Stabilizátory žírnych buniek. I. Klinická farmakológia protizápalových liekov používaných v základnej terapii pacientov s bronchiálnou astmou Stabilizátory membrán žírnych buniek. Aké mediátory sa uvoľňujú počas ochranného fenoménu mastocytov?

Stabilizátory bunkovej membrány sa líšia od väčšiny liekov na liečbu astmy tým, že nie. že sú účinné len vtedy, keď sa používajú profylakticky, čo môže znížiť všeobecná úroveň bronchiálna reaktivita. Tieto lieky však neovplyvňujú tonus hladkého svalstva a neuvoľňujú bronchospazmus. Kromoglykát sodný je účinnejší ako prostriedok na zastavenie skorej astmatickej reakcie; nedocromid sodný a ketotifén blokujú skoré aj neskoré alergické reakcie.

kromoglykát sodný (inthal, lomudal, kromolyn)

Inhibuje degranuláciu žírnych buniek a odďaľuje uvoľňovanie mediátorov z nich, ktoré prispievajú k rozvoju bronchospazmu, alergií a zápalov (bradykinín, pomaly reagujúca látka anafylaxie, histamín atď.). Uvoľňovanie mediátorov žírnymi bunkami vyžaduje prítomnosť extracelulárneho vápnika. Kromoglikát sodný inhibuje vnútorný transport iónov vápnika. Okrem účinku stabilizujúceho membránu liek inhibuje uvoľňovanie neuropeptidov v citlivých nervových zakončeniach priedušiek a pomáha predchádzať reflexnému bronchospazmu v reakcii na vystavenie studenému vzduchu. fyzická aktivita, niektoré chemické látky (oxid siričitý).

Kromoglykát sodný sa v tele nehromadí, nemetabolizuje a vylučuje sa predovšetkým obličkami. Pri astme sa používa vo forme prášku v kapsulách s obsahom 20 mg liečiva. Inhaluje sa 20-40 mg 4-krát denne pomocou špeciálneho inhalátora spinhaler. Kvapalná forma kromoglykátu sodného (2 mg v jednej dávke aerosólu) sa predpisuje 2 inhalácie 4 až 6-8 krát denne. Keď sa dosiahne remisia, dávka lieku sa zníži, niekedy až do úplného vysadenia. Trvanie účinku Intalu je 5 hodín.Na zvýšenie jeho „biologickej dostupnosti“ pri bronchiálnej obštrukcii je potrebné vykonať 1-2 inhalácie krátkodobo pôsobiacich sympatomimetík 5-10 minút pred jeho podaním. Účinok lieku začína po 1 mesiaci. od začiatku liečby, takže jeho účinnosť by sa mala posudzovať najskôr v tomto období.

Intal je považovaný za jeden z hlavných prostriedkov základnej terapie miernej a stredne ťažkej bronchiálnej astmy, ktorá je nedostatočne kontrolovaná beta-agonistami. Je najúčinnejší pri atónovej astme a astme vyvolanej cvičením u pacientov s relatívne mladý bez výrazných chronických zmien v pľúcach. Užívanie lieku pred očakávaným kontaktom s alergénom alebo cvičením zabraňuje rozvoju dusenia. Dlhodobá liečba je sprevádzaná znížením frekvencie a intenzity astmatických záchvatov a tiež umožňuje zníženie dávok teofylínu, beta-2 agonistov a glukokortikoidov.

Nežiaduce reakcie: malá papulózna vyrážka, žihľavka, bronchospazmus spôsobený mechanickým podráždením sliznice práškom. Vyskytujú sa extrémne zriedkavo.

Nedocromil sodný (Tyled)

Liek s novou chemickou štruktúrou, ktorý potláča aktiváciu a uvoľňovanie mediátorov z rôznych zápalových buniek: zozinofilov, neutrofilov, žírnych buniek, monocytov, makrofágov a krvných doštičiek. Bola preukázaná jeho schopnosť inhibovať neurogénne spôsobené bronchospazmy, skoré a neskoré reakcie vznikajúce pri inhalácii alergénu a tvorbu bronchiálnej hyperreaktivity. Ak intal výrazne potláča iba uvoľňovanie histamínu, tak tiled je 10-krát aktívnejší pri potláčaní reakcie uvoľňovania iných biologicky aktívnych látok a ukazuje sa, že je účinnejší pri prevencii alergické reakcie. Liek sa používa na prevenciu všetkých typov astmy. Liečivo sa nehromadí v tele, nemetabolizuje sa a vylučuje sa močom a stolicou.

Tailed je dostupný vo forme 12 ml dávkovacieho inhalátora, jedna dávka zodpovedá 2 mg liečiva. Predpísané od 2 mg dvakrát denne až po 4-8 mg 4-krát denne. Jeho účinok sa hodnotí najskôr mesiac od začiatku liečby. Pridanie Tailed k inhalačným glukokortikoidom vám často umožňuje znížiť ich dávku.

Ketotifén (zaditen, pozitívny)

Patrí do skupiny liekov, ktoré stabilizujú membrány, vykazuje antiastmatický, antialergický a antianafylaktický účinok, ale nemá bronchodilatačný účinok. Jednorazovou dávkou aj 4-týždňovou liečbou zabraňuje bronchospazmu vyvolanému rôznymi inhalačnými alergénmi ( domáci prach, peľ rastlín, kultúra Candida albicans), ako aj alergické reakcie z nosa, očí a kože u pacientov citlivých na liek. Ketotifén zabraňuje uvoľňovaniu histamínu a pomaly reagujúcej substancie anafylaxie bazofilmi a neutrofilmi, potláča bronchospastickú odpoveď na aktiváciu krvných doštičiek a chemotaxiu eozinofilov, inhibuje akumuláciu eozinofilov v dýchacích cestách spôsobenú faktorom aktivujúcim krvné doštičky a zabraňuje akútnemu bronchospazmu spôsobenému leukotriénmi. Ketotifén silne a trvalo blokuje H1-histamínové receptory.

Metabolity ketotifénu nemajú prakticky žiadnu aktivitu. Farmakokinetika lieku u detí starších ako tri roky a dospelých sa výrazne nelíši, preto sa liek používa v rovnakej dávke - 1 mg 2-krát denne perorálne. Dosiahnutie plného terapeutického účinku môže trvať niekoľko týždňov, ale účinnosť liečby sa môže postupne zvyšovať počas 2 rokov nepretržitého užívania.

Nežiaduce reakcie: slabý sedatívny účinok, zvýšený účinok liekov na spanie, trankvilizérov a alkoholu.

Glukokortikoidy

Glukokortikoidy na perorálne a parenterálne použitie:

krátkodobo pôsobiace (inhibujú aktivitu ACTH na 24-36 hodín):

Hydrokortizón, Prednizón, Prednizolón, Metylprednizolón;

priemerné trvanie účinku (inhibícia aktivity ACTH na 36-48 hodín): triamsinolon;

- dlhotrvajúci (inhibuje aktivitu ACTH na viac ako 48 hodín): dexametazón.

Inhalačné glukokortikoidy: beklametazóndipropionát, flunisolid, triamcinolón acetonid, busedonid, flutikazón propionát.

Úspešné použitie glukokortikoidov (GC) je spojené s ich schopnosťou ovplyvňovať mnohé časti patogenézy AD. Interakciou so špecifickými receptormi v cytoplazme indukujú syntézu RNA, ktorá naopak zabezpečuje syntézu proteínov, ktoré sprostredkúvajú bunkové účinky GC. Jedným z takýchto proteínov je lipokortín, ktorý sa nachádza v bunkách zapojených do alergického zápalu. Inhibuje fosfolipázu A-2 a znižuje uvoľňovanie zápalových mediátorov vrátane faktora aktivujúceho krvné doštičky, prostaglandínov a leukotriénov. Je dobre známe, že GC inhibuje oneskorenú hypersenzitívnu reakciu oneskoreného typu, ktorej hlavnú úlohu zohrávajú T-lymfocyty.

Okrem výrazného protizápalového a imunosupresívneho účinku majú GC sťahujúci účinok na cievy sliznice dýchacieho traktu a znižujú jej opuch, tvorbu hlienu v prieduškách, priaznivo pôsobia na purínové receptory a ich prepojenie s adenylátcyklázovým systémom bunky. Na rozdiel od mnohých iných liekov GC znižujú bronchiálnu hyperreaktivitu a obnovujú citlivosť beta-adrenergných receptorov na endogénne katecholamíny.

GC sú klasifikované na základe trvania supresie ACTH po jednej dávke. Hlavná nevýhoda GC vysoká frekvencia komplikácie, a preto sa predpisujú perorálne a parenurálne najmä pri ťažkej astme, pri status asthmaticus, keď lieky z iných skupín (vrátane stabilizátorov bunkovej membrány) neposkytujú dostatočný účinok. Medzi charakteristické komplikácie liečby GC patrí rozvoj arteriálnej hypertenzie, cukrovka, Cushingov syndróm, osteoporóza, žalúdočné vredy, šedý zákal, myopatia, poruchy menštruačný cyklus. Osobitne treba poznamenať, že pri dlhodobej liečbe kortikosteroidmi sa vyvíja pretrvávajúca nedostatočnosť kôry nadobličiek, ktorá v niektorých prípadoch vedie k smrti v dôsledku neočakávanej stresové situácie(operácie, úrazy). Preto by ste aj pri miernej dodatočnej záťaži nadobličiek mali deň pred očakávanou udalosťou zvýšiť dennú dávku GC o jednu tabletu a deň po ukončení záťaže ju opäť znížiť. Aby sa zabránilo potlačeniu funkcie nadobličiek, GC sa predpisujú ráno (počas obdobia zvýšenia aktivity endogénneho kortizolu).

Hydrokortizón (kortizol, solukortef)

Má mineralokortikoidnú aktivitu, branú ako jednu (1). Jeho ekvivalentná dávka (vzhľadom na 5 mg prednizolónu) je 20 mg. Pri astme sa denná dávka vyberá individuálne. je IV (menej často IM) 300-1200 mg na 1-2 injekcie.

Prednison

Má mineralokortikoidnú aktivitu 0,8. Ekvivalentná dávka 5 mg. Počiatočná perorálna dávka pre dospelých je 25-50 mg/deň pre 2-3 dávky, udržiavacie dávky sú 10-5-2 mg.

Prednizolón

Jedna z najčastejšie používaných perorálnych GC. Jeho mineralokortikoidná aktivita je 0,8. Počiatočná perorálna dávka je 15-20-40-60-100 mg/deň, udržiavacia dávka je 5-10 mg, pri parenterálnom podávaní počas 3-5 dní nie je dávka obmedzená.

Metylrednizolón (metipred, urbazon)

Analóg prednizolónu, ktorý nemá prakticky žiadnu mineralokortikoidnú aktivitu a nespomaľuje vylučovanie sodíka. Protizápalová aktivita je o niečo vyššia ako u prednizolónu: ekvivalentná dávka je 4 mg. Počiatočná dávka je 12-40 mg/deň, udržiavacia dávka je 4-2 mg.

triamsinolon (kenacort, polcortolone, berlicort, ledercourt, kenalog)

Autor: V porovnaní s prednizolónom má silnejší protizápalový účinok a nižšiu mineralokortikoidnú aktivitu (0,05), podporuje vylučovanie sodíka a tekutín, čo umožňuje jeho použitie pri srdcovej dekompenzácii, ascite a nefrotickom syndróme. Účinok na metabolizmus uhľohydrátov je 2-3 krát výraznejší ako účinok prednizolónu. Ekvivalentná dávka je 4 mg. Frekvencia intramuskulárneho podávania lieku (kepalog 40) je raz za 2 týždne (za mesiac) 1-2 ml. Dávka na perorálne podanie je 8-16-20 mg/deň, po ktorej nasleduje zníženie o 2 míle každé 2-3 dni.

Dexametazón (Dexasone)

IN terapeutické dávky(2-3 mg/deň) má relatívne malý vplyv na výmenu elektrolytov a nespôsobuje zadržiavanie sodíka a vody v tele (mineralokortikoidná aktivita - 0,05). Ekvivalentná dávka je 0,75 mg. Zvyčajná dávka na perorálne podanie je 2-3 mg/deň pre 2-3 dávky, v závažných prípadoch - do 6 mg/deň, udržiavacia dávka 0,5-1 mg/deň.

HA na inhalačné použitie majú prevažne lokálnu protizápalovú aktivitu. Majú väčšiu afinitu k bronchiálnym receptorom, nízku biologickú dostupnosť a pri prvom prechode podliehajú aktívnej biotransformácii v pečeni. Pri inhalačnom podaní sa až 30 % dávky lieku dostane do gastrointestinálneho traktu, avšak vzhľadom na vlastnosti uvedené vyššie jeho koncentrácia v krvi nedosahuje vysoké hladiny a pri užívaní v bežných dávkach nespôsobuje systémové nežiaduce reakcie. Inhalačné GC sa považujú za účinné a bezpečné prostriedky prevencia (nie úľava) záchvatov stredne ťažkej bronchiálnej astmy. V nízkych dávkach sa používajú ako lieky prvej voľby pri liečbe ochorenia.

Nevýhodou inhalačných GC je závislosť ich dávky od stupňa bronchiálnej obštrukcie a riziko mykotických infekcií jadier horných dýchacích ciest. Na zlepšenie prieniku inhalovaných GC do distálnych častí bronchiálny strom 5-10 minút pred ich užitím sa odporúča inhalovať krátkodobo pôsobiaci bronchodilatátor (Berotec, salbutamol).

Beklometazóndipropionát (bekotid)

Sprej obsahujúci 200 mcg lieku v jednej dávke. V dávke 400-800 mcg/deň nahrádza 5-10 mg perorálneho prednizolónu. Potlačenie sekrécie ACTH je možné pri dávke 800-1000 mcg/deň, k výraznému poklesu koncentrácie kortikotropného hormónu dochádza pri užívaní bekotidu nad 1200-1600 mcg/deň. Liek sa odporúča užívať 4-krát denne, vysoko účinný je pri užívaní dvakrát denne u pacientov so stredne ťažkou astmou.

Flunisolid (Ingacort)

V porovnaní s bekotidom má väčšiu afinitu k GC receptorom. Odporúčaná dávka pre dospelých sú 2 vstreky ráno a večer, čo je 1 mg/deň. Použitie lieku v dávke 4 mg / deň môže viesť k rozvoju systémových účinkov.

Triamcinolón acetonid (azmacort)

Má protizápalový účinok, ktorý je 8-krát väčší ako účinok prednizolónu. Odporúčaná dávka je 600-800 mcg/deň s 3-4 dávkami, maximálna dávka je 16 inhalácií (1600 mcg/deň).

Budezonid (pulmicort)

Dlhodobo pôsobiace liečivo, ktoré má vyššiu lokálnu protizápalovú aktivitu a nižšiu biologickú dostupnosť v porovnaní s vyššie uvedenými inhalačnými látkami, je výhodné, keď je potrebné predpísať vyššie dávky lokálnych GC. Denná dávka je až 16 inhalačných dávok (1 dávka 200 mcg budezonidu), po ktorých nasleduje zníženie na udržiavaciu dávku.

Flutikazón propionát (flixotid)

Nová, najúčinnejšia a bezpečná inhalačná HA. Jeho afinita k bronchiálnym GC receptorom je 18-krát vyššia ako u dexametazónu a 3-krát vyššia ako u budezonidu. Absorpcia liečiva nie je väčšia ako 1% a biotransformácia počas prvého prechodu pečeňou je až 99%. Flixotid vykazuje vysokú protizápalovú aktivitu, počnúc dávkou 100 mcg/deň, prekročenie dávky 1800-2000 mg/deň je spojené s rizikom vzniku systémových vedľajších účinkov.

Adrenergné agonisty

Alfa a beta adrenergné agonisty: Adrenalín, Efedrín. Neselektívne beta-agonisty: Hydrochlorid izoprenalínu

Beta-2 adrenergné agonisty (s čiastočnou selektivitou: Optiprenalín sulfát, Fenoterol.

Krátkodobo pôsobiace selektívne beta-2 adrenergné agonisty.

salbutamol, terbutalín.

Dlhodobo pôsobiace selektívne beta-agonisty:

Salmeterol, Formoterol.

Medzi univerzálne sympatomimetiká patria lieky, ktoré pôsobia na oba typy adrenergných receptorov (adrenalín, efedrín), medzi neselektívne lieky patria agonisty beta-1 a beta-2 adrenergných receptorov (izoprepalín hydrochlorid). Orciprenalín a fenoterol sú neselektívne beta-2-agonisty, ale ich selektivita pre srdcové adrenergné receptory je 10-40-krát menšia ako selektivita izoprenalínu. Selektívne beta-2-agonisty majú 120-400-krát väčšiu afinitu k beta-2 adrenergným receptorom ako izoprenalín a nespôsobujú významnú stimuláciu beta-1 adrenergných receptorov.

Pôsobením na adenylátcyklázu bunkovej membrány systému adrenergných receptorov vedú adrenomimetiká k zvýšenej tvorbe cAMP. Ten, ktorý interaguje s proteínkinázou, zbavuje myozín schopnosť spojiť sa s aktínom, čo inhibuje kontrakciu hladkých svalov a podporuje relaxáciu priedušiek a zmiernenie bronchospazmu. Okrem toho adrenergné agonisty pôsobia na beta-adrenoreceptory epitelových, sekrečných, žírnych buniek a bazofilov, čím inhibujú uvoľňovanie histamínu, „pomaly pôsobiacej látky“ SPS-A, leukotriénu D4 a iných zápalových faktorov. Avšak ani krátkodobo, ani dlhodobo pôsobiace sympatomimetiká nemajú skutočnú protizápalovú aktivitu, pretože neovplyvňujú funkčnú aktivitu buniek, ktoré určujú vývoj tohto procesu.

Adrenalín, efedrín a izoprenalín sa vyznačujú rýchlym a krátkodobým účinkom, pomalým metabolizmom v pečeni a vylučovaním obličkami. Pri liečbe astmy sa neselektívne adrenergné agonisty používajú pomerne zriedkavo. Hlavnými indikáciami na použitie zostávajú anafylaktické reakcie s bronchospazmom, zmiernenie stavu astmaticus (ako súčasť komplexnej liečby) a epizódy bronchospazmu spojené predovšetkým s opuchom bronchiálnej sliznice.

Vedľajšie účinky: tachykardia, arytmie, hypertenzia (pre adrenalín a efedrín), zvýšená potreba kyslíka myokardom, zvýšený svalový tonus.

Optunpenalina sulfát (astmopenm, alupent)

Aerosólový inhalátor obsahujúci 400 jednotlivých dávok (0,75 mg každá) liečiva. Po inhalácii sa účinok dostaví do 10-15 minút, maximum dosahuje po 1 hodine a trvá do 4-5 hodín.Frekvencia podávania je 1-2 inhalácie 4-5x denne.

Fenoterol (Berotec)

Aerosólový inhalátor s obsahom 300 jednorazových dávok (1 dávka 0,2 mg liečiva) má o niečo dlhší účinok ako Asthmopent (5-6 hodín). Predpísané 1-2 inhalácie až 4 krát denne. Komplexné liečivo ditek (0,05 mg fenoterolu a 1 mg kromoglykátu sodného) sa vyznačuje synergickým a aditívnym účinkom.

Salbutamol (Ventolin)

Aerosólový inhalátor obsahujúci 200 jednotlivých dávok (1 dávka 0,1 mg) je jedným z najbezpečnejších sympatomimetických bronchodilatancií. Vykazuje prevažne beta-2-agonistickú aktivitu, pričom jeho účinok na srdcovú frekvenciu je 7-10-krát menší ako účinok izoprenalínu a prakticky sa nelíši od účinku placeba. Predpísané 1-2 inhalácie až 4 krát denne.

Terbutanil (bricanil)

Inhalátor s odmeranými dávkami obsahujúci 200 dávok prášku na inhaláciu v turbohalátore (1 dávka - 0,5 mg). Predpísané 1-2 inhalácie až 4 krát denne.

Krátkodobo pôsobiace beta-2 agonisty sú indikované na zmiernenie astmatických záchvatov u pacientov s miernou až stredne ťažkou astmou. Vzhľadom na nedostatok významného účinku na bega-1-adrenergné receptory lieky v tejto skupine zriedkavo spôsobujú nežiaduce reakcie, avšak krátke trvanie účinku (4-6 hodín), ktoré si vyžaduje ich opakované použitie počas dňa a rýchle zníženie koncentrácie po podaní prispieva k výskytu nočných záchvatov dusenia.

Salmeterol (serevent)

Vzťahuje sa na nové dlhodobo pôsobiace beta-2 agonisty s trvaním účinku 12 hodín, čo znamená použitie dvakrát denne. Používa sa na prevenciu astmatických záchvatov u pacientov s miernou a stredne ťažkou astmou a na prevenciu dýchavičnosti v noci. V dávke 50 mcg (1 inhalačná dávka 50 mcg účinnej látky) poskytuje výrazne väčší účinok v porovnaní so salbutamolom v dávke 200 mki 4 krát i) denne. V ťažkých prípadoch jednorazová dávka salmeterol sa môže zvýšiť na 100 mcg.

Formoterol

Dlhodobo pôsobiaci beta-2 agonista s trvaním účinku do 12 hodín. Do 12 hodín po podaní nevykazuje pri maximálnom účinku o nič menší bronchodilatačný účinok ako salbutamol. Liek sa predpisuje inhalačne v dávke 12-24 mcg ( 1 dávka - 12 mki) 2-krát denne.deň (alebo vo forme tabliet, 20, 40 a 80 mcg).

M-anticholinergiká

Z hľadiska účinnosti je táto skupina podradená adrenergným liekom a patrí k liekom 2. línie v liečbe astmy. Medzi hlavné anticholinergiká patrí atropín, platyfylín, metanium a niektoré lieky rastlinného pôvodu Hlavný mechanizmus ich účinku je spojený s blokádou M-cholinergných receptorov, čo vedie k zníženiu sekrécie bronchiálnych žliaz a zníženiu bronchiálneho tonusu. Silný účinok na periférne M-cholinergné receptory však vedie k nežiaducim účinkom (cyxocita slizníc, tachykardia, mydriáza, zvýšený vnútroočný tlak, zhoršená akomodácia, ťažkosti s močením, črevná atónia, závraty, duševná nepokoj, kŕče, halucinácie), obmedzujúce použitie anticholinergík v komplexnej terapii BA len na účely zastavenia záchvatov a astmatického stavu. Nové anticholinergiká na inhalačné použitie, ktoré nemajú výrazné systémové účinky, našli širšie uplatnenie.

Ipratromium bromid (Atrovent)

Pôsobí 5-25 minút po inhalácii (v jednej dávke - 0,02 mi) s maximom dosahujúcim v priemere 90 minút. Trvanie účinku je 5-6 hodín.Atrovent zosilňuje účinok sympatomimetík, teofylínu a intal. Komplexný liek - berodual(0,02 mg atroventu a 0,05 mg fenoterolu v 1 inhalačnej dávke) vykazuje synergický účinok.

Atrovent sa používa hlavne u pacientov s astmou bez známok atopie, ale v prítomnosti chronická bronchitída so zvýšenou produkciou spúta a tiež ako alternatíva k beta-2-agonistom so sprievodným srdcovo-cievne ochorenia a u starších ľudí.

Vedľajšie účinky: sucho v ústach, bolesť hrdla.

Závažnosťou bronchodilatačného účinku, indikáciami na použitie a vedľajšími účinkami sa nelíši od atroveitídy, predpisuje sa v inhaláciách 1-2 vstrekov (1 dávka - 0,08 mg) v intervale 4-6 hodín. liečiva so sympatometikom vedie k synergizmu vo vzťahu k bronchodilatačnému účinku.

metylxantíny

Rýchlo pôsobiace teofylínové prípravky: Eufillin. 1. generácia teofylínových prípravkov s predĺženým uvoľňovaním: Theodur, Theotard, Durophyllin, Ventax, Samofidlin, Teopek, Retafil, Sabidal, Garocaps.

Dlhodobo pôsobiace teofylínové prípravky 2. generácie: Teo-24, Unifil, Filocontin, Eufilong, Dilatran.

Za hlavné mechanizmy účinku teofylínu sa považuje kompetitívna interakcia s adenozínom s purínovými receptormi, blokáda cAMP fosfodiesterázy, zmeny hladiny intracelulárneho vápnika s poklesom jeho koncentrácie v cytosóle a vychytávanie mitochondrií, zvýšená citlivosť adreporeceptorov. , znížené uvoľňovanie histamínu zo žírnych buniek, potlačenie tvorby prostaglandínov. Blokáda purínových receptorov je podľa moderných konceptov hlavným mechanizmom účinku teofylínu. Predpokladá sa, že zvýšený tonus bronchiálneho stromu je do určitej miery spojený s prevahou purínových receptorov. Teofylínové prípravky spôsobujú zvýšenie počtu väzobných miest pre A-2-purínové receptory a zníženie počtu väzbových miest pre A-1-purínové receptory. Čím väčší je nárast prvého, tým výraznejší je účinok terapie. Liečba teofylínovými liekmi tiež vedie k zvýšeniu počtu glukokortikoidných receptorov.

Theofylia (aminofylín, teofylín)

Rýchlo pôsobiaci teofylínový prípravok. Väčšia biologická dostupnosť, výrazné kolísanie koncentrácií liečiva a krvi medzi dávkami a kardiotoxické účinky predurčujú jeho použitie hlavne na zmiernenie záchvatov bronchiálnej astmy. Pri predpisovaní je potrebné vziať do úvahy malú „terapeutickú šírku“ jeho účinku a vykonávať liečbu, ak je to možné, pod ovládanie koncentrácia liečiva v krvi (toxická koncentrácia v krvnom sére - 22 mcg / ml). Spôsob, ako optimalizovať liečbu aminofylínom, je kombinovať ho s liekmi z iných skupín.Vyššie dávky pre dospelých: perorálne a intramuskulárne - 0,5 g (jednorazovo) a 1,5 g (denne), intravenózne - 0,25 g (jednorazovo) a 0,5 g (denne ).

Vedľajšie účinky: zníženie krvného tlaku; zvýšenie srdcovej frekvencie a zdvihového objemu; zvýšená potreba kyslíka v myokarde; zníženie tlaku v systéme pľúcna tepna; diuretický účinok, znížený so znížením tubulárnej reabsorpcie a zvýšeným vylučovaním vody, sodíka a chlóru v moči; inhibícia agregácie krvných doštičiek; dyspepsia pri perorálnom podaní; depresia funkcie pečene.

Rovnovážna plazmatická koncentrácia predĺžených foriem teofylínu sa dosiahne po 3-4 dňoch liečby. Ak nedôjde k žiadnemu účinku (zvýšenie POV a FEV1), dávka lieku sa má zvýšiť. Úpravy dávky sa hodnotia aj 3-4 dni po zmene terapie. Na noc je možné použiť teofylínové prípravky s predĺženým uvoľňovaním prvej generácie v dvojnásobnej dávke. To nemá za následok zvýšenie sérových koncentrácií liečiva nad terapeutickú úroveň. Optimálne je užiť 1/3 dávky ráno alebo na obed a 2/3 denná dávka Večer. Jednorazové dávkovacie režimy 24-hodinových teofylínových prípravkov sú rovnako účinné ako dvojnásobné dávky a vedú k stabilizácii respiračných funkcií a vymiznutiu symptómov „nočnej astmy“, ale sú zaznamenané veľké výkyvy v sérových koncentráciách.

Teofylínové prípravky s pomalým uvoľňovaním účinnej látky nezastavia záchvat astmy, preto sa používajú na profylaktické účely. Podľa rôznych autorov sa účinnosť rôznych dlhodobo pôsobiacich teofylínových prípravkov výrazne nelíši a pri dlhodobej liečbe individuálne zvolenými dávkami je 88-93 %.

Theotard

Predpisuje sa perorálne 0,5-1 hodinu pred alebo 2 hodiny po jedle v dávke do 6,5 mg/kg telesnej hmotnosti po 12 hodinách.

Euphylong

Predpísaná (pre nefajčiarov s telesnou hmotnosťou vyššou ako 60 kg) v počiatočnej dávke 375 mg 1-krát denne pred večerným jedlom. Potom sa dávka postupne zvyšuje o 250 – 375 mg každé 2 dni, kým sa nedosiahne udržiavacia dávka (zvyčajne 750 mg/deň). U fajčiarov sa eliminácia lieku výrazne zrýchli, preto sa udržiavacia dávka môže zvýšiť na 1,25 g/deň, pričom sa užívajú 2/3 večer a 1/3 ráno.

Antihistaminiká

Prvá generácia: Difenhydramín (difenhydramín). Prometazín (pipolfen), Diazolin, Fenkarol.

Druhá generácia: Terfenidín (Teldan), loratadín (klaritín), akrivastín (Semprex), cetirizín (Zyrtec), levokibastín (Livostine), azelastín (Allergodil).

Antihistaminiká sa spravidla používajú pri atopickej forme astmy sprevádzanej akútnymi príznakmi, ako je žihľavka, senná nádcha, vazomotorický výtok z nosa, alergická konjunktivitída a pod. Výhodné sú lieky 2. generácie, ktoré nemajú psychodeprivačné (ospalosť, celková slabosť) a anticholinergné (sucho v ústach, nevoľnosť) vedľajšie účinky. O použití uvažuje viacero výskumníkov antihistaminiká 2. generácie ako alternatíva k intalu a kachľovým. Ich úloha nebola úplne stanovená a rozsiahle randomizované štúdie neboli dokončené.

Ketotifén (zaditen) (pozri obr. 36) zabraňuje vstupu Ca++ do žírnych buniek a tým obmedzuje uvoľňovanie histamínu, LT, PAF, katiónových proteínov z eozinofilov, zvyšuje počet T-supresorov v krvi, aktivitu 6 -adrenergné receptory, eliminujúce tachyfylaxiu vzťahom ku katecholamínom. Okrem toho potláča reakciu na už uvoľnený histamín a hlavne na PAF. FAT sa uvoľňuje nielen počas pomalého anafylaktická reakcia, ale aj pri iných patologických stavoch, najmä pri ťažkých infekčné choroby, septické a endotoxické šoky, počas reakcie odmietnutia transplantovaných orgánov atď. Preto sú antagonisty PAF také dôležité. Ketotifén bol prvým liekom, ktorý dokázal eliminovať jeho účinky, ktoré sa obzvlášť zreteľne prejavujú pri alergických reakciách (nielen v prieduškách, ale aj v iných tkanivách). Teraz je jasné, že existujú rôzne receptory pre PAF, takže jediný antagonista nemôže eliminovať všetky jeho účinky. Už vytvorené a postupne vstupujú do lekárskej praxe ako antagonisty PAF (kadsurenónový alkaloid čínskej cibule; krátkodobo pôsobiace benzodiazepíny - triazolam, apaphant; antikalciový liek diltiazem a niektoré ďalšie), používané na septický a endotoxický šok, na prevenciu a elimináciu odmietnutie transplantovaných tkanív (spolu s imunosupresívami).

Ketotifén je vysoko rozpustný vo vode a lipidoch, preto ho možno predpisovať vo vodných roztokoch. Dobre sa vstrebáva z gastrointestinálneho traktu a preniká do všetkých tkanív; v pečeni prechádza biotransformáciou, v dôsledku čoho vznikajú metabolity so zachovanou farmakologickou aktivitou.

Ketotifén sa používa nielen pri bronchiálnej astme, ale aj u detí trpiacich sezónnou nádchou, zápalom spojiviek, ekzémom a potravinovými alergiami. U detí je liek účinnejší ako u dospelých, ale v prípade bronchiálnej astmy sa pretrvávajúci terapeutický účinok vyskytuje až po 10-12 týždňoch každodenného používania. Deti to dobre znášajú, niekedy pociťujú len miernu ospalosť, zvýšenú chuť do jedla a priberanie na váhe.

Kromolyn sodný (inthal, chromoglykát) bráni Ca++ vstúpiť do žírnej bunky, pretože bráni otvoreniu vápnikových kanálov. V dôsledku toho obmedzuje uvoľňovanie mediátorov HNT, ale neodstraňuje spazmus hladkého svalstva.

Podobne ako ketotifén, kromolyn sodný eliminuje tachyfylaxiu vo vzťahu k 3-adrenergným agonistom a endogénnym katecholamínom, tiež inhibuje uvoľňovanie PAF a znižuje reakciu naň, pričom postupne eliminuje hyperreaktivitu priedušiek vo vzťahu k antigénom, histamínu atď. stabilizuje zakončenie C- vlákien v exponovanom subepiteliálnom tkanive v prieduškách pacientov s bronchiálna astma. Výsledkom je uvoľnenie látky P z ich zakončení (s antidromickým šírením impulzu pri segmentálnom axónovom reflexe) a vznik jeho účinkov (uvoľnenie histamínu, chemotaxia monocytov, ich premena na makrofágy, uvoľnenie z nich TC Ag). , LT, superoxidový ión, proteolytické) zastavuje enzýmy atď.), najmä bronchospazmus. Neabsorbuje sa z gastrointestinálneho traktu. Nerozpúšťa sa vo vode a používa sa vo forme jemného prášku inhaláciou na liečbu atopických foriem bronchiálnej astmy. Cromolyn sodný je účinnejší u detí ako u dospelých. Úplná eliminácia (alebo výrazné obmedzenie) astmatických záchvatov sa pozoruje po 4-5 týždňoch nepretržitej liečby, ale zlepšenie nastáva skôr. Pri užívaní tohto lieku je možné znížiť dávku kortikosteroidov alebo ich dokonca vysadiť.

Cromolyn sodný sa tiež používa na prevenciu bronchospazmu vyvolaného u detí fyzické cvičenie, kedy sa vďaka rýchlemu a hlbokému dýchaniu dostane do hĺbky dýchacích ciest chladnejší vzduch, ochladzuje epitel a podporuje uvoľňovanie histamínu zo žírnych buniek (a pri absencii akýchkoľvek antigénov). Niekedy sa predpisuje na liečbu alergickej rinitídy, reakcií gastrointestinálneho traktu (vracanie, hnačka) na potravinové antigény obsiahnuté v rybách, ovocí a iných produktoch.

Deti zvyčajne dobre znášajú liek, niekedy v prvých dňoch liečby u pacientov s hyperreaktivitou dráždi dýchacie cesty, čo spôsobuje bronchospazmus. Aby sa predišlo tejto komplikácii, je predpísaný efedrín.

Nedocromil je štruktúrou a mechanizmom účinku veľmi podobný kromolynu sodného. Odlišuje sa od neho väčšou účinnosťou a nepríjemnou chuťou. Predpísané aj na inhaláciu.

Glukokortikoidy (prednizolón, triamcinolón, dexametazón atď.) bránia interakcii IgE s Fc receptorom na povrchu žírnych buniek a bazofilov, po fixácii ich však nie sú schopné vytesniť. Inhibujú fosfolipázu Ag najmä indukciou syntézy lipomodulínu (inhibítor PL A2), v dôsledku toho zabraňujú uvoľňovaniu kyseliny arachidónovej a tvorbe jej metabolitov (PG, LT, TX A2, PAF). K syntéze lipomodulínu dochádza po latentnej dobe (4-24 hodín), takže glukokortikoidy nedokážu zabrániť skorej reakcii na antigén, ale zabraňujú infiltrácii tkanív poškodených alergickým procesom (najmä dýchacieho traktu) zápalovými bunkami (trombocyty eozinofily, neutrofily, ako aj monocyty), ktoré sa v tkanivách menia na makrofágy) a to zabraňuje vzniku oneskorenej anafylaktickej reakcie na antigén.

Okrem toho glukokortikoidy inhibujú exsudačné procesy a tým eliminujú (alebo obmedzujú) opuch slizníc, ktorý je často hlavný dôvod obštrukcia dýchacích ciest, najmä u malých detí. Glukokortikoidy pomáhajú obnoviť odpoveď (3-adrenergné receptory na katecholamíny, zvyčajne oslabené u detí s alergických ochorení. Tieto hormonálne lieky tiež znižujú cytotoxické reakcie, pretože sú schopné blokovať Fc receptory na povrchu makrofágov pre iné imunoglobulíny (G, M), ako aj pre zložku C3 komplementového systému na povrchu makrofágov a buniek podstupujúcich cytolýza. V dôsledku toho zabraňujú ďalšej aktivácii komplementového systému, čo vedie k cytolýze (červených krviniek, krvných doštičiek a iných buniek). IN vysoké dávky glukokortikoidy inhibujú syntézu C4-C8 zložiek komplementového systému a aktivujú katabolizmus C3 (kľúčovej) zložky tohto systému. Preto sa využívajú aj pri liečbe ochorení spojených s tvorbou imunitných komplexov. V týchto prípadoch sa môžu použiť iné inhibítory komplementového systému (heparín, indometacín).

Ako činidlá, ktoré potláčajú GNT, sa glukokortikoidy používajú u detí iba pri liečbe závažných foriem zodpovedajúcich ochorení, pretože ich použitie spôsobuje veľa rôznych komplikácií a zrušenie týchto liekov môže viesť k obnoveniu patológie.

Tiež pri liečbe detí s HNT, etimizol, pyridoxín, kyselina pantoténová podporujúce sekréciu endogénnych glukokortikoidov.

Lieky, ktoré znižujú reakciu výkonných orgánov na mediátory anafylaktickej reakcie

Antihistaminiká sú látky, ktoré oslabujú odpoveď na histamín blokovaním jeho receptorov.

Histamín, ktorý sa uvoľňuje zo žírnych buniek (a v centrálnom nervovom systéme zo zakončení histaminergných neurónov), pôsobí na histamínové (Hi a Hr) receptory.

Histamín pôsobením na Hi-receptory prostredníctvom proteínu Gq aktivuje fosfolipázu C v bunkovej membráne, ktorá rozkladá fosfatidylinozitol za uvoľnenia inozitol-3-fosfátu a diacylglycerolu (pozri časť „Všeobecná farmakológia“), ktoré podporujú uvoľňovanie Ca + z endoplazmatického retikula buniek a tým spôsobuje ich aktivitu, najmä kontrakciu hladkého svalstva čreva, maternice, ako aj kontraktilných elementov v endotelových bunkách kapilár.

Existujú blokátory histamínu (Hi) a histamínové (Hg) receptory. Na potlačenie alergických reakcií sú dôležité iba Hi blokátory; H2 blokátory sa zaraďujú medzi lieky ovplyvňujúce funkciu tráviaceho traktu, keďže znižujú sekréciu kyseliny chlorovodíkovej v žalúdku.

Blokátory Hi receptorov sa delia na lieky prvej a druhej generácie. Prvá generácia zahŕňa: difenhydramín (difenhydramín), diprazín (pipolfén), suprastin (chlórpyramín), diazolín (mebhydrolín), tavegil (klemastín) a fenkarol. Druhá generácia zahŕňa: terfenadín (Telden), loratidín (Claritin), cetirizín (Zyrtec) atď.

Ovplyvnením Hi receptorov endotelových buniek malých ciev spôsobuje histamín uvoľňovanie vazodilatačných látok oxidu dusnatého a prostacyklínu z nich, čo vedie k rozšíreniu malých ciev, hlavne postkapilárnych venul, hromadeniu krvi v nich, zníženiu objem cirkulujúcej krvi, čo je tiež uľahčené uvoľňovaním krvnej plazmy a proteínov a krvných buniek cez rozšírené priestory medzi kontrahovanými endotelovými bunkami. V dôsledku toho dochádza k poklesu krvného tlaku, zhrubnutiu krvi a zapojeniu krviniek do patologického procesu. Ovplyvnením zmyslových receptorov v epidermis a dermis spôsobuje histamín pálenie, svrbenie a bolesť.

Hi receptor blokátory interferujú alebo eliminujú uvedené účinky histamínu. Používajú sa pri liečbe žihľavky, sennej nádchy, sérovej choroby, vazomotorickej rinitídy, angioedému, svrbivých dermatóz, alergických reakcií na liečivých látok vrátane anafylaktického šoku.

Majú malý účinok na bronchospazmus u astmatikov, niekedy zaznamenávajú len malý profylaktický účinok, ale nie liečivý účinok, pretože bronchospazmus sa u nich vyskytuje nie pod vplyvom histamínu, ale leukotriénov a faktora aktivujúceho krvné doštičky.

Mnohé Hi blokátory majú M-anticholinergný účinok, prejavujúci sa napríklad znížením sekrécie priedušiek, čo vedie k zhrubnutiu hlienu, zlepeniu povrchu priedušiek, čo bráni ich priechodnosti a odstráneniu bronchospazmu. pod vplyvom iných lieky. Zvýšením sa prejavuje aj M-cholinolytický účinok vnútroočný tlak, preto sú lieky kontraindikované pri glaukóme.

Hi histaminolytiká prvej generácie ľahko prenikajú hematoencefalickou bariérou do mozgu a spôsobujú inhibíciu jeho funkcií, najmä difenhydramín a diprazín (pipolfen), ktoré sa preto často používajú ako hypnotiká. Ahojte, blokátory histamínu druhej generácie prenikajú do centrály veľmi málo nervový systém a spôsobujú malý M-anticholinergný účinok, preto v terapeutických dávkach netlmia centrálny nervový systém a neznižujú sekréciu exokrinných žliaz.

Nežiaduce účinky sa zvyčajne vyskytujú pri predávkovaní liekmi, možno ich pozorovať už od bežných dávok u obzvlášť citlivých detí. Tieto účinky sa prejavujú ospalosťou, závratmi, bolesťami hlavy, suchom v ústach, nevoľnosťou, celkovou slabosťou, niekedy zvýšeným vnútroočným tlakom. Väčšinou sa tieto javy vyskytujú pri užívaní liekov prvej generácie (na ich pozadí nemôžete užívať lieky, ktoré tlmia centrálny nervový systém, etanol), hoci niekedy sú pozorované v oveľa menšej miere pri užívaní liekov druhej generácie. Dlhodobé užívanie neblokátorov utláčateľmi, najmä difenhydramínu a astemizolu, môže viesť k alergickým reakciám na ne (výsledok tvorby komplexných antigénov s krvnou plazmou a tkanivovými proteínmi).

Lieky používané pri liečbe systémových ochorení spojivové tkanivo

Precitlivenosť oneskoreného typu zohráva významnú úlohu v patogenéze týchto ochorení. Jeho implementácia zahŕňa cytotoxické T-lymfocyty, ktoré ničia bunky, ktoré majú na svojom povrchu antigény; senzibilizované T-lymfocyty, ktoré prostredníctvom svojich lymfokínov získavajú monocyty, menia ich na makrofágy, aktivujú sekréciu a funkcie makrofágov, ktoré pozostávajú z cytotoxicity, fagocytózy poškodených buniek atď. Ale v patologicky zmenenej synoviálnej membráne kĺbov (s reumatoidnej artritíde) alebo spojivového tkaniva v jeho inej patológii sa nachádzajú imunitné komplexy (čiže Ig a zložky komplementového systému) a makrofágy, ktoré uvoľňujú proteolytické enzýmy, voľné kyslíkové radikály a rôzne cytokíny atď.

Pri rozvoji patologického procesu jednu z kľúčových funkcií plní monokín - interleukín-1 (IL-I), produkovaný makrofágmi infiltrujúcimi poškodené tkanivá a synoviocytmi, ktoré túto schopnosť získavajú. V dôsledku jeho zvýšenej tvorby sa aktivuje syntéza PG E2 a funkcia neutrofilov; obe stimulujú latentné proteázy, ktoré ničia synoviu chrupavky. V tomto prípade sa tvoria metabolity kolagénu, ktoré majú vlastnosti endogénnych antigénov, aktivujú sa lymfocyty, ktoré uvoľňujú rôzne lymfokíny, z ktorých treba poznamenať IL-2, ktorý aktivuje proliferáciu zabijackych T-lymfocytov, ako aj lymfokíny prenášajúce senzibilizáciu. do iných buniek, čím sa vytvárajú ich klony.

Pri liečbe systémových ochorení spojiva sa používajú takzvané pomaly pôsobiace antireumatiká (hingamín, penicilamín, preparáty zlata), ako aj glukokortikoidy a cytostatiká.

Chingamín (delagil, chlorochín) bol zavedený do medicíny ako antimalarikum, ale je schopný potláčať zápalové reakcie, na ktorých sa podieľa HRT.

Chingamín stabilizuje bunkové a subcelulárne membrány, najmä lyzozómové membrány, obmedzuje uvoľňovanie hydroláz z nich a tým inhibuje fázu zmeny normálneho zápalu. Okrem toho khingamín potláča aktivitu nukleových kyselín (vložením sa medzi ich páry báz) a tým narúša delenie buniek, najmä lymfocytov, inhibuje produkciu lymfokínov vrátane IL-2, čo vedie k zníženiu aktivity a delenia T-lymfocyty, stimulačný účinok T-helper buniek na delenie monocytov, ich produkcia IL-1. V dôsledku toho postupne bledne zápalový proces, ku ktorému dochádza v dôsledku vstupu antigénu do spojivového tkaniva kĺbu, kože atď.

Používa sa u detí s neustále sa opakujúcim, dlhotrvajúcim a pomalým reumatizmom, so stredne ťažkými formami reumatoidnej artritídy, systémovým lupus erythematosus a niektorými ďalšími ochoreniami tohto druhu.

Terapeutický účinok sa vyvíja pomaly (po 10-12 týždňoch). denný príjem liek. Liečba by mala trvať najmenej 6 mesiacov, zvyčajne 1-2 roky.

Takéto dlhodobé podávanie lieku môže byť sprevádzané výskytom nežiaducich účinkov (spojených s akumuláciou lieku v tkanivách): inhibícia sekrécie tráviace šťavy, myopatia. Najnebezpečnejšia je retinopatia, ktorá môže viesť až k slepote. Preto je pri používaní lieku potrebné pravidelne sledovať ostrosť a veľkosť zorného poľa, predpísať kyselinu chlorovodíkovú s pepsínom, nesteroidné anabolické látky (kyselina orotová, karnitín atď.).

Penicilamín (cuprenil) je produktom metabolizmu penicilínu a obsahuje sulfhydrylovú skupinu, ktorá môže viazať mnohé látky vrátane ťažkých kovov.

V pediatrii sa už dlho používa na liečbu hepatolentikulárnej degenerácie, keďže väzbou iónov medi zabraňuje jej ukladaniu v pečeni a lentikulárnych jadrách mozgu, čím predchádza ich poškodeniu a dysfunkcii. Používa sa aj pri cystinúrii: naviazaním cystínu zabraňuje penicilamín jeho vyzrážaniu a tvorbe kameňov v močových cestách.

Mechanizmus terapeutického účinku pri reumatizme a reumatoidnej artritíde nie je celkom jasný. Predpokladá sa, že tvorí komplexné zlúčeniny s meďou, čím uľahčuje jej dodávanie na miesta zápalu, v ktorých je prítomný ako obsah, tak aj aktivita superoxiddismutázy (enzýmu obsahujúceho meď), ktorý eliminuje prebytok voľných kyslíkových radikálov uvoľnených v mieste zápalu. a poškodzujúce membrány susedných buniek, sú zvyčajne znížené.bunky. Penicilamín vytváraním komplexných zlúčenín so železom obmedzuje svoju katalytickú úlohu pri tvorbe extrémne reaktívnych kyslíkových radikálov (OH). Okrem toho inhibuje tvorbu kolagénových štruktúrnych antigénov. Penicilamín sa používa predovšetkým pri liečbe aktívnej progresívnej reumatoidnej artritídy. Terapeutický účinok sa dostaví po 12 týždňoch, jasné zlepšenie po 5-6 mesiacoch. Pri dlhodobom používaní u detí sa môžu vyskytnúť nežiaduce účinky: vyrážky, dysfunkcia gastrointestinálneho traktu, dočasná strata chuti, trombocytopénia (niekedy závažná s krvácaním, proteinúria (niekedy končiaca rozvojom nefrotického syndrómu).

V mnohých krajinách sa penicilamín používa na prevenciu a liečbu hyperbilirubinémie u novorodencov a retinopatie predčasne narodených detí podstupuje intenzívnu oxygenoterapiu. Táto aplikácia je tiež založená na schopnosti penicilamínu odstraňovať voľné kyslíkové radikály, čím zabraňuje poškodeniu membrán červených krviniek, tkaniva sietnice a alveol. Je známe, že aktivita superoxiddismutázy a redukčných enzýmov je v tkanivách novorodencov nízka. Novorodencom sa predpisuje penicilamín len na 1-2 dni, u niektorých detí sa vyskytuje dyspepsia, ktorá po vysadení lieku zmizne.

Prípravky zlata - Crizanol, Solganal, aurotioglukóza, auronofín. Prípravky zlata narúšajú vychytávanie antigénu makrofágmi, zabraňujú uvoľňovaniu interleukínu-1 monocytmi a interleukínu-2 lymfocytmi, potláčajú proliferáciu T-lymfocytov, znižujú aktivitu T-helellerov, tvorbu Ig B-lymfocytov, bránia uvoľňovaniu interleukínu-1 monocytmi a lymfocytmi tlmia proliferáciu T-lymfocytov. reumatoidný faktor, imunitné komplexy a inhibujú aktiváciu komplementového systému.

Prípravky zlata sa používajú na liečbu reumatoidnej artritídy, systémového lupus erythematosus, psoriatickej artritídy a iných kolagenóz. Sú určené roztoky (kryzanol, solganal - olej, aurotioglukóza - vodný). parenterálne podanie(intramuskulárne alebo priamo do oblasti postihnutého kĺbu), auronofín je liek na perorálne podanie.

Injekcie týchto liekov sa vykonávajú raz týždenne (auronofín sa užíva denne) dlho. Prvé známky zlepšenia stavu pacienta sa môžu objaviť po 6-7 týždňoch, jasný terapeutický účinok nastáva po 10-12 týždňoch. Na dosiahnutie výraznejšieho účinku sa zlaté prípravky predpisujú súčasne s nesteroidnými protizápalovými liekmi alebo glukokortikoidmi. Treba poznamenať, že. Približne u 25-30% pacientov sú preparáty zlata neúčinné, čo však možno posúdiť až po 6 mesiacoch užívania týchto liekov.

Pri užívaní zlatých preparátov sa môžu vyskytnúť rôzne komplikácie: vyrážka, vredy na sliznici úst, proteinúria, trombocytopénia, zriedkavo pancytopénia, pozn. funkčné poruchy v pečeni; Pri parenterálnom podaní môže niekedy nastať dusitanová kríza. Perorálny liek je menej nebezpečný, pretože sa vylučuje stenou hrubého čreva a menej sa hromadí v obličkách a pečeni.

Glukokortikoidy (prednizolón atď.) potláčajú odpoveď buniek na lymfokíny (faktor aktivujúci makrofágy, transferový faktor atď.), čím obmedzujú klon senzibilizovaných buniek. Narúšajú infiltráciu tkanív krvinkami vrátane monocytov, čím zároveň bránia ich premene na tkanivové makrofágy. Dôležitá je ich schopnosť stabilizovať membrány lyzozómov, znižovať počet cirkulujúcich T-lymfocytov v krvi, najmä T-pomocníkov, čím bráni ich aktivite, spolupráci s B-lymfocytmi a tvorbe imunoglobulínov, inhibujú aktivitu makrofágov, najmä ich produkciu IL-1 a zvyšujú syntézu proteínov, ktoré inhibujú latentné proteázy a fosfolipázu Ag. Používajú sa pri liečbe detí s difúznymi ochoreniami spojivového tkaniva (reumatoidná artritída a pod.), zvyčajne v kombinácii s inými liekmi.

Cytostatiká. Pri liečbe difúznych ochorení spojivového tkaniva u detí sa používajú najmä cyklofosfamid, chlórbutín, azatioprín, menej často merkaptopurín a cyklosporín A.

Inhibícia bunkového delenia, vrátane lymfoidné tkanivo obmedzujú tvorbu imunokompetentných buniek a rozvoj imunopatologických mechanizmov pri reumatoidnej artritíde, systémovom lupuse a pod. Tieto lieky sa považujú za rezervné lieky. Zvyčajne sa používajú, keď sú iné pomaly pôsobiace antireumatiká neúčinné. Niekedy sa predpisujú pri ťažkých formách ochorení s HNT, keďže inhibíciou delenia T-lymfocytov narúšajú ich spoluprácu s B-lymfocytmi a tým aj tvorbu imunoglobulínov.

Pri predpisovaní cytostatík sú možné závažné komplikácie.

Cyklosporín A je antibiotikum, ktoré je cyklickým peptidom pozostávajúcim z 11 aminokyselín.

Cyklosporín A preniká do lymfocytov, viaže sa na cytoplazmatické a jadrové proteíny, inhibuje kódovanie syntézy lymfokínov v aktivovaných T lymfocytoch, najmä interleukínu-2, interferónu-γ, faktora, ktorý inhibuje migráciu makrofágov, a ich faktora chemotaxie. Okrem toho znižuje funkciu monocytov (keďže potláča ich aktiváciu lymfokínmi), vrátane produkcie interleukínu-1; potláča tvorbu klonov cytotoxických zabíjačských buniek vo vzťahu k transplantovaným tkanivám. Veľmi dôležitá je jeho schopnosť zachovať a dokonca zvýšiť aktivitu T-supresorov, t.j. cyklosporín A podporuje prejavy prirodzenej imunosupresie a potláča odmietnutie transplantovaných tkanív a orgánov. Inhibuje delenie buniek v rôznych tkanivách menej ako iné cytostatiká a jeho použitie spôsobuje menej hematologických a infekčných komplikácií.

Cyklosporín A sa zvyčajne používa v kombinácii s prednizolónom. Hlavnou indikáciou pre jeho použitie je prevencia odmietnutia transplantovaných tkanív. Okrem toho sa používa pri reumatoidnej artritíde v kombinácii s prednizolónom pri liečbe pacientov s glomerulonefritídou. Zavedenie cyklosporínu umožňuje znížiť dávku prednizolónu (a tým znížiť riziko jeho nežiaducich účinkov) a znížiť počet exacerbácií tohto ochorenia.

Pri predpisovaní cyklosporínu A je potrebné udržiavať jeho hladinu v krvnej plazme nie vyššiu ako 200 - 400 ng / ml, aby sa zabránilo vzniku závažných komplikácií. Pri vyšších koncentráciách cyklosporínu A v krvi pacienta môže byť narušené zásobovanie obličiek krvou, môže sa znížiť diuréza a glomerulárna filtrácia (klesne klírens kreatinínu), môže sa zvýšiť hladina draslíka v krvnej plazme a arteriálny tlak, vzniká hyperchloremická acidóza, objavuje sa hypomagneziémia, prejavujúca sa výskytom tremorov a kŕčov. Okrem toho pri užívaní cyklosporínu A môže dôjsť k: hyperplázii ďasien; inhibícia tvorby prostacyklínu endotelovými bunkami, čo podporuje tvorbu trombu; depresia funkcie pečene.

Lieky v tejto skupine zahŕňajú kromoglykát sodný, nedokromil sodný, ketotifén.

Kyselina kromogliková(inthal, kromolyn, kromogén atď.) Kyselina kromoglová(Intal, Cromolin, Cromogen)

Mechanizmus akcie liek určuje jeho použitie len ako preventívne zariadení. Na molekulárnej úrovni sa prevencia degranulácie žírnych buniek kromoglykátom prejavuje v potlačení aktivity fosfodiesterázy, čo vedie k akumulácii cAMP v bunke. Ten vedie buď k inhibícii toku vápnika do bunky, alebo dokonca stimuluje jeho vylučovanie. V konečnom dôsledku to vedie k zníženiu funkčnej aktivity cieľových buniek. V dôsledku toho je blokované uvoľňovanie histamínu, mediátorov a v menšej miere aj leukotriénov zo žírnych buniek a iných buniek zapojených do zápalu. Je zaujímavé, že kyselina kromoglycová môže ovplyvniť bronchiálnu odozvu nezávisle od jej účinku na žírne bunky. To sa prejavuje v jeho schopnosti zabrániť reflexne vyvolanej bronchokonstrikcii v reakcii na vystavenie určitým chemickým látkam (oxid siričitý), studenému vzduchu a vdýchnutiu rôznych tekutín, ako aj v reakcii na fyzickú aktivitu.

Farmakokinetika. Kromoglykát je slabo absorbovaný v gastrointestinálnom trakte, ale je veľmi dobre absorbovaný v pľúcach. Koncentrácia liečiva v krvnej plazme dosahuje maximálne 5-10 minút po inhalácii. T1/2 lieku je asi 90 minút. Väzba na plazmatické bielkoviny nepresahuje 63 %. Liečivo sa v tele nehromadí, nemetabolizuje a vylučuje sa predovšetkým obličkami.

stôl 1 Dávkové formy a dávkovacie režimy liečiv

Kyselina kromoglyková

	Popis	Obchodné názvy
	1 kapsula obsahuje 20 mg kyseliny kromoglykovej vo forme disodnej soli (kromoglykátu) a 20 mg laktózy, 30 kapsúl v balení	Cromolyn	Striekajte 1 kapsulu pri inhalácii pomocou spinhaleru 4x denne, v závažných prípadoch 8x denne.
Dávkovateľné Inhalátory	1 dávka obsahuje 1 mg účinnej látky, 200 dávok v aerosóle alebo 5 mg kromoglykátu, 112 dávok v aerosóle	Cromohexal (1 dávka 2,8 mg) Cromogen (1 dávka 5 mg) Cromoglin (1 dávka 2,8 mg)	2 vdychy (10 mg) 4-krát denne, v ťažkých prípadoch 6-8-krát denne, udržiavacia kúra - 1 nádych 4-krát denne.
Inhalátor s odmeranou dávkou v kombinácii s β2-adrenergnými agonistami	V 1 dávke 1 mg kromoglykátu a 100 mcg salbutamolu, v aerosóle 200 dávok	Celkové plus	1 nádych 4x denne
Roztok na rozprašovanie	1 ampulka obsahuje 20 mg kromoglykátu a 2 ml izotonického roztoku	Cromohexal Cromoghlin	1 inhalácia 4x denne, pri ťažkej astme 6x denne.
Želatínové kapsuly na perorálne podanie	1 kapsula obsahuje 100 mg kromoglykátu, 100 kusov v balení		Dospelí: 2 kapsuly 4-krát denne; deti od 2 do 14 rokov: 1 kapsula 4x denne
Nosný sprej	1 ml obsahuje 40 mg kromoglykátu v roztoku (1 dávka obsahuje 2,6 mg), 26 ml v injekčnej liekovke	Cromohexal Cromosol Cromoghlin	1 inhalácia do každej nosovej dierky 5-6 krát denne s následným znížením dávky
Očné kvapky	1 ml obsahuje 20 mg kromoglykátu v roztoku, 13,5 ml vo fľaštičke	Optikrom Cromohexal Lecrolin	1-2 kvapky do každého oka 4-6 krát denne

Výkonnostné kritériá pri použití inhalačných foriem kromoglykát:

1) Zníženie počtu astmatických záchvatov a ich ekvivalentov.

2) Minimálne prejavy symptómov, vrátane nočných prejavov ochorenia, alebo ich absencia.

3) Nie je potrebná núdzová lekárska starostlivosť.

4) Žiadne obmedzenia fyzickej aktivity vrátane behu a iných fyzických aktivít.

5) Zníženie potreby sympatomimetík.

6) Bez potreby glukokortikoidov ani možnosť zníženia udržiavacej dávky.

7) Pľúcna funkcia čo najbližšie k normálu, kontrolovaná spirografiou alebo vrcholovým prietokom.

Bezpečnostné kritériá pri použití inhalačných foriem kromoglykátu:

1) Žiadne podráždenie úst a hrdla, horných dýchacích ciest, kašeľ.

2) Absencia reaktívneho bronchospazmu v reakcii na použitie kromoglykátu.

3) Absencia príznakov individuálnej neznášanlivosti lieku (sčervenanie kože, eozinofilná pneumónia, alergická granulomatóza).

4) Absencia potvrdenej ťažkej bronchiálnej astmy rezistentnej na liečbu kromoglykátom.

5) Absencia predtým identifikovanej refraktérnosti na kromoglykát, bez ohľadu na závažnosť bronchiálnej astmy.

Nedocromil sodný(chvostý) Nedocromil (dlaždice)

Mechanizmus akcie. Rovnako ako cromoglicate, nedocromil potláča aktiváciu a uvoľňovanie mediátorov z veľkého počtu zápalových buniek: eozinofilov, neutrofilov, žírnych buniek, monocytov, makofágov a krvných doštičiek zapojených do astmatického chronického nebakteriálneho zápalu. Nedocromil inhibuje uvoľňovanie chemotaktických faktorov z kultúr ľudských bronchiálnych epiteliálnych buniek in vitro. Bola preukázaná schopnosť lieku inhibovať neurogénne spôsobené bronchospazmy, ako aj zvýšená permeabilita vedúca k edému, rozvoju neskorých astmatických reakcií a vzniku bronchiálnej hyperreaktivity.

Farmakokinetika. Po vdýchnutí sa 10 až 18 % liečiva usadzuje na stenách bronchiálneho stromu. Až 5 % podanej dávky podlieha systémovej absorpcii. Malé množstvo nedokromilu (2-3%) sa absorbuje z gastrointestinálneho traktu. Liečivo sa reverzibilne (až 89 %) viaže na ľudské plazmatické proteíny. Nedocromil sa nemetabolizuje a vylučuje sa nezmenený z tela močom (asi 70 %) a stolicou (asi 30 %).

Porovnávacia účinnosť. Nedocromil v porovnaní s kromoglykátom vykazuje 10-krát väčšiu aktivitu pri potláčaní reakcie uvoľňovania iných biologicky aktívnych látok z rôznych typov ľudských žírnych buniek. Veľká aktivita je tiež zaznamenaná pri potláčaní aktivácie a chemotaxie alveolárnych makrofágov a eozinofilov u ľudí, zodpovedných za zápalové reakcie alergického pôvodu. V prípade neurogénne vyvolaného zápalu vedúceho k vzniku bronchiálnej reaktivity vykazujú obe liečivá takmer rovnakú účinnosť. Pri prevencii vzniku alergických reakcií nie je aktivita nedokromilu nižšia ako aktivita beklametazóndipropionátu inhalovaného v dennej dávke 400 mcg a výrazne prevyšuje účinnosť placeba, dlhodobo pôsobiacich teofylínov a perorálnych β2-agonistov. Potreba sympatomimetík pri nedokromile bola menšia ako pri kromoglykáte.

Uvoľňovacie formuláre : dávkovaný aerosól na inhaláciu, určený pre 112 dávok, 2 mg látky v 1 dávke; tilarin nosový sprej vo forme 1% roztoku, očné kvapky"tilavist" vo forme 2% roztoku.

Použiť inhalačné formy lieku na prevenciu všetkých typov astmy, od 2 mg dvakrát denne po 4-8 mg 4-krát denne. Účinok lieku sa má posúdiť najskôr mesiac od začiatku liečby. Nosový sprej sa používa u dospelých a detí starších ako 12 rokov, 1 aplikácia do každého nosového priechodu 4-krát denne. Kvapky sa kvapkajú 1-2 do každého oka 2-krát denne po dobu najmenej jedného mesiaca.

Výkonnostné kritériá pri použití inhalačných foriem nedocromilu, rovnako ako pri kromoglykáte.

Bezpečnostné kritériá použitie inhalačných foriem Nedocromilu:

1) Absencia kašľa a reaktívneho bronchospazmu.

2) Absencia nevoľnosti, vracania, dyspepsie, bolesti brucha.

3) Žiadne bolesti hlavy.

4) Absencia prvého trimestra tehotenstva.

5) Neprítomnosť individuálnej neznášanlivosti lieku.

6) Absencia potvrdenej ťažkej bronchiálnej astmy rezistentnej na liečbu nedocromilom.

7) Absencia predtým zistenej refraktérnosti na nedokromil, bez ohľadu na závažnosť bronchiálnej astmy.

ketotifén(zaditen) ketotifén(Zaditen)

Mechanizmus akcie. Základom preventívneho antialergického pôsobenia ketotifén blokuje vstup iónov vápnika do žírnych buniek, a tým zabraňuje zníženiu stimulácie acetyl-CoA acetyltransferázou a tvorbe antigénom indukovanej syntézy faktora aktivujúceho krvné doštičky, závislého od acetyltransferázy. Okrem toho ketotifén stabilizuje membránu žírnych buniek a alveolárnych makrofágov a znižuje permeabilitu pre ióny vápnika. Ketotifén má zároveň silný a dlhotrvajúci blokujúci účinok na receptory citlivé na histamín H1.

Farmakokinetika. Po perorálnom podaní dochádza k takmer úplnej absorpcii ketotifénu. Biologická dostupnosť je približne 50 % v dôsledku prvého prechodu pečeňou. Maximálna koncentrácia v krvnej plazme sa dosiahne po 2-4 hodinách. Väzba na bielkoviny je 75%. Liečivo sa z tela vylučuje v 2 fázach, pričom polčas kratšej fázy je 3-5 hodín a dlhšej 21 hodín.Do 48 hodín sa asi 1 % liečiva vylúči močom v nezmenenej forme a 60-70% vo forme metabolitov. Hlavným metabolitom v moči je ketotifén-N-glukuronid, ktorý nemá prakticky žiadnu aktivitu. Charakter metabolizmu u detí je rovnaký ako u dospelých, avšak u detí bol klírens vyšší. V tomto ohľade deti staršie ako 3 roky vyžadujú rovnakú dennú dávku ako dospelí. U detí vo veku od 6 mesiacov do 3 rokov je odporúčaná dávka polovica dávky pre dospelých.

Uvoľňovacie formy a dávkovacie režimy. Tablety 1, 2 a 5 mg, sirup 100 ml vo fľaši, 1 ml sirupu obsahuje 200 mcg ketotifénu. Dospelým sa odporúča užívať liek 1 mg ráno a večer a deťom od 6 mesiacov. do 3 rokov 0,5 mg (1/2 tablety alebo 2,5 ml sirupu) dvakrát denne.

Oblasť použitia. Úloha ketotifénu v dlhodobej preventívnej liečbe pacientov s bronchiálnou astmou nie je celkom jasná. Nebol dokázaný dlhodobý účinok na chronický zápal pri astme. Je zrejmé, že ketotifén by sa mal používať na prevenciu astmatických záchvatov u pacientov s prevažne atopickou bronchiálnou astmou, v prípadoch, keď nie je možné užívať inhalačné formy kromoglykátu alebo nedokromilu, ako aj so sprievodnými alergickými prejavmi inej lokalizácie v dôsledku systémového charakteru akcie.

Ketotifén môže spôsobiť príznaky individuálnej intolerancie, najmä kožné prejavy, ako je multiformný erytém alebo akútna cystitída. Droga má sedatívne a hypnotické vedľajšie účinky, môže zosilniť účinok psychofarmák a alkoholu, príležitostne môže spôsobiť závraty a zvýšenú chuť do jedla. Ketotifén sa neodporúča užívať tehotným a dojčiacim ženám.

Priedušková astma u detí je podľa moderných predstáv ochorenie, ktoré vzniká na podklade chronického alergického zápalu priedušiek, vyvolávajúceho opakované epizódy bronchiálnej obštrukcie a hyperreaktivity dýchacích ciest.

Charakteristické znaky alergického zápalu sú zvýšené množstvo aktivované žírne bunky, eozinofily a Th2 lymfocyty v sliznici bronchiálneho stromu a jeho lúmenu, zvýšená mikrovaskulárna permeabilita, deskvamácia epitelu, ako aj zväčšenie hrúbky retikulárnej vrstvy bazálnej membrány.

Hlavné ustanovenia a prístupy k manažmentu detí s bronchiálnou astmou sú uvedené v Národnom programe „Bronchiálna astma u detí. Liečebná stratégia a prevencia“ (1997). Moderná koncepcia patogenézy ochorenia, založená na alergickom zápale dýchacích ciest, predurčila stratégiu liečby bronchiálnej astmy, a to základnú protizápalovú liečbu. Dôležitou a nevyhnutnou súčasťou liečby bronchiálnej astmy u detí sú lieky, ktoré môžu ovplyvniť hlavný článok v patogenéze bronchiálnej astmy – alergický zápal dýchacích ciest. Výber lieku na liečbu je určený závažnosťou bronchiálnej astmy, vekom chorých detí, úvahami o účinnosti a riziku vedľajšie účinky z užívania drogy.

Deti s miernou až stredne ťažkou bronchiálnou astmou sú liečené liekmi súvisiacimi s farmakologická skupina, uvedené v referenčnej knihe „Register liekov Ruska. Encyklopédia drog. 2001” ako stabilizátory membrán žírnych buniek. Skupina týchto liekov zahŕňa kyselinu kromoglykovú, nedocromil, ketotifén (tabuľka 17-1).

Kyselina kromoglicová, synonymum - kromoglykát sodný. (Lieky - Intal, Cromohexal, Chromogen, Chromogen ľahký dych, Chromoglin, Khropoz).

Intal sa používa na liečbu bronchiálnej astmy asi 30 rokov. V roku 1967 sa ukázalo, že kyselina kromoglycová môže zabrániť rozvoju bronchospazmu spôsobeného vdýchnutím alergénu. Droga je derivátom kelínu, účinnej látky získanej z extraktu semien stredomorskej rastliny Ammi visnaga.

Stabilizátory bunkovej membrány

Droga	Formulár na uvoľnenie	Odporúčané dávky
Kyselina kromoglycová/kromoglykát Intal	Prášok na inhaláciu v kapsulách 20 mg	1 kapsula 4-krát denne cez Spinhaler
	Odmeraný aerosól na inhaláciu (200 dávok) 1 inhalačná dávka -1 mg kyseliny kromoglycovej
	Odmeraný aerosól na inhaláciu (112 dávok) 1 inhalačná dávka -2 mg kyseliny kromoglycovej	2 inhalácie 4 krát denne
	Odmeraný aerosól na inhaláciu (112 dávok) 1 inhalačná dávka -5 mg kyseliny kromoglycovej	2 inhalácie 4 krát denne
	Roztok na inhaláciu v ampulkách 2 ml 1 ml - 10 mg kyseliny kromoglykovej	1 ampulka 4x denne inhaláciou pomocou kompresora, ultrazvukového inhalátora cez pleťovú masku alebo náustok
Celkové plus	Odmeraný aerosól na inhaláciu (200 dávok) 1 inhalačná dávka - 1 mg kyseliny kromoglykovej a 100 mcg salbutamolu
Ditek	Odmeraný aerosól na inhaláciu (200 dávok) 1 inhalačná dávka - 1 mg kyseliny kromoglykovej a 50 mcg fenoterolu	1-2 inhalácie 4-krát denne
Nedocromil/nedocromil sodný mäta chvostová	Odmeraný aerosól na inhaláciu (112 dávok) 1 inhalačná dávka - 2 mg nedocromil	2 inhalácie 2-4 krát denne
ketotifén	Tablety 1 mg Sirup v 100 ml fľaštičke, 5 ml sirupu obsahuje - 1 mg ketotifénu	1-2 tablety denne alebo 0,05 mg/kg/deň

Kyselina kromoglicová zabraňuje rozvoju skorých a neskorých fáz alergénom vyvolanej bronchiálnej obštrukcie, znižuje bronchiálnu hyperreaktivitu, zabraňuje bronchospazmu spôsobenému fyzická aktivita studený vzduch a oxid siričitý môžu zabrániť výskytu bronchospazmu v reakcii na inhaláciu antigénu. Kyselina kromoglycová však nemá bronchodilatačný ani antihistamínový účinok [Belousov Yu.B. a kol., 1996; König R, 2000; Krawiec M.E., 1999].

Je známe, že hlavným smerom jeho pôsobenia je schopnosť inhibovať proces degranulácie žírnych buniek, eozinofilov, neutrofilov, a tým zabrániť uvoľňovaniu zápalových mediátorov a zabrániť rozvoju bronchospazmu, vzniku zápalových zmien v prieduškách. [KauA.V., 1987; Leung K.V., 1988].

Predpokladá sa, že tento mechanizmus účinku kyseliny kromoglycovej je spôsobený jej schopnosťou inhibovať od vápnika závislé mechanizmy uvoľňovania mediátorov a zabrániť vstupu Ca2+ iónov do buniek. Vysvetlenie sa nachádza v schopnosti kromogikátu blokovať membránové kanály pre transport iónov chlóru. Je známe, že aktivácia chloridových kanálov s nízkou vodivosťou zaisťuje vstup CI iónov do bunky a hyperpolarizáciu bunkovej membrány, ktorá je potrebná na udržanie vstupu iónov Ca 2+ do bunky a teda na zabezpečenie procesu degranulácie buniek zapojených do alergických reakcií. zápalové reakcie[Gushchin I.S., 1998; Janssen L.J., 1998; Zegara-Moran O., 1998]. Kyselina kromoglicová blokuje uvoľňovanie histamínu, bradykinínu, leukotriénov a iných biologicky aktívnych látok, ktoré prispievajú k rozvoju alergických reakcií, zápalu a bronchospazmu. Existujú dôkazy, že kyselina kromoglyková pôsobí na bronchiálny receptorový aparát, zvyšuje citlivosť a koncentráciu beta-adrenergných receptorov [Fedoseev G.B., 1998].

IN posledné roky Je známy ďalší mechanizmus účinku kyseliny kromoglycovej. Liek blokuje reflexnú bronchokonstrikciu, čo výrazne rozširuje jeho terapeutický účinok. Boli získané dôkazy, že intal deriváty sú schopné inhibovať aktiváciu C-vlákien senzorických zakončení blúdivého nervu v prieduškách, ktoré uvoľňujú látku P a ďalšie neurokiníny, ktoré sú mediátormi neurogénneho zápalu a vedú k bronchokonstrikcii. Profylaktické použitie kromoglykátu inhibuje reflexný bronchospazmus spôsobený stimuláciou citlivých nervové C vlákna.

Farmakokinetika. Molekula kyseliny kromoglycovej je vysoko polárna a má lipofóbne a kyslé vlastnosti. Pri fyziologických hodnotách pH je kyselina kromoglycová v ionizovanom stave. Z tohto dôvodu sa zle vstrebáva gastrointestinálny trakt. Pomalá absorpcia vysoko ionizovanej zlúčeniny zabezpečuje jej relatívne dlhodobú prítomnosť na sliznici priedušiek. Po vdýchnutí sa asi 90 % liečiva usadzuje v priedušnici a veľkých prieduškách a len 10 % sa dostane do malých priedušiek. Keď sa kromoglykát (1 mg) podáva priamo do priedušky druhého rádu, počiatočný polčas je približne 2 minúty, terminálny polčas je približne 65 minút a čas na dosiahnutie maximálnej koncentrácie (približne 9 ng/ml) v krvi je 15 minút. S vysoký stupeň ionizácia molekuly je spôsobená aj tým, že kromoglykát nepreniká do buniek, nemetabolizuje sa a vylučuje sa z tela nezmenený močom a žlčou [Gushchin I.S., 1998].

Klinická aplikácia. Dlhodobé užívanie Liek znižuje a zmierňuje záchvaty bronchiálnej astmy u detí, znižuje potrebu bronchodilatancií a zabraňuje rozvoju exacerbácií. U detí s ťažkými častými záchvatmi dusenia je terapeutická účinnosť Intalu horšia ako inhalačné kortikosteroidy, avšak u niektorých pacientov s ťažkým ochorením má Intal výrazný pozitívny účinok, ktorý v niektorých prípadoch umožňuje vyhnúť sa predpisovaniu kortikosteroidov, resp. znížiť ich potrebu.

Kyselina kromoglicová je topický liek. V súčasnosti existuje liek vo forme niekoľkých inhalačných foriem: v práškoch, vo forme dávkovaného aerosólu, vo forme roztoku na inhaláciu. Donedávna najbežnejšou formou kyseliny kromoglycovej boli práškové kapsuly na inhaláciu. Každá kapsula obsahuje 20 mg kyseliny kromoglykovej s prídavkom malého množstva (0,1 mg) isadrínu. V tejto forme by sa rozprašovanie prášku a jeho vdychovanie malo vykonávať aktívnymi inhaláciami pomocou špeciálneho turbo inhalátora Spinhalera, do ktorého sa vloží kapsula s liekom. Potreba aktívnej účasti pacienta na úkone inhalácie celkovo limituje predpisovanie lieku vzhľadom na vek dieťaťa. Inhalačné prášky Intal môžu spravidla používať deti staršie ako 5 rokov.

Objavili sa v polovici 80. rokov dávkové formy kyselina kromoglicová vo forme dávkovaného aerosólu, ktorá umožnila liečiť deti a mladšie deti liekom pomocou rozpery a masky na tvár. Kyselina kromoglycová je dostupná vo forme sprejového roztoku. Používanie rozprašovača pracujúceho so vzduchovým kompresorom (rozprašovačom) je najvhodnejšie pre deti do 2 rokov.

Frekvencia inhalácie lieku je 4 krát denne. Trvanie účinku lieku je 5 hodín; ak má pacient bronchiálnu obštrukciu, na zvýšenie biologickej dostupnosti lieku 5-10 minút pred užitím 1-2 inhalácie krátkodobo pôsobiaceho sympatomimetika (salbutamol, Berotec, terbutalín) sa odporúčajú. Terapeutický účinok sa vyvíja postupne. Účinnosť lieku možno posúdiť po 2-4 týždňoch od začiatku liečby. Po dosiahnutí remisie sa dávka lieku zníži a potom sa vysadí, aj keď sa v poslednej dobe považuje za vhodné dlhodobé a v niektorých prípadoch trvalé používanie kromónov na bronchiálnu astmu u detí ako „základná“ liečba.

Pri miernej astme so zriedkavými záchvatmi a na dlhé obdobia na prevenciu sezónnych exacerbácií sú predpísané remisné kurzy kyseliny kromoglycovej. Užívanie lieku na profylaktické účely je tiež indikované pri astme v dôsledku fyzickej námahy alebo kontaktu s alergénom. U detí s ťažkou bronchiálnou astmou, keď sa dosiahne klinická a funkčná remisia, má byť zníženie dennej dávky inhalačných kortikosteroidov sprevádzané zahrnutím liekov kromoniového typu do terapie.

Vedľajšie účinky lieku sú spôsobené hlavne lokálnymi reakciami. Niektoré deti pociťujú podráždenie ústnej dutiny, horných dýchacích ciest, kašeľ a niekedy bronchospazmus v dôsledku mechanických účinkov lieku [Balabolkin I.I., 1985]. Aj keď v literatúre existujú náznaky ojedinelých prípadov výskytu žihľavky, eozinofilnej pneumónie a alergickej granulomatózy pri užívaní kromoglykátu sodného, ​​vo všeobecnosti je liek charakterizovaný dobrou znášanlivosťou a zriedkavými vedľajšími účinkami [Belousov Yu.B. a kol., 1996].

Od druhej polovice 80. rokov sa popri kyseline kromoglycovej, inhalačnom lieku s antialergickým a protizápalovým účinkom, v „základnej terapii“ bronchiálnej astmy začal používať nedocromil, synonymum pre nedokromil sodný. Droga sa vyrába vo forme dávkovaného aerosólu na inhaláciu pod názvami Tilade a Tilade mint.

Tento liek je svojou chemickou štruktúrou a mechanizmami účinku podobný kyseline kromoglycovej, avšak, ako ukázali experimentálne a klinické štúdie, je 4-10 krát účinnejší ako Intal v prevencii vzniku alergických reakcií a rozvoja bronchospazmu.

Ukázalo sa, že Tailed je schopný potlačiť aktiváciu a uvoľňovanie mediátorov z veľkého počtu zápalových buniek: eozinofilov, neutrofilov, žírnych buniek, monocytov, makrofágov a krvných doštičiek, čo je spojené s účinkom lieku na chloridové kanály bunkových membrán. .

Protizápalové terapeutické účinky nedokromilu sodného sú tiež spôsobené schopnosťou zabrániť migrácii eozinofilov z cievne lôžko a brzdia ich aktivitu. Nedocromil sodný je schopný obnoviť funkčnú aktivitu riasinkových buniek, a to ovplyvniť tlkot riasiniek, narušený v prítomnosti aktivovaných eozinofilov, a tiež blokovať uvoľňovanie eozinofilného katiónového proteínu eozinofilmi.

Nedocromil sodný, podobne ako Intal, je schopný inhibovať bronchospazmus spôsobený vdýchnutím alergénu, zabrániť rozvoju neskorých alergických reakcií a vzniku bronchiálnej hyperreaktivity a ovplyvniť neurogénny zápal v prieduškách.

Klinické pozorovania ukázali, že použitie nedokromilu sodného pri liečbe bronchiálnej astmy má rýchla akcia na symptómy ochorenia, zlepšuje funkčné ukazovatele pľúc, znižuje nešpecifickú bronchiálnu hyperreaktivitu.

V klinických štúdiách sa ukázalo, že nedocromil kontroluje symptómy astmy účinnejšie ako kyselina kromoglycová, v niektorých prípadoch má podobnú účinnosť ako inhalačné kortikosteroidy. Súčasne je potreba sympatomimetík počas liečby nedocromilom menšia ako na pozadí kromoglykátu sodného [Belousov Yu.B. a kol., 1996].

U dospelých pacientov sa liek používa ako udržiavacia protizápalová liečba v počiatočnom štádiu ochorenia. Klinické štúdie nedokromilu sodného u detí preukázali účinnosť terapeutického účinku lieku, podobne ako u dospelých pacientov.

Farmakokinetika. Po inhalácii nedokromilu sodného sa asi 90 % liečiva usadzuje v ústnej dutine, priedušnici a veľkých prieduškách a len nie viac ako 10 % liečiva sa dostáva do malých priedušiek a pľúcneho tkaniva, kde pôsobí na bunky zodpovedné za tvorbu zápalu. Nedocromil sodný sa nehromadí v tele, vylučuje sa močom a stolicou [Belousov Yu.B. a kol., 1996].

Liečivo je dostupné vo forme odmeraného aerosólu na inhaláciu. U dospelých a detí starších ako 12 rokov sa liek používa na prevenciu exacerbácie astmy od 2 mg (1 inhalačná dávka lieku) dvakrát denne až po 4-8 mg 4-krát denne. Účinok lieku sa má posúdiť najskôr mesiac od začiatku liečby.

Pri liečbe nedocromilom sodným extrémne v ojedinelých prípadoch kašeľ, môže sa objaviť bronchospazmus, bolesť hlavy, mierne dyspeptické poruchy, nevoľnosť, zriedkavo - vracanie a bolesť brucha. Okrem kyseliny kromoglycovej a nedokromilu je preventívnym antiastmatickým liekom stabilizujúcim membránu aj ketotifén. Lieky - Zaditen, Zetifen, Ketotifen, Ketof.

Ketotifén nemá bronchodilatačný účinok a má antianafylaktické a antihistamínové vlastnosti. Ketotifén blokuje reakciu bronchiálneho stromu na inhaláciu histamínu, alergénov, ako aj alergických rinokonjunktiválnych a kožných reakcií u ľudí citlivých naň.

Možné mechanizmy účinku lieku sú založené na schopnosti ketotifénu potláčať uvoľňovanie zápalových mediátorov (histamín, leukotriény) žírnymi bunkami, bazofilmi a neutrofilmi, prevencii akútneho bronchospazmu spôsobeného leukotriénmi (LTC4) a faktorom aktivujúcim trombocyty (PAF ), inhibícia akumulácie eozinofilov v dýchacom trakte. Ketotifén eliminuje tachyfylaxiu beta-adrenergných receptorov a má blokujúci účinok na H1-histamínové receptory [Belousov Yu.B. a kol., 1996].

Kontrolované štúdie hodnotiace terapeutickú účinnosť ketotifénu pri astme mali zmiešané výsledky. Viacerí autori potvrdili, že hoci má ketotifén in vitro výrazný antiastmatický účinok, v klinickej praxi nemá u detí trpiacich bronchiálnou astmou očakávaný terapeutický účinok. Väčšina lekárov však dospela k záveru, že dlhodobé užívanie ketotifénu u detí vedie k pomalému, ale významnému zníženiu príznakov astmy a potreby iných liekov na liečbu astmy.

Dôležitý bod Liečebným účinkom ketotifénu je jeho schopnosť ovplyvňovať prejavy alergie sprevádzajúce bronchiálnu astmu. Navyše je najúčinnejší pri alergickej dermatitíde s výraznou exsudatívnou zložkou (ekzém, recidivujúci angioedém, žihľavka) [Balabolkin I.I., 1985].

Použitie ketotifénu je indikované u detí s miernou bronchiálnou astmou, najmä v prípadoch, keď nízky vek sťažuje dieťaťu užívanie inhalačných prípravkov kromoglykátu sodného, ​​ako aj pri kombinovaných prejavoch bronchiálnej astmy a atopická dermatitída. Deťom do 4 rokov sa odporúča užívať liek dvakrát denne, 0,5 mg (1/2 tablety alebo 2,5 sirupu), deti staršie ako 4 roky - 1 mg ráno a večer. Terapeutický účinok pri použití ketotifénu sa zvyčajne dostaví do 10-14 dní od začiatku liečby, maximum dosahuje po 1-2 mesiacoch terapie.

Ketotifén pacienti dobre znášajú. Medzi možné vedľajšie účinky lieku patrí útlm, najmä na začiatku užívania lieku, sucho v ústach, závraty, prírastok hmotnosti a možná trombocytopénia.

Kyselina kromoglyková, nedokromil sodný, ketotifén teda patria medzi hlavné „základné“ lieky používané v moderná medicína na prevenciu a liečbu bronchiálnej astmy u detí. Sú obzvlášť účinné pre mierne až stredne ťažké prípady ochorenia. Dlhodobá pravidelná liečba liekmi stabilizujúcimi membránu potláča alergický zápal v prieduškách, ktorý je patogenetickým základom bronchiálnej astmy.

Literatúra

1. Balabolkin I.I. Bronchiálna astma u detí. - M.: Medicína, 1985. - S. 128.
2. Belousov Yu.B., Omelyanovsky V.V. Klinická farmakológia respiračných chorôb. M.: Universum Publishing, 1996.
3. Geppe N.A., Nsdocromil sodný (Tyled) v liečba miernych a stredne ťažká bronchiálna astma u detí. / Mat. 8. kongres pediatrov Ruska. - M., 1998. - S. 21-23.
4. Gushchin I.S. Alergický zápal a jeho farmakologická kontrola. - M.: Pharmaus-Print, 1998. - S. 252.
5. Zaitseva O.V., Zaitseva S.V., Samsygina G.A. Moderné prístupy na liečbu ľahkej a stredne ťažkej bronchiálnej astmy v pediatrickej praxi. // Pneumológia. - 2000, - č. 4. - S. 58-63.
6. Mizernitsky Yu.L., Nesterenko V.N., Drozhzhev M.E., Bogorad A.E. Klinická účinnosť lieku "Tailed Mint" na bronchiálnu astmu u detí. / Alergie. choroby u detí. - M., 1998. - S. 70.
7. Národný program „Bronchiálna astma u detí. Stratégia liečby a prevencia.” - M., 1997.
8. Register liekov „Ruská encyklopédia liekov“. - M., 2001.
9. Fedoseev G.B. Mechanizmus bronchiálneho zápalu a protizápalová liečba, SP.: Normsdizdat, 1998. - S. 688.
10. Altounyan R.E. Prehľad klinickej aktivity a spôsobu účinku kromoglykátu sodného. // Clin. Alergia. 1980. 10 Suppl - s. 481-489.
11. Armenio L. a kol. Dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia nedokromilu sodného pri astme. //Arch. Dis. Dieťa. 1993. 68.- s. 193-197.
12. Auty R.M., Holgate S.T. Nedocromil sodný prehľad jeho protizápalových vlastností a klinickej aktivity pri liečbe astmy. In Alergia a astma (ed. Kay A.B.) Nové trendy a prístupy k terapii. - Oxford, Blackwell Scientific.-1989, Ch.ll.
13. Barnes P.J. a kol. Modulácia neurogénneho zápalu nové prístupy k zápalovým ochoreniam.//Trends Pharmacol. Sci.-1990.-v. 23:00 185-189.
14. Bone R.C Cieľ manažmentu astmy. Postupný prístup. // Truhlica-l996.-109 (4).-str. 1056-1065.
15. Busse W.W., Pauvels R. Medzinárodné sympózium o nedokromile sodnom. // Drogy. 1989. -37.-Suppl. l.-p. 1-8.
16. de Jong J.W., Teeng J.P., Postma D.S. Nedocromil sodný verzus albuterol pri liečbe alergickej astmy. // Am J Respir. Cr. Care Med. - 1994. - v. 149,- N1. — p. 91-97.
17. Henry R. Nebulizovaný ipratropiumbromid a kromoglykát sodný v prvých 2 rokoch života. //Arch. Dis. Dieťa. - 1984. - 59. - s. 54-57.
18. Kay A.B., Walsh G.M. a kol. Kromoglykát disodný inhibuje aktiváciu ľudských zápalových buniek in vitro. // J. Allergy Clin. Immunol. - 1987. - 80. - s. 1-8.
19. Konig R. Účinky kromolínu sodného a nedokromilu sodného vo včasnej prevencii astmy. // J Allergy Clin Immunol - 2000. - 105 (2). — s575-81.
20. Korppi M., Remes K. Liečba astmy u školákov: funkcia pľúc v rôznych terapeutických skupinách. // Acta Pediatr. - 1996. - v. 85(2). — p. 190-194.
21. Krawiec ME, Wenzel SE. Inhalačné nesteroidné protizápalové lieky na liečbu astmy. // Respir Care Clin N Am. - 1999. - 5(4). — p. 555-74.
22. Leung K.B., Flint K.C. a kol. Účinok kromoglykátu sodného a nedokromilu sodného na sekréciu histamínu z buniek ľudského pľúcneho muštu. // Hrudník. - 1988. - 43. -s. 756-761.
23. O'Callaghan C., Milner A.D. a kol. Nebulizovaný kromoglykát sodný u dojčiat: ochrana dýchacích ciest po zhoršení. //Arch.Dis. Dieťa. -1 990. -6 5. — str. 404-406.
24. Tinkelman D.G. a kol. Multicentrická štúdia profylaktického účinku kktotifénu, teofylínu a placeba pri atopickej astme. // J. Allergy Clin. Immunol.-1985. — 76. str. 487^197.
25. Janssen L.J., Wattick J., Betti P.A. Účinky kromolínu a nedokromilu na iónové prúdy v hladkom sliznici trachey u psov. // Eur Respr J. - 1998. - 12(1). — p. 50-56.
26. Zegarra-Moran O., Lantero S., Sacco O. a kol. Necitlivosť objemovo citlivých chloridových prúdov na chromóny v ľudských epiteliálnych bunkách dýchacích ciest. // Br. J Phamacol. 1998. -125 (6). 1382-1386.
27. Van Asperen P.P., McKay K.O. et.al. - Multicentrická randomizovaná placebom kontrolovaná dvojito zaslepená štúdia o účinnosti kktotifénu u dojčiat s chronickým kašľom a sipotom. // J.Paediatr.Child.Health. - 1992. - 28. - s. 442-^46.
28. Waringa R., Mengeles H., Maikoe T. Inhibícia cytocínom aktivovanej chemotaxie eozinofilov nedokromilom sodným. // J. Allergy Clin. Immunol. - 1993. - v. 91. - str.802-809.

Drogy v tejto skupine zahŕňajú kyselina kromoglicová, nedokromil, ketotifén.

Kyselina kromogliková stabilizuje membrány žírnych buniek a bráni iónom vápnika vstúpiť do nich. V tomto smere sa znižuje degranulácia senzibilizovaných žírnych buniek (uvoľňovanie leukotriénov, faktora aktivujúceho krvné doštičky, histamínu a iných mediátorov zápalu a alergie sa zastaví). Vďaka tomuto mechanizmu účinku sú prípravky kyseliny kromoglykovej mimoriadne účinné ako prostriedok prevencie(ale nie dokovanie) bronchospazmus. Pri systematickom používaní sa účinok postupne zvyšuje, maximum dosahuje po 2-4 týždňoch.

Najväčšia účinnosť zaznamenaný u detí s atopickým syndrómom, vďaka čomu sa stal liekom prvej voľby v pediatrickej praxi.

U dospelých je účinnosť použitia kromolynu sodného na prevenciu záchvatov asi 50%, čo môže byť spôsobené neskorým začiatkom základnej terapie.

Kyselina kromoglicová je prakticky nerozpustná v lipidoch a pri perorálnom podaní sa zle vstrebáva, preto sa používa inhalačne (prášok a tekuté dávkované aerosóly) - 4-krát denne

Pri bronchiálnej astme sa používajú tieto lieky s kyselinou kromoglykovou: Cromolyn, Intal, Kropoz, Thaleum atď. Vzhľadom na nízku schopnosť kyseliny kromoglykovej absorbovať sa do systémového krvného obehu nemajú lieky prakticky žiadne systémové vedľajšie účinky. Lokálne vedľajšie účinky prejavujú sa vo forme podráždenia sliznice dýchacích ciest: pálenie a bolesť hrdla, kašeľ, je možný krátkodobý bronchospazmus.

Prípravky s kyselinou kromoglykovou možno navyše použiť pri alergickej nádche vo forme nosových kvapiek alebo intranazálneho spreja (Vividrin, Cromoglin, Cromosol) a alergických zápaloch spojiviek vo forme očných kvapiek (Vividrin, Cromohexal, Hi-Krom, Lecrolin).

Nedocromil(Tyled, Tyled mint) je dostupný vo forme vápenatých a disodných solí (nedocromil sodný). Účinok a použitie je podobné ako kyselina kromoglycová, ale je aktívnejšia . Pri inhalácii sa 8-17% látky absorbuje do systémového obehu. Používa sa ako prostriedky prevencie(ale nie dokovanie) bronchospazmus. Účinok sa postupne zvyšuje, maximum dosiahne do konca 1. týždňa pravidelného používania. Predpísať 4 mg 2 - 4 krát denne.

ketotifén(Zaditen, Zetifen) má vlastnosti stabilizátora membrán žírnych buniek a blokátora histamínových H1 receptorov. Takmer úplne absorbovaný z čriev. Nie príliš vysoká biologická dostupnosť (asi 50 %) sa vysvetľuje účinkom prvého prechodu pečeňou. Užíva sa perorálne 1 mg 2-krát denne (s jedlom).

Terapeutický účinok sa plne prejaví po 1,5-2 mesiacoch od začiatku terapie.

Na dlhú dobu liek sa používal na liečbu astmy proti relapsu. V 90-tych rokoch sa však uskutočnilo množstvo štúdií v súlade s požiadavkami GCP, v ktorých sa ukázalo, že ketotifén má výrazne nižšiu klinickú účinnosť ako kromoglykát sodný a jeho výhody oproti placebu nie sú zrejmé. V tomto ohľade bol revidovaný postoj k lieku - dnes sa verí, že nemá nezávislý význam pri liečbe astmy. Častejšie sa predpisuje na prevenciu alergických kožných reakcií, sennej nádchy, alergickej nádchy, konjunktivitídy a pri liečbe potravinových alergií.

Vedľajšie účinky: sedatívny účinok, spomalené psychomotorické reakcie, ospalosť, sucho v ústach, prírastok hmotnosti, trombocytopénia.

Počas tehotenstva je liek kontraindikovaný.