственные средства, что обусловлено малой широтой терапевтического действия сердечных гликозидов (токсические дозы препаратов превышают оптимальные терапевтические не более чем в 1,8-2 раза) .

Интоксикации сердечными гликозидами способствуют пожилой возраст, поздние стадии хронической сердечной недостаточности, выраженная дилация отделов сердца, инфаркт миокарда в острой фазе, выраженная ишемия миокарда, воспалительные поражения миокарда, гипоксия любой этиологии, гипокалиемия и гипомагниемия, гиперкальцемия, нарушение функций щитовидной железы, повышенная активность симпатической системы, дыхательная недостаточность, почечная и печеночная недостаточности, нарушения кислотно - щелочного состояния (КЩС), гипопротинемия, электроимпульсная дефибриляция, генетический полиморфизм гликопротеина Р.

Инотропное действие сердечных гликозидов усиливают адреномиметики (изопреналин, норадреналин, адреналин), а аритмогенное действие устраняют антиаритмические препараты I (хинидин, прокаинамид) и II (лидокаин, фенитоин) группы.

Взаимодействие с другими препаратами приводит к ослаблению основного действия сердечных гликозидов либо к усилению их токсического эффекта:

1) уменьшение всасывания сердечных гликозидов вызывают антациды (усиление моторики желудочно-кишечного тракта) и гиполипидемические средства (холестирамин);

2) повышение всасывания наблюдается под действием антихолинергических средств, ослабляющих перистальтику кишечника (атропин);

3) брадикардия нарастает при одновременном приеме в-адреноблокаторов, резерпина, хинидина, верапамила;

4) предсердно-желудочковая проводимость в большей мере замедляется под действием в-адреноблокаторов, хинидина и других антиаритмических препаратов I группы;

5) усиление аритмогенных свойств возможно при взаимодействии с диуретиками, в-адреномиметиками, резерпином, клонидином, антагонистами кальция.

Интоксикация сердечными гликозидами проявляется изменениями со стороны желудочно-кишечного тракта (боли в животе, анорексия, тошнота, рвота), ЦНС (головная боль, утомляемость, беспокойство, бессонница, апатия), зрительных функций (выпадение полей зрения, фотофобия, нарушение цветового восприятия, видение движущихся точек, светящихся ободков и т.д.), сердечного ритма и проводимости, ЭКГ (корытообразная депрессия сегмента ST). Риск интоксикации сердечными гликозидами повышается при гипокалиемии.

У 30% больных первым и единственным проявлением дигиталисной интоксикации оказываются нарушения ритма и проводимости.

Сердечные гликозиды вызывают практически любые аритмии, в том числе желудочковую экстрасистолию, наджелудочковую и желудочковую тахикардию, мерцание предсердий, фибрилляцию желудочков. Нередко у больного наблюдается несколько видов аритмий одновременно.

При оценке эффективности сердечных гликозидов следует разделять стабильную и декомпенсированную сердечную недостаточность. При декомпенсации фармакотерапия предусматривает комплексный подход, заключающийся в изменении режима дозирования (или назначении) всех основных групп препаратов (диуретиков, ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II, нитратов). Назначение сердечных гликозидов - составная часть подобной тактики.

Результаты лечения зависят от рационального применения всех перечисленных препаратов, например для уменьшения ЧСС при мерцательной аритмии необходимо назначение адекватной дозы диуретиков. С другой стороны, неверно объяснять усиление сократимости миокарда лишь применением сердечных гликозидов, так как одновременно больной принимает препараты, влияющие на пред - и пост - нагрузку на сердце, что приводит к изменению силы сердечных сокращений. Поэтому оценка эффективности сердечных гликозидов при декомпенсации отражает результаты применения всего комплекса лечебных мероприятий (при условии, что концентрация дигоксина в плазме крови находится в пределах терапевтического диапазона). При стабильной сердечной недостаточности, когда врач назначает сердечные гликозиды дополнительно к применяемой схеме лечения, динамика отдышки, толерантности к физической нагрузке, ЧСС отражает действие лишь сердечных гликозидов (при неизменном режиме дозирования остальных лекарственных препаратов).

Оценка безопасности заключается в проведении мероприятий по предупреждению и выявлению проявлений гликозидной интоксикации.

Гликозидная интоксикация - исторически сложившийся термин, отражающий совокупность нежелательных клинико - лабораторных показателей, развивающуюся при приеме сердечных гликозидов . Возможно появление признаков интоксикации и до развития клинического эффекта препаратов. Ранее это называли непереносимостью сердечных гликозидов; в настоящее время понятие непереносимость включает в себя и гликозидную интоксикацию.

Основные меры предупреждения гликозидной интоксикации - анамнез (выявление признаков интоксикации), контроль пульса, контроль ЧСС, ЭКГ (возникающая при лечении гликозидами «корытообразная» депрессия ST, укорочение Q - T, изменения T не коррелируют с концентрацией препаратов в плазме крови; изолированно от других признаков их не следует раценивать как признаки насыщения сердечными гликозидами или проявления интоксикации), содержания калия в крови, функционального состояния почек (содержания креатина и азота и мочевины в крови), содержание дигоксина в плазме крови, коррекция дозы препаратов, вступающие в лекарственное взаимодействие с сердечными гликозидами.

Вернуться к номеру

Клиническая фармакология сердечных гликозидов

Авторы: А.Н. Беловол, д.м.н., профессор, член-корр. АМН Украины, И.И. Князькова, д.м.н., доцент кафедры внутренней медицины № 1 и клинической фармакологии Харьковского национального медицинского университета

Резюме

Дигоксин является одним из старейших лекарств, применяемых для лечения сердечной недостаточности (СН). Несмотря на более чем 200-летнюю историю применения, роль дигоксина и других сердечных гликозидов (СГ) при СН по-прежнему остается предметом постоянного обсуждения. Сторонники использования дигоксина утверждают, что его мягкие положительные инотропные свойства при приеме внутрь помогают предупредить декомпенсацию СН и улучшить симптомы низкого сердечного индекса. Оппоненты утверждают, что непрерывное положительное инотропное влияние терапии дигоксином фактически ускоряет гибель клеток миокарда.

Благоприятное влияние препаратов наперстянки было известно в течение столетий, однако они не были официально представлены в обществе вплоть до 1785 года, когда впервые W. Withering, английский ботаник и врач, описал применение наперстянки для лечения застойной СН и других заболеваний. В монографии также был представлен отчет об эффективности и токсичности листьев наперстянки Digitalis purpurea (рис. 1) . Эффект дигиталиса у пациентов со слабым и нерегулярным пульсом и водянкой автор связал с мочегонным действием.

В XIX веке наперстянку называли успокоителем сердца и рвотным средством. В начале XX столетия описывался хороший эффект наперстянки при частом и нерегулярном ритме и слабый — при редком и регулярном. Иными словами, в XIX — начале XX вв. большое значение придавалось отрицательному хронотропному действию дигиталиса. Лишь в начале 1920-х годов впервые была обнаружена способность наперстянки усиливать сократимость сердечных волокон . В 1960-е годы серия классических исследований группы Е. Sonnenblick в полной мере установила положительный инотропный эффект дигиталиса. Однако тогда же было подтверждено и отрицательное хронотропное действие дигиталиса, описана его способность влиять на блуждающий нерв . Последующие исследования доказали диссоциацию ино- и хронотропного эффектов СГ . Вместе с тем в конце 1970-х годов использование дигоксина было поставлено под вопрос, поскольку в нескольких нерандомизированных исследованиях (в большинстве из которых не проводилась оценка функции левого желудочка) у больных с СН и синусовым ритмом не удалось получить клинических преимуществ. Кроме того, была отмечена высокая частота развития опасных побочных реакций (гликозидной интоксикации), которая ассоциировалась со столь же высокой смертностью — более 40 % . Эти данные привели к снижению внимания к его применению и развитию новых направлений терапии, включавших мощные диуретики, вазодилататоры, а также новые инотропные лекарственные средства, разработанные в качестве альтернативы в условиях увеличивающейся популяции пациентов с СН. В 1990-е годы интерес был возобновлен. Продемонстрировано, что СГ способны блокировать периферические симпатические импульсы, что подтвердило нейро- модулирующие свойства этих препаратов . Кроме того, было продемонстрировано:

— новые инотропные агенты ухудшают выживание;

— рандомизированные клинические исследования показали преимущества дигоксина в сочетании с диуретиками и ингибиторами АПФ;

— отмечено меньшее число случаев гликозидной интоксикации в результате более широкого признания лекарственного взаимодействия, снижения дозировки препарата и контроля за концентрацией дигоксина в сыворотке крови.

Хотя существуют значительные различия в фармакокинетике среди более чем 200 известных соединений, фармакологические эффекты СГ принципиально подобны. Лекарственные средства были получены из растений рода Digitalis и Strophanthus. Из семян Strophanthus gratus выделяют строфантин (уабаин) — гидрофильный, сравнительно быстродействующий СГ. Из листьев Digitalis purpurea получают дигитоксин, а из Digitalis lanаta — дигоксин в виде ланатозида С и десланозида. По химической структуре дигитоксин отличается от дигоксина лишь отсутствием гидроксильной группы в положении 12, из-за чего он менее водорастворим, и это отражается на его фармакокинетике. В настоящее время дигоксин является наиболее широко назначаемым СГ благодаря своим удобным фармакокинетическим характеристикам, альтернативным способам введения, а также широко распространенным методам измерения концентрации в сыворотке крови. Кроме того, дигоксин является единственным препаратом СГ, который был оценен в плацебо-контролируемых исследованиях у больных с хронической СН.

Все сердечные гликозиды имеют сходное строение и стероидное ядро с ненасыщенным лактонным кольцом в положении 17 и одним или более углеводным остатком в положении 3.

Без углеводных остатков стероидное ядро с ненасыщенным лактонным кольцом молекулы называют генин, или агликон. Основные фармакодинамические эффекты обусловлены стероидной структурой молекулы, а свойства сахаристой части определяют многие фармакокинетические характеристики СГ, такие как скорость и полнота всасывания, прочность связи с белками, особенности метаболизма. В соответствии с фармакокинетическими свойствами все СГ делят на три группы: группа жирорастворимых лекарственных средств, препараты с умеренной растворимостью в жирах и водорастворимые средства. Представителями первой группы являются дигитоксин и бета-ацетилдигитоксин. Ко второй группе относятся дигоксин, ланатозид С, метилдигоксин и мепросцилларин, к третьей — строфантин К, уабаин и гликозид ландыша.

Механизм действия

Подавление Na+,К+-АТФазы

Все СГ активно, высокоизбирательно и обратимо подавляют мембранную Na+,K+-ATФазу, соединяясь с определенным участком внеклеточного домена ее a-субъединицы . Присоединяясь к Na+,K-АТФазе преимущественно после того, как фосфорилируется b-аспартат, входящий в состав цитоплазматического домена a-субъединицы, сердечные гликозиды стабилизируют Na+,K+-ATФазу в этой так называемой Е2Р-конформации. Внеклеточный К+ способствует дефосфорилированию указанного домена (это начальный этап активного транспорта К+ в клетку), из-за чего снижается сродство последнего к СГ. Отчасти поэтому некоторые их токсические эффекты нивелируются при повышении внеклеточного уровня К+.

Положительный инотропный эффект

Во время деполяризации, предшествующей каждому сокращению, в кардиомиоцит входят Na+ и Са2+.

Са2+ входит в клетку через каналы L-типа, вызывая выделение Са2+ из внутриклеточного депо — саркоплазматического ретикулума. Чем больше Са2+ в цитоплазме, тем сильнее сокращение. Во время реполяризации и расслабления кардиомиоцитов Са2+ закачивается обратно в саркоплазматический ретикулум Са2+-АТФазой, а также выводится из клетки Na+/Ca2+-oбменником и Са2+-АТФазой сарколеммы .

Важно, что способность Na+/Ca2+-обменника выводить Са2+ зависит от концентрации Na+ в клетке . СГ, по-давляя мембранную Na+,K+-ATФaзy, нарушают активное выведение Na+ и приводят к его накоплению в цитоплазме. Как следствие, снижается трансмембранный электрохимический градиент для Na+, от которого зависит выведение Са2+ в фазу реполяризации . Поэтому в саркоплазматический ретикулум закачивается больше Са2+ и при последующей деполяризации его уровень в цитоплазме будет еще выше — в результате повышается сократимость миокарда .

Влияние на автоматизм и проводимость

Влияние СГ на проводимость в предсердиях и желудочках, а также на автоматизм различных водителей ритма неодинаково; оно складывается из прямых и непрямых (опосредованных нервной системой) эффектов. В пре-делах терапевтического диапазона (1-2 нг/мл) дигоксин обычно уменьшает автоматизм клеток синусового и атриовентрикулярного узла и повышает их максимальный диастолический потенциал, что обусловлено повышением парасимпатического и снижением симпатического тонуса . Удлиняется также эффективный рефрактерный период атриовентрикулярного узла и снижается скорость атриовентрикулярного проведения. В более высоких концентрациях СГ могут вызвать синусовую брадикардию или остановку синусового узла, а также замедлить атриовентрикулярное проведение вплоть до атриовентрикулярной блокады. Кроме того, в таких концентрациях они могут вызвать повышение симпатического тонуса и прямо увеличивать автоматизм, что опасно наджелудочковыми и желудочковыми аритмиями . Из-за повышения симпатического тонуса и уровня Са2+ в клетке возрастает скорость спонтанной диастолической деполяризации, а также вероятность поздних последеполяризаций, которые могут достигать порогового потенциала, приводя к возникновению повторного возбуждения. Неоднородное повышение автоматизма в сочетании со снижением проводимости в системе Гиса — Пуркинье и в рабочем миокарде желудочков способствует развитию аритмий, в том числе желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков .

Влияние на симпатический тонус

Повышение симпатического тону- са — одна из физиологических реакций, возникающих тогда, когда сердечный выброс не может обеспечить метаболические потребности органов и тканей (например, при СН). Отчасти оно обусловлено снижением чувствительности барорефлекса, в результате чего уменьшается барорефлекторное подавление симпатического тонуса. Полагают, что снижение чувствительности барорефлекса служит и одной из причин стойкого повышения уровня норадреналина, ренина и антидиуретического гормона в плазме, а также других показателей активации нейрогуморальных систем, присущей СН . Высокий симпатический тонус сначала помогает поддерживать артериальное давление и сердечный выброс благодаря увеличению силы и частоты сердечных сокращений (ЧСС), общего периферического сосудистого сопротивления и задержке соли и воды. Однако в дальнейшем эти последствия перевозбуждения симпатической системы способствуют прогрессированию СН .

Прямое влияние СГ на чувствительность барорефлекса с рецепторов синокаротидной зоны было показано на изолированных барорецепторах животных, у которых в эксперименте вызы-вали СН . Кроме того, в 1989 году D. Ferguson с соавт. обнаружили, что у больных с умеренной и выраженной СН после инфузии СГ десланозида возрастали кровенаполнение предплечья и сердечный индекс, снижалась ЧСС. Вместе с тем наблюдалось отчетливое уменьшение симпатической посылки к скелетным мышцам, являющейся показателем симпатического тонуса. Это скорее всего не связано с инотропным действием десланозида, так как добутамин (адреностимулятор, который в той же степени повышает сердечный выброс) не уменьшал симпатическую посылку к мышцам. Подавление активации нейрогуморальных систем может вносить важный вклад в действие СГ при СН .

Эффекты сердечных гликозидов при систолической СН в терапевтических концентрациях суммированы ниже .

1. Гемодинамические эффекты:

Увеличение минутного объема сердца и снижение давления заклинивания легочных капилляров и обще- го системного сосудистого сопротив-ления:

— в покое;

— при физической нагрузке;

— самостоятельно или в сочетании с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента или системными вазодилататорами;

— при длительной терапии.

Увеличение фракции выброса левого желудочка.

2. Нейрогормональные эффекты:

Вагомиметическое действие.

Улучшает чувствительность барорецепторов.

Уменьшение концентрации норад-реналина в сыворотке крови.

Снижение активации ренин-ангиотензиновой системы.

Возможно прямое увеличение секреции альдостерона.

Прямой симпатоингибирующий эффект.

Уменьшение концентрации цитокинов.

Повышение секреции предсердного и мозгового натрийуретических пептидов.

3. Электрофизиологические эффекты:

Синоатриальный узел: снижение автоматизма, выраженная синоатриальная блокада у пациентов с дисфункцией синусового узла.

Предсердие: не влияет или снижает рефрактерный период.

Атриовентрикулярный (АВ) узел: снижает скорость проводимости; увеличивает эффективный рефрактерный период; развитие блокады сердца у пациентов с дисфункцией АВ-узла; антеградное увеличение проводимости дополнительных АВ-путей.

Желудочек: не влияет; при более высоких дозах или при ишемии.

4. Холинергический и антиадренер- гический эффекты.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства СГ представлены в табл. 1.

При приеме внутрь дигоксин всасывается на 70-80 %, начинает оказывать эффект через 1,5 часа после приема внутрь, при этом период полувыведения составляет 36-48 часов. Скорость развития эффектов и продолжительность действия дигоксина представлены в табл. 2. В начале лечения дигоксином его содержание в организме постепенно нарастает и достигает максимума через 5 периодов полувыведения (на 8-й день лечения) . Аналогично по экспоненциальной зависимости снижается содержание дигоксина в плазме после его отмены и достигает крайне малых величин на 8-й день после отмены.

Следовательно, больным с нормальной или слегка нарушенной функцией почек дигоксин можно назначать один раз в сутки, что обычно позво- ляет за неделю достичь стационарной сывороточной концентрации. В основном дигоксин элиминируется в неизмененном виде, причем его клиренс зависит от скорости клубочковой фильтрации.

При внутривенном введении дигоксин начинает действовать уже к 20-й минуте, максимум действия наблюдается через 1,5-4 часа. Остальные фармакокинетические параметры не отличаются от пероральной формы препарата, за исключением всасывания в желудочно-кишечном тракте. Из-за этого при переводе пациентов с внутривенной дозы дигоксина на пероральную последняя должна быть увеличена на четверть. Дигоксин главным образом накапливается в скелетных мышцах, а не в жировой ткани, поэтому дозу нужно пересчитывать на безжировую массу тела. Дигоксин проникает через плаценту, и его концентрации в крови матери и в пупочной вене одинаковы.

В отношении эффективности СГ при ХСН необходимо отметить, что в разных клинических ситуациях препараты этого класса могут проявлять себя по-разному. Прежде всего это зависит от характера основного ритма. Так, при мерцательной аритмии за счет замедления атриовентрикулярного проведения снижение ЧСС достигает высокой степени, что сопровождается уменьшением потребности миокарда в кислороде, несмотря на положительный инотропный эффект. При синусовом ритме отрицательный хронотропный эффект дигоксина слаб, и в итоге повышение сократимости сопровождается ростом потребности миокарда в кислороде, гипоксией миокарда и провоцированием аритмий, что особенно опасно у пациентов с ишемической этиологией ХСН. При тяжелой СН лечение вазодилататорами и адреностимуляторами может привести к повышению сердечного выброса и почечного кровотока, а значит, и к увеличению почечного клиренса дигоксина. Из-за большого объема распределения (4-7 л/кг) дигоксин плохо удаляется путем перитонеального диализа или гемодиализа.

В настоящее время в клинической практике в подавляющем числе случаев используется дигоксин, обладающий оптимальными фармакодинамическими свойствами и доказанной клинической эффективностью (уровень доказанности А) . Назначение других СГ для длительного лечения больных ХСН (например, лантозида С) не имеет оснований. Применение короткодействующих СГ для внутривенного введения (строфантин К) очень ограниченно: только в случаях обострения СН на фоне тахисистолической формы мерцания предсердий. И даже в этом случае предпочтительным выглядит восстановление синусового ритма .

Подбор дозы и контроль за концентрацией дигоксина в сыворотке крови

Большинство исследований доказывают, что наибольшее повышение сократимости (в соответствии с показателями функции желудочков) наблюдается при концентрации дигоксина в сыворотке крови около 1,4 нг/мл или 1,8 нмоль/л . Дигоксин может влиять на активность нейрогуморальных систем и в более низких концентрациях в сыворотке крови (0,5-1 нг/мл); повышение концентрации не приводит к еще большему подавлению деятельности нейрогуморальных систем и не отражается на клинической эффективности дигоксина. Более того, анализ дополнительно выделенных подгрупп в исследовании DIG (The Digitalis Investigation Group) показал, что при повышении сывороточной концентрации дигоксина (даже в пределах терапевтического диапазона) возрастает риск смерти. По мнению многих -авторов, концентрация дигоксина в сыворотке крови не должна превы- шать 1 нг/мл.

Лечение дигоксином часто начинают с суточной дозы 0,125-0,25 мг (в зависимости от безжировой массы тела и скорости клубочковой фильтрации) . Нагрузочная доза дигоксина, как правило, не требуется у стабильных больных с синусовым ритмом. У пациентов пожилого возраста и при нарушении функции почек необходимо снижение начальной дозы — 0,125 или 0,0625 мг один раз в день . Через неделю от начала лечения измеряют концентрацию препарата в сыворотке крови (к этому времени должно быть достигнуто стационарное состояние). Кровь для анализа берут не ранее чем через 6 часов после приема дигоксина . Нет доказательств, что регулярные измерения концентрации дигоксина в сыворотке крови улучшают результаты лечения . Терапевтическая концентрация в плазме крови должна быть в пределах 0,6-1,2 нг/мл, что ниже, чем рекомендовалось ранее . Постоянно контролировать концентрацию препарата в сыворотке крови необходимо только при развитии выраженной почечной недостаточности или добавлении еще одного лекарственного средства, значительно изменяющего фармакокинетику дигоксина (например, амиодарон).

Быстрая дигитализация (внутрь или внутривенно) применяется редко, так как для лечения неотложных состояний существуют более безопасные и более эффективные инотропные средства.

Лекарственные взаимодействия

Одновременный прием других препаратов (табл. 3) и некоторые заболевания могут сказываться на фармакокинетике и фармакодинамике дигоксина, что может в одних случаях увеличить риск гликозидной интоксикации, а в других — потребовать повышения дозы. Например, при хронической почечной недостаточности снижается объем распределения дигоксина, поэтому нужно уменьшить дозу. Изменения кислотно-щелочного равновесия, некоторые поражения сердца и электролитные нарушения, особенно гипокалиемия, также могут повышать риск гликозидной интоксикации.

Противопоказания к назначению дигоксина:

— атриовентрикулярная блокада II и III степени (без постоянного кардиостимулятора); возможность появления синдрома слабости синусового узла;

— синдром Вольфа — Паркинсо- на — Уайта;

— непереносимость дигоксина.

Гликозидная интоксикация

За последние 20 лет частота и тяжесть гликозидной интоксикации значительно уменьшились. Отчасти это связано с появлением новых препаратов для лечения наджелудочковых аритмий и СН, лучшим пониманием фармакокинетики дигоксина и его взаимодействий с другими препаратами, со слежением за сывороточной концентрацией. Грозным побочным эффектом терапии СГ является гликозидная интоксикация, основными проявлениями которой можно считать появление (или усугубление) нарушений сердечного ритма, проводимости, тошноты и рвоты, в тяжелых случаях — нарушение зрения. Глубокое корытообразное снижение сегмента ST на ЭКГ доказывает действие дигоксина и не является проявлением интоксикации. Однако появление подобных изменений на ЭКГ должно насторожить врача. Тем не менее при дифферен-циальной диагностике аритмий, неврологических нарушений и расстройств желудочно-кишечного тракта у больных, принимающих СГ, всегда нужно помнить о гликозидной интокси-кации.

Лечение гликозидной интоксикации должно быть быстрым и базироваться на следующих принципах:

1. Немедленная отмена СГ.
2. Контроль и нормализация уровня калия (при имевшейся гипокалиемии). Обычно внутривенно капельно вводится 2-4 г калия либо в виде хлорида калия (2% или 4%), либо панангина. В состав одной ампулы (10 мл) панангина входит 0,452 г калия аспарагината и 0,4 г магния аспарагината, поэтому препарат должен вводиться в количестве не менее 60-100 мл. Введение панангина предпочтительно во всех случаях и благодаря содержащимся в его составе солям магния, обладающим антиаритмическими свойствами.
3. Лечение дигиталисных нарушений сердечного ритма. Наиболее эффективным и быстрым является применение инфузии лидокаина (100 мл болюсом, а затем капельная инфузия со скоростью 1-2 мг/мин). Эффективным может быть внутривенное введение амиодарона (из расчета 5 мг/кг в течение 15-30 минут), который устраняет большинство желудочковых нарушений сердечного ритма. Однако следует помнить о взаимодействии амиодарона и дигоксина, при котором концентрация последнего может повышаться. По-прежнему в большинстве руководств сохраняются рекомендации по использованию дифенина (дифенилгидантоин-натрий). Этот препарат наряду с антиаритмическими свойствами улучшает атриовентрикулярную проводимость. При внутривенном введении используется доза 100-150 мг, при необходимости инфузию можно повторить через 20-30 минут.
При развитии фибрилляции желудочков используют электрическую дефибрилляцию, которая более эффективна на фоне использования солей калия и магния и применения дифенина.
4. Лечение нарушений атриовентрикулярной проводимости подразумевает установку стимулятора. Это может быть как временной мерой, в период острой борьбы с опасными для жизни нарушениями сердечного ритма, так и постоян- ной — при сохраняющейся высокой степени блокады.
5. При опасной для жизни гликозидной интоксикации возможно использование специфических бычьих антител к дигоксину. Препарат (дигибайнд) выпускается в ампулах по 10 мл (380 мг антител). Каждая ампула позволяет нейтрализовать действие 25 таблеток дигоксина или дигитоксина. Конечно, подобное лечение в основном используется при суицидальных попытках, при которых принимается большое количество гликозидов, но может быть применено и при опасной для жизни «клинической» интоксикации.

Признаки гликозидной интоксикации :

Психические: спутанность сознания, утомляемость, оглушенность, недомогание, дурнота, ночные кош-мары.

Зрительные: нечеткость зрения или ксантопсия (предметы кажутся окрашенными в желтый цвет), появление ореола вокруг светящихся объектов.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: снижение аппетита, тошнота, рвота, боль в животе.

Дыхательные: усиление вентиляторной реакции на гипоксию.

Аритмии: предсердная и желудочковая экстрасистолия.

Нарушения проводимости: нарушения синоатриального и атриовентрикулярного проведения.

Долгое время при развитии гликозидной интоксикации рекомендовалось введение донаторов SH-групп, в частности унитиола. Следует отметить, что это весьма неспецифическое лечение гликозидной интоксикации и в основной перечень средств борьбы с этим грозным осложнением не входит. С другой стороны, введение унитиола точно не приносит вреда больному ХСН.

Важно как можно раньше распознать нарушения ритма и проводимости. Наиболее часто встречаются атриовентрикулярная узловая или желудочковая экстрасистолия, атриовентрикулярная блокада первой степени, выраженное снижение ЧСС при мерцательной аритмии, ускоренный атриовентрикулярный узловой ритм. В этих случаях, как правило, достаточно снизить дозу и контролировать сывороточную концентрацию дигоксина. Синусовую брадикардию, остановку синусового узла, синоатриальную блокаду, атриовентрикулярную блокаду второй и третьей степени обычно устраняют атропином, но может понадобиться и временная электрокардиостимуляция. Препараты калия показаны при повышении автоматизма атриовентрикулярного узла или миокарда желудочков (даже при нормальном уровне К+ в сыворотке), если нет выраженной атриовентрикулярной блокады. Лидокаин или фенитоин, которые почти не влияют на атриовентрикулярное проведение, можно использовать при опасных желудочковых аритмиях, угрожающих нарушениями гемодинамики. Электрическая кардиоверсия у больных с гликозидной интоксикацией повышает риск тяжелых аритмий, поэтому ее следует применять только в крайних случаях.

В настоящее время для лечения интоксикации дигоксином или дигитоксином существует эффективный антидот — антидигоксин, представляющий собой Fab-фрагменты антител барана к дигоксину. Дозу рассчитывают на основании общей принятой дозы дигоксина или его общего содержания в организме; антидигоксин вводят в/в в физиологическом растворе в течение 30-60 мин.

Таким образом, знание механизмов действия, фармакологических свойств сердечных гликозидов наряду с противопоказаниями и особенностями лекарственных взаимодействий позволяет грамотно подойти к назначению, оценке эффективности и мониторированию побочных эффектов этой группы лекарственных средств.

Список литературы

Список литературы находится в редакции

Классификация СГ:

● полярные (гидрофильные) СГ (содержат в молекуле 4 – 5 свободных гидроксильных - ОН – групп) – строфантин К, коргликон и др.;

● относительно полярные СГ (содержат 2 – 3 свободные ОН – группы) – дигоксин, лантозид С (целанид), бета-ацетилдигоксин, метилдигоксин и др.;

● неполярные (липофильные) СГ (содержат не более одной свободной ОН – группы) – дигитоксин, мепросцилларин (клифт) и др.

Полярные СГ плохо всасываются в ЖКТ (вводятся только внутривенно медленно в течение 3 – 5 минут или капельно в изотоническом растворе NaCl или 5% растворе глюкозы), не кумулируются в организме, выводятся из организма в основном через почки. Относительно полярные СГ растворимы в жирах и в воде, вводятся внутривенно и per os. Липофильные ЛС, напротив, хорошо всасываются в ЖКТ, применяются только per os, метаболизируются в печени, связываются с белками плазмы на 90 – 97%, кумулируются в организме, и выводятся с желчью. При энтеральном применении СГ лучше назначать через 1 – 1,5 ч после еды, т. к. они раздражают слизистую оболочку ЖКТ, разрушаются в кислом содержимом желудочного сока и могут образовывать хелатные комплексы с компонентами пищи.

При резком снижении АД и спадении вен раствор СГ иногда вводят в уздечку языка (объём раствора не должен превышать 1 - 2 мл). Биоусвоение СГ из ЖКТ для дигоксина колеблется от 60 до 80%, а для дигитоксина – от 95 до 97%. Наличие сердечной недостаточности I ФК и II ФК не нарушает всасывание препаратов. При более тяжёлой степени недостаточности нарушается кровоснабжение слизистой оболочки ЖКТ, что ухудшает их усвоение.

Все СГ (даже те, которые вводятся внутривенно) подвергаются кишечно - печёночной циркуляции, что задерживает их выведение из организма. Длительность сохранения терапевтического действия после прекращения назначения терапевтических доз для дигитоксина составляет до 21 дня, для дигоксина – до 7 дней.

СГ связываются с К+, - Na+ - АТФазой кардиомиоцитов и ингибируют её примерно на 35%, блокируя тем самым калий - натриевый – насос. При этом в клетках увеличивается содержание натрия, и уменьшается содержание калия. Повышенное содержание в клетке натрия стимулирует Na+, - Са++ - переносчик, который выводит ионы натрия из клетки и захватывает ионы кальция, которые вводит внутрь клетки. Увеличение внутриклеточного кальция активирует работу актомиозинового комплекса, что и приводит к положительному инотропному эффекту.

СГ поступают во все ткани организма, хотя и в разной степени, что связано с неодинаковым кровоснабжением тканей, разным содержанием в них липидов и белков, наличием специальных рецепторов. Угнетение гликозидами К+ - Na+ - АТФазы особенно проявляется в миокарде и ЦНС. В других тканях (в частности, в эритроцитах, в скелетных мышцах, ГМК сосудов) К+ - Na+ - АТФаза имеет сродство к СГ меньше, и оно проявляется лишь в случае токсических доз гликозидов. Выраженная гипокалигистия (снижение концентрации калия в клетках) и связанная с ней гиперкалиемия проявляются при тяжёлых отравлениях гликозидами. В терапевтических дозах СГ даже увеличивают содержание калия в клетке, т. к. сказывается ликвидация гликозидами гиперальдостеронемии, имеющей место при сердечной недостаточности.

Увеличивая силу сердечных сокращений, СГ стимулируют влияние более сильной ударной волны крови, выбрасываемой из сердца, на барорецепторы дуги аорта и каротидных клубочков, с которых импульсы поступают к центру блуждающего нерва. В результате повышается тонус парасимпатической нервной системы, что приводит к замедлению автоматизма синоатриального узла, т. е. к отрицательному хронотропному эффекту и к замедлению времени атриовентрикулярного проведения (отрицательному дромотропному эффекту). В наибольшей степени этот эффект выражен у дигиталисных препаратов – дигитоксина и дигоксина. Ликвидация тахикардии приводит к уменьшению потребления кислорода миокардом, улучшению кровотока в нём во время удлинённой диастолы (во время систолы кровоток в миокарде снижается). Улучшение энергетического обмена нормализует работу ионных насосов, обеспечивающих экструзию кальция (удаление кальция из цитоплазмы клетки во внеклеточное пространство), а также секвестрацию кальция (удаление кальция во внутриклеточные депо - в саркоплазматический ретикулум и митохондрии). Этим гликозиды ликвидируют гиподиастолию (неполное расслабление миокарда во время диастолы) и, следовательно, снимают неоправданный расход энергии.

При постепенном увеличении доз СГ вначале появляется их положительное ино - и отрицательное хронотропное действие, а затем отрицательное дромотропное и, наконец, батмотропное действие.

Отрицательное дромотропное действие СГ связано не только со способностью препаратов увеличивать активность центра блуждающего нерва, но и с их прямым влиянием на клетки и волокна проводящей системы. У больных без тахисистолической формы аритмии замедление атриовентрикулярной проводимости является нежелательным эффектом.

Положительное батмотропное действие СГ в виде повышения возбудимости элементов проводящей системы в предсердиях и желудочках может приводить к появлению гетеротопных (эктопических, патологических) очагов автоматического образования импульсов с нарушением проводимости по миокарду и нарушением сердечного ритма.

Фармакологические эффекты от действия СГ:

● увеличение МОС;

● разгрузка венозной части кровообращения и снижение давления в нём (снижение преднагрузки на сердце);

● увеличение диуреза из-за усиления почечного кровотока и клубочковой фильтрации;

● уменьшение отёков за счёт ликвидации застоя в венах большого круга кровообращения;

● улучшение кровоснабжения сердца, так как уменьшается остаточный объём крови, снижается её давление на стенку желудочков во время диастол;

● улучшение газообмена и устранение отёка легких, так как увеличение кровотока в большом круге кровообращения способствует разгрузке малого круга и снижению давления в его сосудах;

● устранение одышки и высокого ОПСС (т. е. снижение постнагрузки) в результате уменьшения возбудимости дыхательного и сосудодвигательного центров. Этот эффект связан с возрастанием в артериальной крови содержания кислорода и снижением в ней концентрации углекислоты.

СГ имеют определённые недостатки:

● У СГкрайне малая широта терапевтического действия. Поэтому для оптимизации применения СГ производят ТЛМ или определяют Na+, - K+ - коэффициент в эритроцитах больных. Увеличение этого коэффициента на 30 – 40% после назначения препарата свидетельствует о достижении им терапевтической концентрации.

● К СГ возможно развитие толерантности (рефрактерности). При ряде патологических состояний (митральном стенозе, хроническом лёгочном сердце, аортальном пороке, гипертиреозе и др.) СГ не оказывают положительного влияния на гемодинамику.

● СГ противопоказаны при атриовентрикулярной блокаде II - III степени, ЧСС менее 50 в 1 мин, гипокалиемии и значительной гиперкальциемии. Также не назначают СГ при острой сердечной недостаточности (например, при ОИМ). При ОИМ (в условиях гипоксемии, метаболического ацидоза и электролитных расстройств) чувствительность миокарда к СГ повышается, а, следовательно, увеличивается риск развития серьёзных нарушений ритма (например, фибрилляции желудочков вплоть до остановки сердца в систолу - кальциевой контрактуры сердца ). Не назначают СГ при ОИМ также из-за того, что при внутривенном введении (даже очень медленном!) повышается тонус коронарных и системных сосудов за счёт прямого и опосредованного через освобождение катехоламинов действия препаратов, что увеличивает пред - и постнагрузку на больное сердце. При быстром внутривенном введении это их свойство может привести к спазму сосудов.

Синдромы гликозидной интоксикации:

1. Кардиологическийсиндром: нарушение ритма и проводимости, на ЭКГ удлинение интервала P – Q, смещение сегмента ST ниже изолинии, появление экстрасистол (преждевременных сокращений миокарда) и др.;

2. Желудочно – кишечныйсиндром: боли в эпигастрии, анорексия (потеря аппетита), тошнота, рвота, диарея;

3. Неврологический синдром: бессонница, головная боль, невралгии в нижней половине лица, слабость, депрессия, головокружение, афазия (утрата понимания речи и/или способности самому пользоваться речью), страх, бред, галлюцинации, судороги;

4. Офтальмологический синдром: нечёткость изображения; жёлтые или зелённые пятна; видение предметов в жёлтом цвете, в уменьшенном или увеличенном виде (микро - или макропсия); наличие светящегося ореола вокруг отдельных предметов или диплопии (двоения изображения).

В пожилом возрасте начальные симптомы передозировки СГ выражены слабо и опасность гликозидной интоксикации при этом наиболее велика.

План лекции

1. Понятие о недостаточности кровообращения.

2. Основные группы лекарственных средств для лечения недостаточности кровообращения.

3. Клиническая фармакология сердечных гликозидов.

4. Клиническая фармакология негликозидных кардиотонических средств.

5. Клиническая фармакология мочегонных препаратов, применяемых для лечения ХСН.

Сердечная недостаточность - это патологический синдром, при котором работа сердца не обеспечивает потребностей организма в кислороде сначала при физической нагрузке, а затем и в покое.

Основные группы лекарственных средств для лечения недостаточности кровообращения:

1. Ингибиторы АПФ.

2. Блокаторы рецепторов ангиотензина -2.

3. В-адреноблокаторы.

4. Сердечные гликозиды.

5. Негликозидные кардиотонические средства.

6. Антагонисты альдостерона.

7. Диуретики.

Представители группы:

1. препараты наперстянки пурпурной (дигитоксин);

2. препараты наперстянки шерстистой (дигоксин, целанид);

3. препараты наперстянки ржавой (дигален-нео);

4. препараты строфанта (строфантин);

5. препараты ландыша (коргликон);

6. препараты горицвета (трава горицвета весеннего);

7. препараты желтушников (кардиовален);

8. препараты из морского лука (мепросцилларин).

Фармакодинамика:

1. угнетение фермента Na + -, K + -АТФы в мембранах кардиомиоцитов ® увеличение содержания в клетках ионов натрия и уменьшение ионов калия;

2. увеличение содержания ионов натрия в кардиомиоцитах ® активация трансмембранного обмена ионов натрия и кальция ® увеличение в клетках ионов кальция;

3. увеличение в клетках ионов кальция ® усиление сократимости кардиомиоцитов ® кардиотоническое (положительное инотропное ) действие сердечных гликозидов (реализуется при угнетении Na + -, K + -АТФы на 35 – 40%, а при большем угнетении ® гиперкалиемия);

4. усиление сократимости кардиомиоцитов ® усиление насосной функции сердца ® увеличение ударного объёма сердца и усиление гидравлического давления на барорецептурную область;

5. прямое воздействие на центральное ядро блуждающего нерва ® замедление ЧСС (в наибольшей степени – дигитоксин и дигоксин);

6. активация тонуса парасимпатической нервной системы и повышение чувствительности холинорецепторов к ацетилхолину ® замедление автоматизма синоатриального узла ® отрицательное хронотропное действие гликозидов на сердце;

7. замедление времени атриовентрикулярного проведения ® отрицательное дромотропное действие гликозидов;

8. повышение возбудимости миокарда ® положительное батмотропное действие гликозидов.

Фармакологические эффекты сердечных гликозидов (реализация положительного инотропного и отрицательного хроно- и дронотропного эффектов):

1. увеличение ударного и минутного объёмов сердца;

2. уменьшение конечно-диастолического давления в левом желудочке;

3. уменьшение остаточного объёма крови в левом желудочке;

4. увеличение коронарного кровотока вследствие увеличения времени диастолического расслабления и снижения КДД;

5. улучшение кровоснабжения почек и увеличение диуреза ® уменьшение ОЦК ® уменьшение венозного возврата к сердцу ® уменьшение педнагрузки;

6. уменьшение венозного возврата к сердцу ® уменьшение растяжения полости левого желудочка сердца во время диастолы ® уменьшение напряжения миокарда для изгнания крови в аорту;

7. разгрузка малого круга кровообращения ® улучшение газообмена в лёгких ® устранение одышки;

8. устранение одышки ® повышение содержания в крови кислорода и понижение содержания углекислоты ® уменьшение возбуждения дыхательного и сосудодвигательного центров ® понижение периферического сосудистого тонуса ® уменьшение постнагрузки на миокард;

9. на ЭКГ: удлинение интервала PQ, снижение амплитуды зубца T и незначительная депрессия сегмента ST.

Фармакокинетика

Дигоксин :

1. при пероральном приёме:

Биодоступность - 60-80 %;

Нача­ло действия - через 1,5-3 часов;

Максимальный эффект - через 6-8 часов;

Продолжительность действия - 8-10 часов;

2. при в/м введении:

Биодо­ступность - 70-85 %;

Начало действия - через 45-120 минут;

Макси­мальный эффект - через 4-8 часов;

3. при в/в введении:

Начало дей­ствия - через 5-30 минут;

Максимальный эффект - через 20- 30 минут;

Продолжительность действия - до 5 часов;

4. прони­кает через гематоэнцефалический барьер;

5. метаболизируется в пе­чени;

6. выводится с желчью и мочой;

7. кумулируется в организме.

Дигитоксин:

1. при пероральном приеме:

Биодоступность - 100 %;

Нача­ло действия - через 2-3 часа;

Максимальный эффект - через 8-14 часов;

Продолжительность действия - до 14 дней;

2. связь с белками плаз­мы крови - 90-97 %;

3. метаболизируется в печени;

4. боль­шая часть препарата в неизмененном виде выделяется с желчью в кишечник, где реабсорбируется и кишечно-печеночная рецирку­ляция продолжается до тех пор, пока весь не связанный с белками плазмы крови дигитоксин не метаболизируется в печени;

5. экскретируется с мочой и желчью;

6. кумулируется в организме.

Строфантин:

1. при пероральном приёме - биодоступность - не более 5 % ® применяется только парентерально.

2. при в/в введении :

Начало действия - через 2-10 минут;

Максимальный эффект - через 15- 30 минут;

Продолжительность действия - 1,5-3 часа и более;

1. выводится с мочой в неизмененном виде;

2. не кумулируется в организме.

Показания к применению:

1. Острая и хроническая сердечная недостаточность (вследствие нарушения сократительной функции сердца или перегрузки сердца кровью).

2. Профилактика и лечение суправентрикулярной тахикардии и тахиаритмии.

3. Перевод пароксизмальной мерцательной аритмии в постоян­ную форму.

4. Контроль ЧСС при постоянной форме мерцательной арит­мии.

Побочное действие:

1. замедление атриовентрикулярной проводимости и развитие АВ-блокады I-III степени;

2. предсердная экстрасистолия;

3. желудочко­вая экстрасистолия по типу бигемении и тригемении;

4. фибрилля­ция желудочков сердца;

5. остановка сердца в систолу (кальциевая контрактура сердца);

6. диспепсические расстройства (потеря аппети­та, тошнота, рвота, диарея);

7. токсическое воздействие на ЦНС (головная боль, головокружение, нарушение зрения, боли в ниж­ней части лица, судороги, галлюцинации).

Противопоказания

I. Относительные противопоказания :

1. резкая брадикардия;

2. групповая экстрасистолия;

3. выраженная гипокалиемия;

4. выраженная гиперкальциемия;

5. I АВ-блокада II-III степени.

II. Абсолютные противопоказания:

1. гипертрофическая кардиомиопатия;

2. интоксикация сердечными гликозидами;

3. синдром WPW;

4. тиреотоксикоз;

5. желудоч­ковая экстрасистолия;

6. фибрилляция желудочков сердца;

7. амилоидоз сердца;

8. клапанный стеноз с резким снижением сердечного выброса

9. острый инфаркт миокарда.

Взаимодействие с другими группами ЛС:

1. Опасны ком­бинации сердечных гликозидов с тиазидными и петлевыми мочегонными ЛС ® развитие гипокалиемии и возможно гиперкальциемии и гипомагниемии.

2. Адреномиметики (адреналин, норадреналин), метилксантины (теофиллин и др.) повышают чувствительность миокарда к сердеч­ным гликозидам и повышают риск развития гликозидной ин­токсикации.

3. НПВП, хинидин, прямые и непрямые антикоагулянты, сульфанила­миды вытесняют сер­дечные гликозиды из связи с белками плазмы крови и повышают риск развития гликозидной интоксикации.

4. Антацидные ЛС, холестирамин, аминогликозиды и тетрациклины образуют в кишечнике с сердечны­ми гликозидами невсасывающиеся комплексы и резко понижают их биодоступность.

5. ЛС - индукторы метаболизма (фенобарбитал, бутадион, рифампицин и др.), ускоряют биотрансформацию сер­дечных гликозидов в печени и понижают их эффективность.

6. Рациональны комбинации:

С препаратами калия, витаминами группы В, Е, анаболическими стероидами, калия оротатом, рибоксином, карнитином и другими синергистами сердечных гликозидов;

С калийсберегающими мочегонными ЛС для профилактики гипока­лиемии;

С ингибиторами АПФ и тиазидными или петлевыми мочегонными ЛС для усиления эффекта при сердечной недостаточности.