Veľmi negatívne? Niektoré nástroje totiž skutočne pomáhajú. Nevýhodou ľudových prostriedkov je, že účinnosť väčšiny z nich nie je testovaná prísnymi vedeckými metódami, takže vždy existuje veľké riziko chyby. Ale je tu aj efekt „ placebo»- autohypnóza, keď sa pacient presvedčí, že liek skutočne pomáha, hoci to môže byť obyčajná voda z vodovodu.

Minule som hovoril o tom, čo sú klinické skúšky liekov a dnes sa zameriam na techniku ​​ich vykonávania a vyhodnocovania výsledkov.

Čo je to GCP

Pokiaľ ide o výrobu drog, existuje medzinárodná štandard GMP(správna výrobná prax) a pre klinické skúšania liekov, štandard GCP(správna klinická prax).

Každý pacient zúčastňujúci sa skúšania musí dať písomný súhlas s liečbou prípadným placebom. Dostáva výplatu? Zvyčajne nie. Pacient jednoducho dostane liečbu zadarmo. Výskumný protokol pre nový liek musí byť schválený. etická komisia každé lekárske zariadenie, v ktorom sa testy vykonávajú. Prečo je to nevyhnutné? Je tu tenká čiara. Lekár nemá právo použiť placebo u ťažko chorých pacientov, ak sa to môže skončiť tragicky (napr. zápal slepého čreva lekár je povinný predpísať pacientovi operáciu, hoci neexistovali žiadne porovnávacie klinické štúdie o výhodách takýchto operácií, ale iba pozorovania chirurgov, že pacienti zomreli bez operácie). V prípade vývoja ohrozujúcich komplikácií sa má podávanie placeba okamžite ukončiť. Ak pacient kedykoľvek prestane užívať predpísaný liek, potom opustí štúdiu.

Pre každého pacienta je vyplnená správa vo forme samostatnej karty CRF(formulár správy o prípade) vrátane originálu a 2 kópií, z ktorých jeden zostáva v zdravotníckom zariadení a je uložený 15 rokov.

Každý výskumník musí poskytnúť detailné informácie o sebe a o zistených závažných vedľajších účinkoch je povinný bezodkladne informovať zmluvnú spoločnosť. Niektoré štúdie boli zastavili v predstihu keď výskumníci dostali silné dôkazy o nepriaznivých výsledkoch liečby (napríklad výrazné zvýšenie úmrtnosti v liečenej skupine). Stáva sa však aj to, že klinické štúdie sa predčasne pozastavia, ak sa odhalí obrovská výhoda nového lieku alebo liečebnej metódy.

Koncové body

Na vyhodnotenie výsledkov štúdie je potrebné vybrať určité parametre, ktoré sa budú hodnotiť. Parametre sú zoradené v klesajúcom poradí dôležitosti (primárne, sekundárne a terciárne koncové body).

Primárne ("pevné") koncové body sú parametre súvisiace so životom pacientov a rozvojom život ohrozujúcich komplikácií. Posudzuje sa organizmus ako celok. Príklady:

• všeobecná úmrtnosť,
• výskyt smrteľného infarktu myokardu, mozgovej príhody, fibrilácie komôr atď.

Sekundárne a terciárne body sa tiež nazývajú „ mäkké"a" náhradný».

Sekundárne koncové body odrážajú stav jedného alebo dvoch systémov tela:

• zlepšenie kvality života v dôsledku zmiernenia príznakov ochorenia (napríklad zníženie frekvencie záchvatov angíny),
• frekvencia nefatálneho (nefatálneho) infarktu myokardu,
• zníženie výskytu neletálnych ochorení (napríklad paroxyzmus fibrilácie predsiení).

treťohorný koncové body odrážajú zmeny špecifických parametrov, ako sú hladiny cholesterolu resp krvný tlak.

Pri hodnotení nového lieku by ste sa mali vždy spoľahnúť predovšetkým na "Pevné" (primárne) koncové body. Vyhodnotenie iba mäkkých bodov môže viesť k vážnym chybám. Možno preto sa body nazývajú náhradné? Príklady:

• srdcové glykozidy pri chronickom srdcovom zlyhávaní zvyšujú silu kontrakcií myokardu (terciálny bod), znižujú frekvenciu hospitalizácií a zlepšujú kvalitu života (sekundárne body), nevedú však k zníženiu celkovej mortality (primárny bod) v dôsledku zvýšený výskyt smrteľných arytmií (tiež primárny bod);
• s AIDS niektoré lieky, ktoré zvyšujú hladiny T-helperov (terciárny cieľ), neznížili mortalitu (primárny cieľ). Pre vašu informáciu: T-pomocníci sú typ lymfocytov, ktoré sú napadnuté vírusom HIV.

Mega výskum

Čím kvalitatívnejší výskum je vykonaný, tým sú výsledky spoľahlivejšie.

Mega výskum(od mega- obrovský) - to je výskum nových liekov pre viac ako 10 tisíc pacientov. V malých skupinách pacientov nie sú výsledky také spoľahlivé, pretože v malých skupinách:

• ťažko povedať pozitívny výsledok z liečby spontánnej remisie choroby,
• je ťažké dosiahnuť homogenitu skupín,
• je ťažké identifikovať malé pozitívne zmeny v liečbe a ďalšiu prognózu,
• zriedkavé vedľajšie účinky sa ťažko zisťujú.

Niekedy sú štatisticky spoľahlivé údaje z megaštúdie o výhodách nového lieku spôsobené prítomnosťou malej skupiny pacientov, ktorí sú vysoko citliví na liečbu, medzi veľkým počtom pacientov. Zvyšok nový liek neprináša veľa úžitku. Mali by sa identifikovať takí pacienti, ktorí sú vysoko citliví na liečbu. nový liek prinesie maximálny úžitok len im.

Schéma heterogénneho študijného modelu

Metaanalýza

Metaanalýza(grécky. meta- prostredníctvom) - spojenie výsledkov niekoľkých kontrolovaných štúdií na jednu tému. So zvyšujúcim sa počtom analyzovaných štúdií sa môžu objaviť nové pozitívne a negatívne účinky liečby, ktoré sa v jednotlivých štúdiách nepozorovali. Metaanalýzy (meta-recenzie) sú zďaleka najdôležitejšie a najcennejšie, pretože výskumníci analyzujú kvalitu mnohých klinických štúdií na túto tému, niektoré sú z rôznych dôvodov zamietnuté a pre zvyšok sa robia závery.

Ako by ste v tomto bode mali vedieť, pri čítaní výsledkov akýchkoľvek štúdií je dôležité v prvom rade vyhodnotiť primárne cieľové ukazovatele. Napríklad dve metaanalýzy zistili pozitívny antiarytmický účinok lidokaín s infarktom myokardu a jedna metaanalýza bola negatívna. Čomu veriť? Odporúčať lidokaín každému s infarktom myokardu? Nie, pretože prvé dve metaanalýzy sa zamerali na účinok lidokaínu na arytmie (t. j. hodnotenie sekundárnych cieľov) a tretia na účinok lidokaínu na prežitie pri infarkte myokardu (primárny cieľový ukazovateľ). Lidokaín teda úspešne potlačil arytmie, ale zároveň zvýšil úmrtnosť pacientov.

Nevýhody metaanalýz

Metaanalýzy nenahrádzajú megaštúdie av niektorých prípadoch môžu byť dokonca v rozpore s tým druhým. Metaanalýzy môžu byť nepresvedčivé v nasledujúcich prípadoch:

1. ak metaanalýza poskytuje zovšeobecnený záver, hoci štúdie zahŕňali heterogénnu skupinu pacientov. Alebo sa liečba začala v rôznych časoch a rôznymi dávkami liekov;
2. ak sa účinnosť liečby porovnáva v niektorých skupinách s placebom av iných - so známym účinným porovnávacím liekom, ale záver je všeobecný. Alebo sa neberie do úvahy povaha súbežnej liečby;
3. v prípadoch nekvalitnej randomizácie (rozdelenie do skupín nebolo dostatočne náhodné).

Výsledky metaanalýz pomáhajú lekárovi pri výbere liečby, ale nemôžu byť univerzálne (pre všetky príležitosti) a nemôžu nahradiť klinickú skúsenosť lekára.

Úrovne dôkazov

Ak chcete zistiť, do akej miery možno odporúčaniu dôverovať, gradácie(A, B, C) a úrovne dôkazov(1, 2, 3, 4, 5). Chcel som tu uviesť túto klasifikáciu, ale pri bližšom skúmaní som zistil, že všetky klasifikácie, ktoré uvádzam, sa v detailoch líšia, pretože ich prijali rôzne organizácie. Z tohto dôvodu uvádzam len jeden z príkladov:

Toto je príklad klasifikácie úrovní dôkazov a stupňovania odporúčaní.

OK klesajúca dôveryhodnosť rôzne typy výskumu sú usporiadané v nasledujúcom poradí (zdroj - Švédska rada pre metodiku hodnotenia zdravia):

• randomizovaná kontrolovaná štúdia (t. j. s experimentálnou a kontrolnou skupinou s randomizáciou),
• nerandomizovaná kontrolovaná štúdia so simultánnou kontrolou,
• nerandomizovaná kontrolovaná štúdia s historickou kontrolou,
• prípadová kontrolná štúdia,
• krížovo kontrolovaná štúdia, krížová štúdia,
• výsledky pozorovania (otvorená nerandomizovaná štúdia bez skupiny),
• popis jednotlivých prípadov.

Ako analyzovať výsledky výskumu

Všetky výsledky získané v klinickom skúšaní sú spracované pomocou metódy matematickej štatistiky... Vzorce a princípy výpočtov sú pomerne zložité, praktický lekár ich nemusí vedieť určite, ale na lekárskej fakulte lekárskej fakulty sa s nimi zoznámia na dvoch hodinách fyziky v 1. ročníku a používajú sa v sociálnej hygiene. (zdravotnícke organizácie) v 6. ročníku. Organizátori klinických skúšok vykonávajú všetky výpočty nezávisle pomocou balíkov štatistického softvéru.

1) Štatistická spoľahlivosť. V medicíne sa berie do úvahy akákoľvek hodnota štatisticky spoľahlivé ak je určená s pravdepodobnosťou 95% alebo viac. To vám umožní vylúčiť náhodné vplyvy na konečný výsledok.

Ak sa ukáže, že pravdepodobnosť je menšia ako 95%, potom je potrebné zvýšiť počet analyzovaných prípadov. Ak zvýšenie vzorky nepomôže, potom treba priznať, že v tomto prípade je ťažké dosiahnuť spoľahlivý výsledok.

2) Pravdepodobnosť chyby... Parameter označený latinským písmenom p(p-hodnota).

p- pravdepodobnosť chyby pri získaní spoľahlivého výsledku. Počíta sa v zlomkoch jednej. Ak chcete previesť na percentá, vynásobte ich číslom 100. V správach o klinických štúdiách sa bežne používajú tri významy. p:

• p> 0,05 – NIE JE staticky významné (to znamená, že pravdepodobnosť chyby je väčšia ako 5 %),
• p< 0.05 - является статистически значимым (вероятность ошибки 5% и меньше),
• p< 0.01 - высокая статистическая значимость (вероятность ошибки не выше 1%).

Teraz ste schopní porozumieť väčšine zistení z publikácií vedeckých lekárskych časopisov. Cvičenie:

Multicentrická, randomizovaná, prospektívna, otvorená štúdia so slepým hodnotením cieľového bodu. ... Významné zníženie indexu citlivosti na inzulín sa dosiahlo po 16 týždňoch liečby v porovnaní s východiskovými hodnotami v skupine s moxonidínom (p = 0,02) aj v skupine s metformínom (p = 0,03). V tomto ukazovateli neboli medzi študovanými skupinami žiadne významné rozdiely (p = 0,92).

Pri užívaní liekov by mala účinnosť prevyšovať potenciálne nebezpečenstvo vzniku nežiaducich účinkov (nežiaduce reakcie). „Klinický dojem“ z účinnosti lieku môže byť falošný, čiastočne kvôli subjektivite lekára a pacienta, ako aj predpojatosti hodnotiacich kritérií.

Klinické štúdie liekov sú základom farmakoterapie založenej na dôkazoch. Klinická štúdia - akákoľvek štúdia lieku vykonaná na získanie dôkazov o jeho bezpečnosti a účinnosti za účasti ľudí ako subjektov, zameraná na identifikáciu alebo potvrdenie farmakologického účinku, nežiaducich reakcií, štúdium farmakokinetiky. Potenciálny liek však pred začiatkom klinických skúšok prechádza náročným štádiom predklinického výskumu.

Predklinické štúdie

Bez ohľadu na zdroj výroby, štúdium biologicky aktívnej látky (BAS) spočíva v stanovení jej farmakodynamiky, farmakokinetiky, toxicity a bezpečnosti.

Na stanovenie aktivity a selektivity účinku látky sa používajú rôzne skríningové testy, ktoré sa vykonávajú v porovnaní s referenčným liekom. Výber a počet testov závisí od cieľov výskumu. Na štúdium potenciálnych antihypertenzív, ktoré pravdepodobne pôsobia ako antagonisty vaskulárnych a-adrenergných receptorov, sa uskutočňujú in vitro štúdie väzby na tieto receptory. Ďalej sa študuje antihypertenzná aktivita zlúčeniny na zvieracích modeloch experimentálnej arteriálnej hypertenzie, ako aj možné vedľajšie účinky. V dôsledku týchto štúdií môže byť potrebné chemicky modifikovať molekuly látky, aby sa dosiahli žiadanejšie farmakokinetické alebo farmakodynamické vlastnosti.

Ďalej sa vykonáva toxikologická štúdia najaktívnejších zlúčenín (stanovenie akútnej, subchronickej a chronickej toxicity), ich karcinogénnych vlastností. Stanovenie reprodukčnej toxicity sa vykonáva v troch fázach: celkový vplyv na plodnosť a reprodukčné vlastnosti tela; možné mutagénne, teratogénne vlastnosti liekov a embryotoxicita, ako aj účinky na implantáciu a embryogenézu; dlhodobé štúdie o perinatálnom a postnatálnom vývoji. Možnosti stanovenia toxických vlastností liečiv sú obmedzené a drahé. Treba mať na pamäti, že získané informácie nemožno úplne extrapolovať na osobu a zriedkavé vedľajšie účinky sa zvyčajne zistia až v štádiu klinických skúšok. V súčasnosti sa bunkové kultúry (mikrozómy, hepatocyty alebo vzorky tkaniva) niekedy používajú ako alternatíva k experimentálnemu predklinickému hodnoteniu bezpečnosti a toxicity lieku u zvierat.

Konečnou úlohou predklinického výskumu je výber spôsobu výroby skúšaného liečiva (napríklad chemická syntéza, genetické inžinierstvo). Povinnou súčasťou predklinického vývoja liečiv je vývoj dávkovej formy a hodnotenie jej stability, ako aj analytické kontrolné metódy.

Klinické výskumy

V najväčšej miere sa vplyv klinickej farmakológie na proces tvorby nových liečiv prejavuje pri klinickom skúšaní. Mnohé z výsledkov farmakologických štúdií na zvieratách boli predtým automaticky prenesené na ľudí. Potom, keď si každý uvedomil potrebu výskumu na ľuďoch, zvyčajne sa na pacientoch vykonávali klinické skúšky bez ich súhlasu. Sú známe prípady vedome nebezpečného výskumu realizovaného na sociálne nechránených osobách (väzni, duševne chorí a pod.). Trvalo dlho, kým sa dizajn porovnávacej štúdie (s „testovacou“ skupinou a porovnávacou skupinou) stal všeobecne akceptovaným. Pravdepodobne to boli chyby v plánovaní štúdií a analýze ich výsledkov a niekedy aj ich falšovanie, čo spôsobilo množstvo humanitárnych katastrof spojených s uvoľňovaním toxických liekov, napríklad roztoku sulfónamidu v etylénglykole. (1937), ako aj talidomid (1961), ktorý bol predpísaný ako antiemetikum. skoré dátumy tehotenstva. V tom čase lekári nevedeli o schopnosti talidomidu inhibovať angiogenézu, čo viedlo k narodeniu viac ako 10 000 detí s fokoméliou (vrodená anomália dolných končatín). V roku 1962 bol talidomid zakázaný na lekárske použitie. V roku 1998 bol talidomid schválený americkým úradom FDA na použitie pri liečbe lepry av súčasnosti je v klinických skúškach na liečbu refraktérneho mnohopočetného myelómu a gliómu. Prvou vládnou agentúrou, ktorá regulovala klinické skúšky, bola americká FDA, ktorá navrhla v roku 1977. Dobrá klinická prax (GCP). Najdôležitejším dokumentom definujúcim práva a povinnosti účastníkov klinických skúšok bola Helsinská deklarácia Svetovou lekárskou asociáciou (1968). Po početných revíziách sa objavil konečný dokument – ​​ICH Guidelines for Good Clinical Practice (ICH GCP). Ustanovenia ICH GCP sú v súlade s požiadavkami na klinické skúšanie liekov v Ruskej federácii a sú premietnuté do federálneho zákona „o liekoch“ (č. 86-FZ z 22.6.98 v znení z 1.2. 2000). Ďalším oficiálnym dokumentom upravujúcim vykonávanie klinických skúšok v Ruskej federácii je priemyselný štandard „Pravidlá pre vykonávanie vysokokvalitných klinických skúšok v Ruská federácia».

Správna klinická prax sa podľa týchto dokumentov chápe ako „štandard plánovania, vykonávania, monitorovania, auditovania a dokumentovania klinických skúšaní, ako aj spracovania a prezentácie ich výsledkov; štandard, ktorý slúži ako záruka pre spoločnosť za spoľahlivosť a presnosť získaných údajov a prezentovaných výsledkov, ako aj na ochranu práv, zdravia a anonymity subjektov výskumu.“

Dodržiavanie zásad správnej klinickej praxe zabezpečuje splnenie nasledujúcich základných podmienok: účasť kvalifikovaných výskumníkov, rozdelenie zodpovedností medzi účastníkov výskumu, vedecký prístup k plánovaniu štúdií, zaznamenávaniu údajov a analýze prezentovaných výsledkov.

Realizácia klinického skúšania vo všetkých jeho stupňoch podlieha mnohostrannej kontrole zo strany klienta výskumu, auditu, vládnych kontrolných orgánov a nezávislej etickej komisie a všetky činnosti sa vo všeobecnosti vykonávajú v súlade s princípmi Helsinskej deklarácie.

Pri vykonávaní klinických skúšok na ľuďoch má výskumník tri hlavné úlohy:

1. Zistiť, do akej miery zodpovedajú farmakologické účinky odhalené pri pokusoch na zvieratách údajom, ktoré možno získať pri použití liekov u ľudí;

2. Ukážte, že užívanie liekov má výrazný terapeutický účinok;

3. Dokážte, že nový liek je dostatočne bezpečný na použitie u ľudí.

Etické a právne normy klinického výskumu. Ochrana práv pacientov a dodržiavanie etických noriem je v klinických štúdiách komplexnou otázkou. Upravujú ich vyššie uvedené dokumenty, garantom dodržiavania práv pacientov je Etická komisia, ktorej súhlas je potrebné získať pred začatím klinického skúšania. Hlavnou úlohou výboru je chrániť práva a zdravie subjektov, ako aj zaručiť ich bezpečnosť. Etická komisia posúdi informácie o lieku, vyhodnotí štruktúru protokolu klinického skúšania, obsah informovaného súhlasu a životopisy skúšajúcich, po čom nasleduje posúdenie potenciálneho rizika pre pacientov a dodržiavanie ich záruk a práv.

Pacient sa môže zúčastniť klinického skúšania len s úplným a vedomým dobrovoľným súhlasom. Každý pacient by mal byť plne informovaný o možných dôsledkoch jeho účasti na konkrétnom klinickom skúšaní. Podpíše informovaný písomný súhlas, v ktorom sú uvedené ciele štúdie, jej prínos pre pacienta, ak sa štúdie zúčastňuje, nežiaduce nežiaduce reakcie spojené so skúmaným liekom, poskytuje subjektu potrebnú zdravotnú starostlivosť, ak sú identifikované počas štúdie. súd, informácie o poistení. Dôležitým aspektom ochrany pacienta je dôvernosť.

Účastníci klinického skúšania. Prvým článkom pri klinickom skúšaní je vývojár alebo sponzor lieku (zvyčajne farmaceutická spoločnosť), druhým je zdravotnícke zariadenie, na základe ktorého sa skúšanie vykonáva, a tretím je pacient. Spojovacím orgánom medzi klientom a zdravotníckym zariadením môžu byť zmluvné výskumné organizácie, ktoré preberajú úlohy a zodpovednosti zadávateľa a monitorujú túto štúdiu.

Vykonávanie klinických skúšok. Spoľahlivosť výsledkov klinických štúdií úplne závisí od dôkladnosti ich plánovania, vykonávania a analýzy. Akékoľvek klinické skúšanie by sa malo vykonávať podľa presne definovaného plánu (výskumného protokolu), identického pre všetky zdravotnícke centrá, ktoré sa na ňom zúčastňujú.

Protokol štúdie obsahuje opis účelu a dizajnu štúdie, kritériá na zaradenie (a vylúčenie) do štúdie a hodnotenie účinnosti a bezpečnosti liečby, metódy liečby pre účastníkov štúdie, ako aj metódy a načasovanie hodnotenia, registrácie a štatistického spracovania ukazovateľov účinnosti a bezpečnosti.

Ciele testu by mali byť jasne stanovené. Pri testovaní lieku je to zvyčajne odpoveď na otázku: "Ako účinný je tento terapeutický prístup za určitých podmienok v porovnaní s inými terapeutickými metódami alebo žiadnou?" ... V niektorých prípadoch je cieľ užší, napríklad určenie optimálneho dávkovacieho režimu lieku. Bez ohľadu na cieľ je potrebné jasne formulovať, ktorý konečný výsledok bude kvantifikovaný.

Pravidlá ICH GCP neumožňujú použitie materiálnych stimulov na prilákanie pacientov k účasti na štúdii (s výnimkou zdravých dobrovoľníkov zapojených do štúdie farmakokinetiky alebo bioekvivalencie liekov). Pacient musí spĺňať vylučovacie kritériá.

Štúdií sa zvyčajne nemôžu zúčastniť tehotné ženy, dojčiace ženy, pacienti so závažnými poruchami funkcie pečene a obličiek, ktoré sa zhoršili alergickou anamnézou. Je neprijateľné zahrnúť do štúdie nespôsobilých pacientov bez súhlasu správcov, ako aj vojenského personálu, väzňov.

Klinické skúšky u maloletých pacientov sa vykonávajú iba v prípadoch, keď je skúšaný liek určený výlučne na liečbu detských chorôb alebo sa štúdia vykonáva s cieľom získať informácie o optimálnom dávkovaní lieku pre deti. Sú potrebné predbežné štúdie tohto lieku u dospelých alebo dospelých s podobnou chorobou, ktorých výsledky slúžia ako základ pre plánovanie štúdií u detí. Pri štúdiu farmakokinetických parametrov liekov by sa malo pamätať na to, že ako dieťa rastie, funkčné parametre tela dieťaťa sa rýchlo menia.

Štúdia by mala zahŕňať pacientov s jasne overenou diagnózou a vylúčiť pacientov, ktorí nespĺňajú vopred stanovené diagnostické kritériá.

Zvyčajne sú zo štúdie vylúčení pacienti s určitým rizikom nežiaducich reakcií, napríklad pacienti s bronchiálnou astmou pri testovaní nových (3-blokátory, peptický vred - nové NSAID.

Štúdium účinku liekov u starších pacientov v dôsledku prítomnosti sprievodných ochorení, ktoré si vyžadujú farmakoterapiu, je spojené s určitými problémami. V tomto prípade môžu nastať liekové interakcie. Treba mať na pamäti, že nežiaduce účinky u starších pacientov sa môžu objaviť skôr a pri použití nižších dávok ako u pacientov stredného veku (napríklad až po širokom užívanie NSAID Zistilo sa, že benoxaprofén je toxický pre starších pacientov v dávkach relatívne bezpečných pre mladších pacientov.)

Protokol štúdie pre každú skupinu subjektov by mal poskytovať informácie o liekoch, dávkach, cestách a spôsoboch podávania, obdobiach liečby, liekoch, ktorých užívanie je povolené (vrátane núdzová terapia) alebo vylúčený protokolom.

V časti protokolu „Hodnotenie efektívnosti“ je potrebné uviesť kritériá hodnotenia efektívnosti, spôsoby a načasovanie registrácie jeho ukazovateľov. Napríklad pri testovaní nového antihypertenzíva u pacientov s arteriálnej hypertenzie Ako kritérium účinnosti (okrem dynamiky klinických symptómov) sa používa 24-hodinové monitorovanie krvného tlaku, meranie systolického a diastolického tlaku v polohe na chrbte a v sede pacienta, pričom stredný diastolický tlak v sede menej ako 90 mm Hg sa považuje za účinnú. čl. alebo zníženie tohto ukazovateľa o 10 mm Hg. čl. a viac po ukončení liečby v porovnaní s počiatočnými hodnotami.

Bezpečnosť liekov sa počas štúdie hodnotí analýzou fyzikálnych údajov, anamnézy, funkčných testov, EKG, laboratórnych testov, meraním farmakokinetických parametrov, registráciou sprievodnej liečby, ako aj vedľajších účinkov. Informácie o všetkých nežiaducich reakciách zaznamenaných počas štúdie by sa mali zapísať do individuálnej registračnej karty a karty vedľajších účinkov. Vedľajším účinkom je akákoľvek nežiaduca zmena stavu pacienta, iná ako stav pred začatím liečby, spojená alebo nesúvisiaca so študovaným liekom alebo akýmkoľvek iným liekom používaným pri súbežnej liekovej terapii.

Štatistické spracovanie údajov z klinických štúdií je nevyhnutné, pretože zvyčajne sa neštudujú všetky objekty záujmovej populácie, ale uskutočňuje sa náhodný výber možností. Metódy určené na riešenie tohto štatistického problému sa nazývajú randomizačné metódy, teda rozdelenie subjektov do experimentálnej a kontrolnej skupiny náhodným spôsobom. Proces randomizácie, trvanie liečby, poradie období liečby a kritériá prerušenia štúdie sa odrážajú v pláne štúdie. S problémom randomizácie úzko súvisí problém „slepoty“ štúdie. Účelom slepej metódy je eliminovať možnosť vplyvu (vedomého alebo náhodného) lekára, výskumníka, pacienta na získané výsledky. Ideálna je dvojito zaslepená štúdia, kde ani pacient, ani lekár nevedia, akú liečbu pacient dostáva. Na vylúčenie subjektívnych faktorov ovplyvňujúcich liečbu sa v klinických skúškach používa placebo („atrapa“), ktoré umožňuje rozlišovať medzi farmakodynamickými a sugestívnymi účinkami lieku, odlíšiť účinok liekov od spontánnych remisií v priebehu choroba a vplyv vonkajšie faktory, aby nedošlo k získaniu falošne negatívnych záverov (napríklad rovnaká účinnosť skúšaného lieku a placeba môže byť spojená s použitím nedostatočne citlivej metódy hodnotenia účinku alebo nízkej dávky liekov).

Individuálna registračná karta slúži ako prepojenie informácií medzi skúšajúcim a zákazníkom skúšania a obsahuje nasledujúce povinné časti: skríning, kritériá zaradenia/vylúčenia, bloky podľa návštevy, predpisovanie skúšaného lieku, predchádzajúca a súbežná liečba, registrácia nechcených liekové reakcie a dokončenie klinického skúšania.

Fázy klinického skúšania. Klinické skúšky liekov sa vykonávajú v zdravotníckych zariadeniach, ktoré majú licenciu na ich vykonávanie. Odborníci zúčastňujúci sa na klinických skúškach musia absolvovať špecifické školenie o pravidlách vykonávania vysokokvalitných klinických skúšok. Kontrolu testovania vykonáva odbor štátnej kontroly liečiv a medicínska technika.

Postupnosť skúmania liekov je rozdelená do štyroch fáz (tabuľka 9-1).

Tabuľka 9-1. Fázy klinických skúšok

Fáza I - Prvé štádium klinický výskum, prieskumný a obzvlášť pozorne sledovaný. Zvyčajne sa tejto fázy zúčastňuje 20-50 zdravých dobrovoľníkov. Cieľom I. fázy je zistiť znášanlivosť lieku, jeho bezpečnosť pri krátkodobom užívaní, odhadovanú účinnosť, farmakologické účinky a farmakokinetiku, ako aj získať informácie o maximálnej bezpečnej dávke. Testovaná zlúčenina sa predpisuje v nízkych dávkach s postupným zvyšovaním, kým sa neobjavia príznaky toxických účinkov. Počiatočná toxická dávka sa stanovuje v predklinických štúdiách, u ľudí je Uy experimentálna. Povinné monitorovanie koncentrácie lieku v krvi sa vykonáva s definíciou bezpečného rozsahu, zisťujú sa neznáme metabolity. Zaznamenávajú sa vedľajšie účinky, skúma sa funkčný stav orgánov, biochemické a hematologické parametre. Pred začiatkom testu sa vykoná dôkladné klinické a laboratórne vyšetrenie dobrovoľníkov, aby sa vylúčili akútne a chronické ochorenia. Ak nie je možné testovať liek na zdravých ľuďoch (napríklad cytotoxické lieky, 1C proti AIDS), štúdie sa uskutočňujú na pacientoch.

Fáza II je kľúčová, pretože získané informácie určujú, či je vhodné pokračovať v štúdiu nového lieku u väčšieho počtu pacientov. Jeho účelom je dokázať klinickú účinnosť J1C pri testovaní na špecifickej skupine pacientov, stanoviť optimálny dávkovací režim, ďalej študovať bezpečnosť lieku u veľkého počtu pacientov a študovať liekové interakcie. Porovnajte účinnosť a bezpečnosť študovaného lieku s referenčným a placebom. Táto fáza zvyčajne trvá približne 2 roky.

Fáza III - komplexné, rozšírené multicentrické klinické štúdie lieku v porovnaní s placebom alebo referenčnými liekmi. Zvyčajne sa v rôznych krajinách vykonáva niekoľko kontrolovaných štúdií podľa jediného protokolu klinického skúšania. Získané informácie objasňujú účinnosť lieku u pacientov s prihliadnutím na sprievodné ochorenia, vek, pohlavie, liekové interakcie, ako aj indikácie na použitie a dávkovací režim. Ak je to potrebné, farmakokinetické parametre sa študujú pre rôzne patologické stavy (ak neboli študované vo fáze II). Po ukončení tejto fázy získava farmakologický prostriedok po registrácii (proces na seba nadväzujúcich znaleckých a administratívno-právnych úkonov) so zápisom do štátneho registra a pridelením registračného čísla štatút lieku. Dokumenty potrebné na registráciu nového lieku posudzuje odbor štátnej kontroly liekov a zdravotníckeho vybavenia a zasiela ich na preskúmanie špecializovaným komisiám farmakologického a liekopisného výboru. Komisia môže odporučiť výrobcovi, aby vykonal ďalšie klinické skúšky vrátane bioekvivalencie (pre generické lieky). Pri kladnom odbornom posúdení predložených dokladov odporúčajú komisie rezortu registráciu liekov, po ktorej sa liek dostáva na farmaceutický trh.

Fáza IV a postmarketingový výskum. Cieľom fázy IV je objasniť vlastnosti účinku lieku, dodatočné posúdenie jeho účinnosti a bezpečnosti Vysoké číslo pacientov. Rozšírené klinické štúdie po uvedení lieku na trh sú charakterizované rozšíreným používaním nového lieku v lekárskej praxi. Ich účelom je identifikovať predtým neznáme, najmä zriedkavé vedľajšie účinky. Získané údaje môžu slúžiť ako základ pre vykonanie vhodných zmien v návode na použitie lieku.

Medicína založená na dôkazoch

Koncept medicíny založenej na dôkazoch, navrhnutý začiatkom 90. rokov, znamená svedomité, presné a zmysluplné využitie najlepších výsledkov klinického výskumu na výber liečby pre konkrétneho pacienta. Tento prístup vám umožňuje znížiť počet lekárske chyby, uľahčiť rozhodovací proces pre lekárov, správcov nemocníc a právnikov, ako aj znížiť náklady na zdravotnú starostlivosť. Koncept medicíny založenej na dôkazoch ponúka metódy správnej extrapolácie údajov z randomizovaných klinických štúdií na riešenie praktických problémov súvisiacich s liečbou konkrétneho pacienta. Medicína založená na dôkazoch je zároveň konceptom alebo metódou rozhodovania; nepredstiera, že jej závery v plnej miere určujú výber liekov a ďalšie aspekty liečebnej práce.

Medicína založená na dôkazoch je navrhnutá tak, aby riešila nasledujúce dôležité otázky:

Dá sa dôverovať výsledkom klinického skúšania?

Aké sú tieto výsledky, aké dôležité sú?

Dajú sa tieto výsledky využiť pri rozhodovaní pri liečbe konkrétnych pacientov?

Úrovne (triedy) dôkazov. Pohodlným mechanizmom, ktorý umožňuje špecialistovi posúdiť kvalitu akéhokoľvek klinického skúšania a spoľahlivosť získaných údajov, je hodnotiaci systém hodnotenia klinických skúšaní navrhnutý na začiatku 90. rokov. Zvyčajne sa rozlišuje 3 až 7 úrovní dôkazov, pričom s nárastom poradového čísla úrovne sa kvalita klinického skúšania znižuje a výsledky sa zdajú byť menej spoľahlivé alebo majú len približnú hodnotu. Odporúčania zo štúdií na rôznych úrovniach sa zvyčajne označujú latinskými písmenami A, B, C, D.

Úroveň I (A) – dobre navrhnuté, veľké, randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované štúdie. Táto úroveň dôkazov zahŕňa aj údaje z metaanalýzy niekoľkých randomizovaných kontrolovaných štúdií.

Úroveň II (B) – malé randomizované a kontrolované štúdie (ak sa nedosiahnu štatisticky správne výsledky z dôvodu malého počtu pacientov zahrnutých do štúdie).

Úroveň III (C) – štúdie prípadovej kontroly alebo kohortové štúdie (niekedy označované ako úroveň II).

Úroveň IV (D) – informácie obsiahnuté v správach expertných skupín alebo expertnom konsenze (niekedy označované ako úroveň III).

"Koncové body" v klinických skúškach. Primárne, sekundárne a terciárne ukazovatele možno použiť na posúdenie účinnosti nového J1C v klinických štúdiách. Tieto kľúčové ukazovatele sa hodnotia v kontrolovaných porovnávacích štúdiách na základe výsledkov liečby najmenej v dvoch skupinách: hlavná skupina (pacienti dostávajú nový spôsob liečby alebo nový liek) a porovnávacia skupina (pacienti nedostávajú študovaný liek resp. vziať známy liek porovnanie). Napríklad pri štúdiu účinnosti liečby a prevencie koronárnej choroby srdca (ICHS) sa rozlišujú nasledujúce „koncové body“.

Primárne - hlavné ukazovatele spojené s možnosťou predĺženia dĺžky života pacienta. V klinických štúdiách sem patrí zníženie celkovej úmrtnosti, úmrtnosti na kardiovaskulárne choroby, najmä na infarkt myokardu a cievnu mozgovú príhodu.

Sekundárne ukazovatele – odrážajú zlepšenie kvality života, či už v dôsledku zníženia chorobnosti alebo zmiernenia príznakov ochorenia (napríklad zníženie frekvencie záchvatov angíny pectoris, zvýšenie tolerancie záťaže).

Terciárne - ukazovatele spojené s možnosťou prevencie ochorenia (napríklad u pacientov s ochorením koronárnych artérií - stabilizácia krvného tlaku, normalizácia hladiny glukózy v krvi, zníženie koncentrácie celkového cholesterolu, LDL atď.).

Metaanalýza je metóda zisťovania, hodnotenia a kombinovania výsledkov viacerých kontrolovaných štúdií. V dôsledku metaanalýzy je možné stanoviť pozitívne alebo nežiaduce účinky liečby, ktoré nie je možné zistiť v jednotlivých klinických skúškach. Je potrebné, aby štúdie zahrnuté v metaanalýze boli starostlivo randomizované, ich výsledky boli publikované s podrobným protokolom štúdie s uvedením výberových a hodnotiacich kritérií a výberu koncových bodov. Napríklad dve metaanalýzy zistili priaznivý účinok lidokaínu pri arytmiách u pacientov s infarktom myokardu av jednej - zvýšenie počtu úmrtí, čo je najdôležitejší ukazovateľ pre hodnotenie účinku tohto lieku.

Hodnota medicíny založenej na dôkazoch v klinickej praxi. V súčasnosti je koncept medicíny založenej na dôkazoch široko používaný pri rozhodovaní o výbere liekov v konkrétnych klinických situáciách. Moderné usmernenia o klinickej praxi, ktoré ponúkajú určité odporúčania, im poskytujú hodnotenie dôkazov. Existuje aj medzinárodná Cochrane Initiative (Cochran Library), ktorá zjednocuje a systematizuje všetky informácie nazhromaždené v tejto oblasti. Pri výbere lieku spolu s odporúčaniami liekového formulára, medzinárodného resp národné usmernenia o klinickej praxi, teda systematicky vypracované dokumenty, ktoré majú praktickému lekárovi, právnikovi a pacientovi uľahčiť rozhodovanie v určitých klinických situáciách. Štúdie vo Veľkej Británii však ukázali, že lekári všeobecná prax zďaleka nie vždy inklinujú k uplatňovaniu národných odporúčaní vo svojej práci. Okrem toho vytvorenie jasných systémov odporúčaní vyvolalo kritiku odborníkov, ktorí sa domnievajú, že ich aplikácia obmedzuje slobodu klinického myslenia. Na druhej strane používanie takýchto usmernení stimulovalo opustenie rutiny a nestačilo účinné metódy diagnostiku a liečbu a v konečnom dôsledku zvýšili úroveň zdravotná starostlivosť chorý.

Na záver treba poznamenať, že výsledky moderných klinických štúdií nemožno považovať za definitívne a absolútne spoľahlivé. Je zrejmé, že v štúdiu nových liečiv došlo a bude dochádzať k evolučným skokom, ktoré vedú a budú viesť k zásadne novým klinickým a farmakologickým koncepciám a následne k novým metodologickým prístupom k štúdiu liečiv počas klinických štúdií. .

ZÁKLADNE RACIONÁLNA FARMAKOTERAPIA

Farmakoterapia je jednou z hlavných metód konzervatívnej liečby. Moderná farmakoterapia je rýchlo sa rozvíjajúcou oblasťou klinickej medicíny a rozvíja vedecký systém používania liekov. Farmakoterapia je založená najmä na klinická diagnóza a klinickej farmakológie. Vedecké princípy modernej farmakoterapie sa formujú na základe farmakológie, patologickej fyziológie, biochémie, ako aj klinických odborov. Kritériom klinického hodnotenia kvality a stupňa dosiahnutého farmakologického účinku môže byť dynamika symptómov ochorenia v priebehu farmakoterapie.

Základné princípy farmakoterapie

Farmakoterapia by mala byť účinná, to znamená, že by mala zabezpečiť úspešné riešenie zadaných liečebných úloh v určitých klinických situáciách. Strategické ciele farmakoterapie môžu byť rôzne: vyliečenie (v tradičnom ponímaní), spomalenie rozvoja alebo zastavenie exacerbácie, zabránenie vzniku ochorenia (a jeho komplikácií) alebo odstránenie bolestivých či prognosticky nepriaznivých symptómov. Pri chronických ochoreniach si lekárska veda stanovila za hlavný cieľ liečenia pacientov tak, aby bolo ochorenie pod kontrolou s dobrou kvalitou života (tj subjektívne dobrý stav pacienta, fyzická pohyblivosť, absencia bolesti a nepohodlia, schopnosť obslúžiť sa, sociálne činnosť).

Jedným zo základných princípov modernej farmakoterapie, uskutočňovanej vysoko aktívnymi liekmi pôsobiacimi na rôzne funkcie organizmu, je bezpečnosť liečby.

Princíp minimalizácie farmakoterapie zahŕňa použitie na dosiahnutie terapeutický účinok minimálne množstvo liekov, to znamená obmedzenie farmakoterapie len na množstvo a dĺžku užívania liekov, bez ktorých je liečba buď nemožná (nedostatočne účinná), alebo si vyžaduje použitie „nebezpečnejších“ ako farmakoterapia, spôsobov liečby. Tento princíp znamená odmietnutie nerozumnej polyfarmácie a polyterapie. Realizáciu tohto princípu napomáha správne posúdenie možnosti čiastočného nahradenia farmakoterapie inými spôsobmi liečby (napríklad balneo-, klimatickou, psycho-, fyzioterapiou a pod.).

Princíp racionality predpokladá optimálny pomer účinnosti a bezpečnosti farmakoterapie, vďaka čomu je zabezpečený maximálny možný terapeutický efekt pri čo najnižšom riziku vzniku nežiaducich účinkov. Pri indikáciách na kombinované použitie viacerých liekov princíp racionality zahŕňa lekárske posúdenie komparatívneho významu účinnosti a bezpečnosti s cieľom obmedziť počet predpísaných liekov. Posudzujú sa aj potenciálne kontraindikácie farmakoterapie, vrátane chýbajúcej diagnózy (napr. bolesť brucha) a nekompatibilita medzi medikamentóznou a nemedikamentóznou liečbou (napr. defibrilácia pre srdcové arytmie po predchádzajúcom použití srdcových glykozidov). V niektorých prípadoch môže byť nejednoznačnosť diagnózy naopak indikáciou pre farmakoterapiu na diagnostiku exjuvantibusu. Princíp ekonomickej farmakoterapie sa používa v prípadoch, keď možnosť etiotropickej alebo patogenetickej terapie vylučuje (alebo minimalizuje) potrebu symptomatických činidiel alebo liekov, ktoré pôsobia na sekundárne väzby patogenézy.

Kontrolovateľnosť farmakoterapie umožňuje nepretržitú lekársku analýzu a hodnotenie očakávaných aj nepredvídaných výsledkov užívania drog. To vám umožní včas upraviť zvolenú taktiku liečby (zmena dávky, spôsobu podávania lieku, nahradenie neúčinného lieku a/alebo lieku spôsobujúceho vedľajšie účinky iným liekom atď.). Dodržiavanie tejto zásady je založené na použití objektívnych kritérií a metód na hodnotenie kvality a stupňa terapeutického účinku, ako aj na včasnom odhalení nežiaducich a vedľajších účinkov liekov. Princíp individualizácie farmakoterapie nie je vždy realizovateľný, preto ten vývoj vedecké pozadie na jeho schválenie - jedna z hlavných úloh klinickej farmakológie. Praktická realizácia princípu individualizácie farmakoterapie charakterizuje najvyššiu úroveň odbornosti v spôsobe farmakoterapie. Závisí to od kvalifikácie odborníka, ktorá mu poskytne úplné a spoľahlivé informácie o pôsobení lieku, ako aj od dostupnosti moderných metód monitorovania funkčného stavu orgánov a systémov, ako aj od účinku lieku.

Druhy farmakoterapie

Existujú nasledujúce typy farmakoterapie:

1. Etiotropné (odstránenie príčiny ochorenia).

2. Patogenetické (ovplyvňujúce mechanizmus vývoja ochorenia).

3. Substitučné (kompenzácia nedostatku životne dôležitých látok v tele).

4. Symptomatická (eliminácia určitých syndrómov alebo symptómov ochorenia).

5. Celkové posilňovanie (obnovenie narušených väzieb adaptačného systému tela).

6. Preventívne (zabraňujúce rozvoju akútneho procesu alebo exacerbácii chronického).

O akútne ochorenie najčastejšie sa liečba začína etiotropnou alebo patogenetickou farmakoterapiou. Pri exacerbácii chronických ochorení závisí výber typu farmakoterapie od povahy, závažnosti a lokalizácie patologického procesu, veku a pohlavia pacienta, stavu jeho kompenzačných systémov; vo väčšine prípadov liečba zahŕňa všetky typy farmakoterapie.

Úspechy farmakoterapie v posledných rokoch úzko súvisia s rozvojom princípov a technológií medicíny založenej na dôkazoch (pozri kapitolu „Klinické štúdie lieky... Medicína založená na dôkazoch“). Výsledky týchto štúdií (úroveň dôkazu A) prispievajú k zavádzaniu nových technológií do klinickej praxe zameraných na spomalenie rozvoja ochorenia a oddialenie ťažkých a letálnych komplikácií (napríklad použitie β-blokátorov a spironolaktónu pri chronických ochoreniach srdca zlyhanie, inhalačné glukokortikoidy na bronchiálnu astmu, ACE inhibítory na diabetes mellitus atď.). Rozšírili sa aj indikácie pre dlhodobé a dokonca celoživotné užívanie liekov na základe medicíny založenej na dôkazoch.

Spojenie medzi klinickou farmakológiou a farmakoterapiou je také úzke, že niekedy je ťažké medzi nimi urobiť hranicu. Obe sú založené na spoločných princípoch, majú spoločné ciele a ciele, a to: efektívna, kompetentná, bezpečná, racionálna, individualizovaná a ekonomická terapia. Rozdiel je v tom, že farmakoterapia určuje stratégiu a cieľ liečby, zatiaľ čo klinická farmakológia poskytuje taktiku a technológiu na dosiahnutie tohto cieľa.

Ciele a ciele racionálnej farmakoterapie

Racionálna farmakoterapia pre konkrétneho pacienta zahŕňa riešenie nasledujúcich úloh:

Stanovenie indikácií pre farmakoterapiu a jej účel;

Výber liekov alebo kombinácie liekov;

Výber ciest a spôsobov podávania, ako aj formy uvoľňovania liečiv;

Stanovenie individuálnej dávky a dávkovacieho režimu liekov;

Korekcia dávkovacích režimov liekov počas liečby;

Výber kritérií, metód, prostriedkov a načasovania kontroly farmakoterapie;

Odôvodnenie načasovania a trvania farmakoterapie;

Stanovenie indikácií a technológií na stiahnutie lieku.

Čo je východiskom pre farmakoterapiu?

Pred začatím farmakoterapie by mala byť stanovená jej potreba.

Ak je v priebehu choroby potrebná intervencia, môže byť liek predpísaný za predpokladu, že pravdepodobnosť jeho terapeutického účinku je väčšia ako pravdepodobnosť nežiaducich následkov jeho použitia.

Farmakoterapia nie je indikovaná, ak ochorenie nemení kvalitu života pacienta, jej predpokladaný výsledok nezávisí od užívania liekov a ak sú nemedikamentózne liečby účinné a bezpečné, vhodnejšie alebo nevyhnutnejšie (napríklad potreba urgentná operácia).

Princíp racionality je základom konštrukcie taktiky farmakoterapie v špecifickej klinickej situácii, ktorej analýza umožňuje zdôvodniť výber najvhodnejších liekov, ich dávkových foriem, dávok a spôsobov podávania a (pravdepodobne) dĺžky užívania . Ten závisí od očakávaného priebehu ochorenia, farmakologického účinku a pravdepodobnosti drogovej závislosti.

Ciele a ciele farmakoterapie do značnej miery závisia od jej typu a môžu sa líšiť v etiotropnej a patogenetickej liečbe.

Napríklad cieľ a úloha symptomatickej farmakoterapie v akútnej situácii sú väčšinou rovnaké – oslabenie bolestivých prejavov, zmiernenie bolesti, zníženie telesnej teploty atď.

V patogenetickej terapii sa v závislosti od priebehu ochorenia (akútneho, subakútneho alebo chronického) môžu úlohy farmakoterapie výrazne líšiť a určovať rôzne technológie používania liekov. Úlohou farmakoterapie pri hypertenznej kríze je teda rýchle zmiernenie jej príznakov a zníženie pravdepodobnosti komplikácií pod kontrolou klinických príznakov a zníženie krvného tlaku na požadované hodnoty. Preto sa v technológii „farmakologického testu“ používa liek alebo kombinácia liekov (pozri nižšie). Pri ťažkej a perzistujúcej arteriálnej hypertenzii je možné vykonať postupné znižovanie krvného tlaku a bezprostredným cieľom patogenetickej terapie bude odstránenie symptómov ochorenia a strategickým cieľom je predĺžiť život pacienta, zabezpečiť kvalitu života a znížiť riziko komplikácií. Počas patogenetickej terapie sa používajú rôzne technológie na poskytovanie individualizovanej farmakoterapie.

Etapy racionálnej farmakoterapie

Úlohy farmakoterapie sú riešené v niekoľkých fázach.

V prvej fáze sa výber liekov zvyčajne uskutočňuje podľa základného ochorenia (syndrómu). Táto etapa zahŕňa definíciu cieľa a cieľov liečby konkrétneho pacienta s prihliadnutím na povahu a závažnosť ochorenia, všeobecné princípy jeho liečby, možné komplikácie predchádzajúcej terapie. Zohľadňuje sa prognóza ochorenia a zvláštnosti jeho prejavu u konkrétneho pacienta. Pre účinnosť a bezpečnosť farmakoterapie je veľmi dôležité určiť stupeň funkčných porúch v organizme a požadovanú úroveň ich zotavenia.

Napríklad pri hypertenznej kríze u pacienta s predtým normálnym krvným tlakom je požadovaným efektom normalizácia krvného tlaku do 30-60 minút a u pacienta so stabilnou arteriálnou hypertenziou pokles krvného tlaku na hodnoty na ktoré je prispôsobený. Pri odstraňovaní pacienta z akútneho pľúcneho edému možno nastaviť úlohu dosiahnutia potrebného diuretického účinku (1 liter moču na 1 hodinu).

Pri liečbe ochorení subakútneho a chronického priebehu môže byť požadovaný výsledok v rôznych štádiách terapie odlišný.

Výber kontrolných parametrov je ťažší pri vykonávaní terapie "metabolického" typu. V týchto prípadoch možno hodnotenie účinku lieku vykonať nepriamo pomocou metód medicíny založenej na dôkazoch alebo metaanalýzy. Napríklad na preukázanie účinnosti použitia trimetazidínu v liečba CHD, bolo potrebné vykonať multicentrickú prospektívnu štúdiu a zhodnotiť uskutočniteľnosť jej vymenovania preukazujúcu pokles výskytu komplikácií koronárnej choroby srdca v skúmanej skupine v porovnaní s kontrolnou skupinou.

V prvej fáze sa na základe charakteristík priebehu ochorenia (syndrómu) a stupňa funkčných porúch určujú hlavné patofyziologické súvislosti, predpokladané ciele a mechanizmy účinku liečiva, teda spektrum potrebnej farmakodynamiky. účinky liekov u konkrétneho pacienta. Stanovia sa tiež požadované (alebo nevyhnutné) farmakokinetické parametre liečiva a požadovaná dávková forma. Tak sa získa model optimálneho lieku pre konkrétneho pacienta.

Druhá fáza zahŕňa výber farmakologická skupina alebo skupiny liečiv, berúc do úvahy ich mechanizmus účinku a farmakologické vlastnosti. Voľba konkrétneho lieku závisí od jeho mechanizmu účinku, biologickej dostupnosti, distribúcie a eliminácie v tkanive, ako aj od dostupnosti potrebných dávkových foriem.

Treťou etapou je výber konkrétneho lieku, stanovenie jeho dávky, frekvencie podávania a spôsobov sledovania jeho účinnosti a bezpečnosti. Vybraný liek by mal zodpovedať "optimálnemu" (alebo blízko k nemu).

Štvrtou fázou je korekcia v prebiehajúcej farmakoterapii vzhľadom na jej neúčinnosť, výskyt nových symptómov alebo komplikácií ochorenia alebo dosiahnutie predpokladanej stabilizácie klinického stavu pacienta.

Ak je terapia neúčinná, je potrebné predpísať lieky s iným mechanizmom účinku alebo kombináciu liekov. Je potrebné predpovedať a zistiť zníženie účinku niektorých liekov v dôsledku tachyfylaxie, indukcie pečeňových enzýmov, tvorby AT na lieky atď. dávok (napríklad klonidínu), vymenovania iného lieku alebo kombinácie drogy.

Keď je stav pacienta stabilizovaný, liek sa má buď zrušiť, alebo sa má predpísať ako udržiavacia liečba. S vysadením niektorých liekov (napríklad antidepresív, antikonvulzív, klonidínu, metyldopy, β-blokátorov, pomalých blokátorov vápnikových kanálov, blokátorov histamínového H2 receptora, systémových glukokortikoidov) by sa dávka mala znižovať postupne.

Farmakologická anamnéza

V 2. a 3. štádiu farmakoterapie je pre rozhodovanie nevyhnutná starostlivo a cieľavedome zozbieraná farmakologická anamnéza. Získané informácie umožňujú vyhnúť sa chybám (niekedy nenapraviteľným) v prítomnosti liekovej intolerancie, získať predstavu o účinnosti alebo neúčinnosti predtým používaných liekov (a niekedy aj o dôvode nízkej účinnosti alebo vzniku nežiaducich reakcií). Napríklad nežiaduce liekové reakcie charakteristické pre predávkovanie teofylínom (nevoľnosť, vracanie, závraty, úzkosť), keď pacient užíval teopek v dávke 300 mg, boli spôsobené tým, že pacient tablety opatrne žuval a umyl ich vodou, čo zmenilo kinetiku predĺženej formy liečiva a viedlo k vytvoreniu vysokej maximálnej koncentrácie teofylínu v krvi.

Farmakologická anamnéza môže mať významný vplyv na výber primárneho lieku alebo jeho počiatočnej dávky a môže zmeniť taktiku farmakoterapie. Napríklad absencia účinku enalaprilu v dávke 5 mg v minulosti pri hypertenzii u pacienta s diabetes mellitus 2. typu naznačuje potrebu predpisovania lieku vo vyššej dávke. Zmienka o „úniku“ diuretického účinku furosemidu pri dlhodobom používaní u pacienta s chronickým srdcovým zlyhaním určuje vhodnosť ďalšieho podávania draslík šetriaceho diuretika alebo prípravkov draslíka. Neúčinnosť inhalačných glukokortikoidov u pacienta s bronchiálnou astmou môže byť dôsledkom porušenia inhalačnej techniky.

Výber lieku a jeho dávkovací režim

V posledných rokoch sa často začína s liečbou regulovanými liekmi. Regulované lieky prvej línie na mnohé bežné stavy sú dobre známe a zvyčajne sa predpisujú. Liek prvej voľby je zahrnutý v štátnom zozname životne dôležitých liekov, je dostupný vo formulári zdravotníckeho zariadenia a je ponúkaný v schválených štandardných liečebných režimoch pre kategóriu zvažovaných pacientov. Ak sa napríklad „optimálny“ liek určený lekárom blíži k regulovaným farmakodynamickým a farmakokinetickým parametrom, môže sa stať liekom prvej voľby liek prvej voľby.

3. etapa farmakoterapie je náročná, existujú rôzne možnosti riešenia jej problémov. Ak je teda pri použití regulovaného lieku indikovaná anamnéza neznášanlivosti alebo spoľahlivý nedostatok účinku, vyberie sa iný liek, ktorý zodpovedá „optimálnemu“. Môže ísť aj o regulovaný liek, ale v špecifickej klinickej situácii môže byť potrebné zvoliť neštandardný liek.

Po výbere lieku je potrebné objasniť informácie o začiatku a čase rozvoja jeho maximálneho účinku, všetkých farmakologických účinkoch a bezpodmienečne treba korelovať riziko vzniku nežiaducich účinkov so sprievodnými ochoreniami u konkrétneho pacienta. Potom, už v tejto fáze, je niekedy potrebné opustiť používanie vybraného lieku. Napríklad, ak existujú všetky indikácie na použitie dusičnanov u pacienta, nie sú predpísané pre sprievodný glaukóm alebo zvýšený intrakraniálny tlak.

Liečba sa zvyčajne začína regulovanou priemernou dávkou a odporúčaným dávkovacím režimom (berúc do úvahy cestu podania). Pri určovaní individuálnej dávky liečiva sa vychádza z predstavy jeho priemernej dávky, t.j. dávky, ktorá zabezpečuje terapeutické koncentrácie liečiva v tele pri zvolenom spôsobe podania u väčšiny pacientov. Individuálna dávka je definovaná ako odchýlka od priemeru potrebná pre konkrétny prípad. Potreba znížiť dávku vzniká v súvislosti so zmenami súvisiacimi s vekom, s dysfunkciou orgánov zapojených do eliminácie liekov, zhoršenou homeostázou, so zmenami citlivosti receptorov v cieľových orgánoch, s individuálnou precitlivenosťou atď.

Liek v dávkach presahujúcich priemer sa predpisuje so znížením biologickej dostupnosti liekov, nízkou citlivosťou pacienta naň, ako aj s použitím liekov, ktoré oslabujú jeho účinky (antagonisty alebo urýchľujú biotransformáciu alebo vylučovanie). Jednotlivá dávka lieku sa môže výrazne líšiť od dávky uvedenej v referenčných knihách a príručkách. V procese užívania lieku sa dávka upravuje.

S prihliadnutím na účel a v závislosti od trvania účinku podávaného liečiva sa určuje jednorazová, denná a niekedy aj kurzová dávka. Dávky liekov, ktoré sa vyznačujú materiálovou alebo funkčnou kumuláciou, môžu byť rôzne na začiatku liečby (úvodná, saturačná dávka) a počas jej pokračovania (udržiavacia dávka). Pre takéto liečivá (napríklad srdcové glykozidy, amiodarón) sa vyvíjajú rôzne počiatočné dávkovacie režimy, ktoré poskytujú rôznu rýchlosť nástupu účinku v závislosti od rýchlosti saturácie. Pri stanovení jednorazovej dávky je kritériom jej primeranosti požadovaný terapeutický účinok v očakávaných obdobiach účinku lieku po jeho jednorazovom podaní.

V súlade s chronofarmakológiou by sa mal vypracovať individuálny dávkovací režim liekov, ktorý zvyšuje účinnosť a bezpečnosť farmakoterapie. Chronofarmakologická technológia, ktorá zvyšuje účinnosť farmakoterapie, je preventívna chronoterapia, ktorá zohľadňuje čas nástupu maximálnej odchýlky konkrétnej funkcie od normálnych hodnôt a farmakokinetiku zodpovedajúcich liekov. Napríklad vymenovanie enalaprilu pacientovi s arteriálnou hypertenziou 3-4 hodiny pred „zvyčajným“ maximálnym zvýšením krvného tlaku zvýši účinnosť antihypertenznej liečby. Chronofarmakologický prístup, ktorý berie do úvahy biologické rytmy, je základom účelu celého denná dávka systémové glukokortikoidy ráno na zníženie rizika sekundárnej insuficiencie nadobličiek.

Dávkovací režim liekov môže byť štandardný, zodpovedajúci návodu na použitie. Korekcia dávkovacieho režimu sa uskutočňuje so zvláštnosťami priebehu ochorenia, ako aj v súlade s výsledkami farmakologického testu. V niektorých prípadoch sa používa titrácia dávky, tj pomalé, postupné zvyšovanie individuálne tolerovanej dávky s prísnou objektívnou kontrolou predpovedaných nežiaducich reakcií a farmakodynamických účinkov (napríklad výber dávky p-blokátora pri chronickom srdcovom zlyhaní) .

Koncept farmakologického testu

Drogový test alebo farmakologický test je hodnotenie individuálnej reakcie pacienta na prvé použitie liekov. Ide o dôležitý technologický prístup používaný vo farmakoterapii na personalizáciu liečby. Test umožňuje stanoviť stupeň a reverzibilitu funkčných porúch, znášanlivosť zvoleného lieku a v mnohých prípadoch predpovedať klinický účinok, ako aj určiť dávkovací režim (najmä ak existuje korelácia medzi prvým účinkom liek a jeho následné pôsobenie).

Farmakologické testy sa využívajú vo funkčnej diagnostike, napríklad záťažová echokardiografia s dobutamínom - na overenie diagnózy ischemickej choroby srdca a na štúdium stavu životaschopného myokardu u pacientov s chronickým srdcovým zlyhávaním, echokardiografia s nitroglycerínovým testom - na identifikáciu reverzibilnosti reštriktívna diastolická dysfunkcia ľavej komory; EKG s atropínovým testom - na diferenciálnu diagnostiku bradykardie funkčného alebo organického pôvodu; funkcia vonkajšieho dýchania (FVD) so vzorkou s p 2 -adrenomimetikom - na identifikáciu reverzibilnosti bronchiálnej obštrukcie.

Za farmakologický test možno považovať aj užívanie liekov v akútnej klinickej situácii (účinnosť a bezpečnosť liekov hodnotí lekár). Napríklad pre intravenózne podanie furosemid, je potrebné kontrolovať nielen množstvo vylúčeného moču, ale aj krvný tlak kvôli riziku závažnej arteriálnej hypotenzie.

Súčasťou testovania je dynamické sledovanie ukazovateľov odrážajúcich funkčný stav systému, ktorý je zvoleným ovplyvnený liek... Štúdia sa najskôr uskutočňuje v pokoji pred jedlom (je to možné pri fyzickej alebo inej námahe) a potom po užití lieku. Trvanie štúdie je určené farmakodynamickými, farmakokinetickými vlastnosťami lieku a stavom pacienta.

Farmakologický test sa vykonáva s liekmi, ktoré sa vyznačujú účinkom „prvej dávky“ a/alebo vzťahom medzi koncentráciou v krvi a silou účinku. Test je neúčinný pri použití JIC s dlhou dobou latencie na vývoj účinku.

Pri vykonávaní farmakologického testu je potrebné zvoliť objektívne a dostupné metódy kontroly, ktoré zodpovedajú cieľom výskumu.

Monitorovanie účinnosti a bezpečnosti počas farmakoterapie

Aby sme si vybrali objektívne a prístupné metódy kontroly a určili frekvenciu ich priebehu v priebehu farmakoterapie, je potrebné odpovedať na nasledujúce otázky.

Aké sú kritériá charakterizujúce stabilizáciu stavu pacienta?

Aké sú parametre, ktorých dynamika odráža účinnosť a bezpečnosť vybraného lieku?

Po akom časovom období po užití lieku by sa mali očakávať zmeny v kontrolovaných parametroch?

Kedy možno očakávať maximálny terapeutický účinok?

Kedy môže dôjsť k stabilizácii klinických ukazovateľov?

Aké sú kritériá na zníženie dávky alebo vysadenie lieku z dôvodu klinický účinok?

Zmeny v ktorých ukazovateľoch môžu naznačovať „vykĺznutie“ účinku terapie?

Dynamika akých parametrov odráža možnosť vedľajších účinkov užívaného lieku?

Ako dlho po užití lieku je možné, že sa rozvinú predpokladané vedľajšie účinky a čo zhoršuje ich prejav?

Odpovede na položené otázky by mali byť obsiahnuté vo farmakoterapeutickom programe pre každého pacienta. Zahŕňa povinné a voliteľné metódy výskumu, určenie ich frekvencie a postupnosti, algoritmus aplikácie.

V niektorých prípadoch je nepretržité monitorovanie zmien v hlavných ukazovateľoch na pozadí farmakoterapie absolútne nevyhnutné a nemožnosť jeho implementácie môže

slúžia ako kontraindikácia na vymenovanie liekov (napríklad antiarytmický liek na komplexné srdcové arytmie pri absencii metód monitorovania EKG).

Pri medikamentóznej terapii chronických ochorení, aj keď pacient dostáva iba preventívnu liečbu a je v remisii, vyšetrenie by sa malo vykonávať najmenej raz za 3 mesiace.

Osobitná pozornosť dodržujte dávkovací režim pri vykonávaní dlhodobej liekovej terapie s malou terapeutickou šírkou. Iba monitorovanie liekov môže zabrániť vážnym nežiaducim reakciám.

Dynamika subjektívnych pocitov pacienta (napríklad bolesť, svrbenie, smäd, kvalita spánku, dýchavičnosť) a objektívne príznaky ochorenia môžu slúžiť ako klinické kritériá účinnosti lieku. Stanovenie objektívnych kritérií je žiaduce aj pri užívaní liekov, ktorých účinok sa posudzuje najmä subjektívne (napr. analgetiká, antidepresíva). Oslabenie ktoréhokoľvek symptómu ochorenia môže byť sprevádzané zvýšením funkčných schopností pacienta (napríklad zväčšenie rozsahu pohybu v postihnutom kĺbe po užití analgetika, zmena správania po užití antidepresív), čo môže zistiť pomocou objektívnych testov.

Priľnavosť pacienta k liečbe

Dodržiavanie liečby pacientom alebo súlad (z angličtiny compliance - súhlas) znamená vedomú účasť pacienta na výbere a sebakontrole farmakoterapie. Hlavné faktory, ktoré nepriaznivo ovplyvňujú adherenciu pacienta k liečbe, sú nasledovné:

Nerozumenie pokynom pacienta uvedených lekárom;

Nízka úroveň vzdelania pacienta;

Starší vek;

Duševná choroba;

Komplexná schéma užívania drog;

Predpisovanie veľkého počtu liekov súčasne;

Nedostatok dôvery pacienta v lekára;

Nepravidelné návštevy lekára;

Pacienti nerozumejú závažnosti svojho stavu;

Zhoršenie pamäte;

Zlepšenie pohody pacienta (môže predčasne ukončiť liečbu alebo zmeniť režim príjmu liekov);

Vývoj nežiaducich reakcií na lieky;

Skreslené informácie o liekoch prijatých v lekárni, od príbuzných, známych;

Zlá finančná situácia pacienta. Zlá adherencia pacienta k liečbe (napríklad neoprávnené vysadenie liekov) môže viesť k nežiaducim liekovým reakciám, až k závažným, život ohrozujúcim komplikáciám. Nemenej nebezpečná je neoprávnená zmena dávkovacieho režimu JIC, ako aj nezávislé zaradenie iných liekov do liečebného režimu.

Čo by mal lekár urobiť, aby zlepšil adherenciu pacienta k liečbe?

Jasne pomenujte LS.

Je ľahké vysvetliť účel užívania drog.

Uveďte odhadovaný čas očakávaného účinku.

V prípade vynechania ďalšieho príjmu lieku dajte pokyny.

Informujte sa o dĺžke liečby.

Vysvetlite, aké nežiaduce reakcie na liek sa môžu vyvinúť.

Varujte, ak JIC ovplyvňuje fyzický a duševný výkon.

Uveďte možnú interakciu liekov s alkoholom, jedlom, fajčením.

Starším pacientom a osobám s poruchou pamäti je potrebné poskytnúť písomné pokyny o celom režime farmakoterapie. Rovnakej kategórii pacientov možno odporučiť, aby lieky vopred umiestnili do nádob (dózy, škatule, papierové alebo plastové vrecká a pod.) s uvedeným časom príjmu. Sľubné smery vypracovanie edukačných programov pre pacientov s bronchiálnou astmou, diabetes mellitus, peptickým vredom a inými ochoreniami slúži na zvýšenie adherencie pacientov k liečbe. Samomonitorovanie liečby pomocou jednotlivých kontrolných zariadení (špičkové prietokomery, glukomery, zariadenia na monitorovanie krvného tlaku a srdcovej frekvencie atď.) Prispieva k včasnej sebakorekcii liečby a včasnému prístupu k lekárovi. Analýza liečebných denníkov predkladaných pacientom prispieva k skvalitneniu individualizovanej terapie.

Farmakoterapia pre núdzové stavy

Farmakoterapia núdzových stavov, keď sa u pacienta môžu vyvinúť paradoxné reakcie na injekčné lieky a zvýšiť riziko ich vzniku, je pre lekára obzvlášť ťažká. vedľajšie účinky... V prípade núdzových stavov musí byť lekár pohotový pri výbere liekov a nasadiť ich v adekvátnych dávkach s prihliadnutím na možné liekové interakcie.

Výber liekov a ich dávka závisí od konkrétnej klinickej situácie a dynamiky hlavných funkčných ukazovateľov pacienta. Cieľom farmakoterapie akútneho pľúcneho edému je teda rýchle odstránenie preťaženia ľavej komory; v závislosti od závažnosti stavu pacienta, patogenézy edému, centrálnej a periférnej hemodynamiky je možné použiť lieky s rôznymi farmakodynamickými účinkami: lieky s pozitívnym inotropným účinkom, vazodilatanciá, ktoré znižujú predpätie (nitráty, enalapril), antiarytmiká, diuretiká alebo kombinácia týchto liekov. Zvolený liek by mal byť rozpustný vo vode, mal by mať krátke T]/2, dostupný v ampulkách.

Dlhodobá farmakoterapia

Pri dlhodobej farmakoterapii môže byť zmena stavu pacienta spojená tak s priebehom ochorenia, ako aj s vykonávanou farmakoterapiou. Počas jeho implementácie môžu nastať nasledujúce situácie.

Zvýšenie koncentrácie liečiva v krvi v dôsledku zmien jeho farmakokinetických parametrov a / alebo akumulácie aktívnych metabolitov. To vedie k zvýšeniu farmakologického účinku a zvyšuje pravdepodobnosť vedľajších účinkov. V tomto prípade by ste mali znížiť dávku liekov alebo ju zrušiť.

Obnovenie dysregulácie funkcií tela, posilnenie kompenzačných reakcií, ktoré môžu zvýšiť farmakologický účinok pri rovnakej koncentrácii liečiva v krvi. A v tomto prípade by ste mali znížiť dávku liekov alebo ju zrušiť.

Zníženie klinickej účinnosti lieku spojené buď so znížením jeho koncentrácie v krvi, alebo napríklad so znížením citlivosti a / alebo hustoty receptorov (napríklad oslabenie účinkov β-adrenostimulantov pri bronchiálnej astme). Príčinu „úniku“ účinku lieku je možné rozlíšiť a terapeutickú taktiku zvoliť až po stanovení jeho Css v krvi: ak sa zníži, dávku treba zvýšiť a ak zodpovedá terapeutickej , je potrebné nahradiť liek iným, ktorý má iný mechanizmus účinku.

V niektorých prípadoch je potrebná dlhodobá (niekedy celoživotná) podporná farmakoterapia.

Ak liek slúži ako prostriedok substitučnej terapie (napríklad inzulínový liek na diabetes mellitus I. typu).

S tvorbou drogovo závislého priebehu ochorenia s hrozbou smrti, ak sa liek preruší (napríklad glukokortikoidy v hormonálne závislom variante bronchiálnej astmy).

Pri korekcii pretrvávajúcich funkčných porúch, ktoré výrazne ovplyvňujú kvalitu života pacienta a prognózu ochorenia (napríklad užívanie ACE inhibítorov pri chronickom zlyhaní srdca).

Chyby pri posudzovaní účinku liekov

Chyby pri posudzovaní účinku lieku sú najčastejšie spojené s tým, že lekár neberie do úvahy, že rozvíjajúce sa zmeny stavu pacienta očakávané od účinku lieku nie sú vždy výsledkom jeho farmakologického pôsobenia. Môžu byť tiež spôsobené nasledujúcimi faktormi:

Psychoterapeutické pôsobenie (podobné placebo efektu);

Účinok spôsobený inými liekmi (napríklad vymiznutie ventrikulárnych extrasystolov pri použití antianginózneho lieku, ktorý nemá antiarytmickú aktivitu);

Spontánne obnovenie narušenej funkcie alebo oslabenie prejavov patologického procesu v dôsledku začiatku zotavenia alebo ukončenia expozície patogénnym faktorom.

Adekvátne posúdenie vzťahu medzi známkami zlepšenia stavu pacienta a účinkom liekov vám umožňuje včas zrušiť nepotrebné lieky alebo ich nahradiť účinnejšími.

Včasné vysadenie lieku je poslednou, veľmi dôležitou fázou farmakoterapie. Možné sú nasledujúce zdôvodnenia zrušenia liekov alebo ich kombinácie.

Dosiahnutie cieľa farmakoterapie, to znamená zastavenie patologického procesu alebo obnovenie funkcie, ktorej porušenie slúžilo ako základ pre predpisovanie lieku.

Oslabenie alebo zmiznutie terapeutického účinku, čo môže byť spôsobené zvláštnosťami farmakologického účinku lieku alebo tvorbou nezvratných zmien v cieľových orgánoch.

Prevaha kontraindikácií nad indikáciami na použitie liekov v dôsledku vývoja patologického procesu alebo zvýšenia stupňa rizika nebezpečné následky pôsobenie lieku. (Osobitným prípadom takéhoto odôvodnenia je absolvovanie liečebného cyklu s regulovanou dávkou alebo dĺžkou užívania.)

Prejav toxického alebo vedľajšieho účinku lieku, ktorý vylučuje možnosť jeho nahradenia liekom podobného účinku (napríklad intoxikácia digitalisom je absolútnou kontraindikáciou použitia všetkých srdcových glykozidov).

Zrušenie lieku je kontraindikované, ak slúži ako jediný faktor pri zachovaní životných funkcií tela alebo ak je zrušené, je možná dekompenzácia funkcií, ktoré zaisťujú prispôsobenie pacienta okoliu.

S indikáciami na stiahnutie lieku a absenciou kontraindikácií lekár určí požadovanú rýchlosť stiahnutia lieku, berúc do úvahy zmeny v tele, ktoré spôsobuje. Toto ustanovenie sa týka predovšetkým hormonálne lieky a lieky, ktoré postihujú systémy neurotransmiterov (napríklad pri prudkom vysadení glukokortikoidov je možný rozvoj adrenálnej insuficiencie, pri náhlom stiahnutí klonidínu - závažné hypertenzívne krízy).

V závislosti od pravdepodobnosti abstinenčného syndrómu sú možné nasledujúce možnosti vysadenia lieku.

Zastavenie užívania liekov je možné u veľkej väčšiny liekov pri ich krátkodobom užívaní.

Postupné znižovanie dennej dávky. Trvanie tohto štádia závisí od času potrebného na obnovenie funkčných zmien vyvolaných liekom (napríklad zvýšená citlivosť adrenergných receptorov pri užívaní sympatolytík alebo potlačenie funkcie kôry nadobličiek pri dlhodobom užívaní glukokortikoidov).

Zrušenie liekov "pod krytom" iného lieku, ktorý zabraňuje vzniku nežiaducich následkov vysadenia (napríklad zrušenie klonidínu na pozadí p-blokátorov alebo iných antihypertenzív).

Kombinované užívanie drog

Indikáciou pre komplexnú farmakoterapiu môže byť prítomnosť dvoch alebo viacerých rôznych patologických procesov u pacienta, z ktorých každý je potrebný medikamentózna liečba alebo ochorenie, pri ktorom je indikovaná etiotropná, patogenetická a/alebo symptomatická farmakoterapia.

Ciele kombinovaného užívania liekov sú zosilnenie terapeutického účinku (pri nedostatočnej účinnosti jedného lieku), zníženie dávky lieku na oslabenie jeho toxických alebo nežiaducich účinkov, prípadne neutralizácia nežiaduceho účinku hlavného lieku (viď. kapitola „Drogové interakcie“).

Kombinované užívanie liekov sa tiež uskutočňuje v súlade s vyššie uvedenými všeobecnými zásadami farmakoterapie na základe výsledkov štúdia mechanizmov liekovej interakcie, analýzy charakteristík patogenézy ochorenia a jeho prejavov u konkrétneho pacienta, hodnotenia stupňa funkčných porúch, prítomnosti sprievodných ochorení, charakteru priebehu ochorenia a ďalších faktorov.

LIEČIVÝ PRODUKTY NA ZVYŠOVANIE TÓNU CIEV

Lieky, ktoré zvyšujú cievny tonus, sú rozdelené do nasledujúcich skupín.

1. LS centrálnej akcie.

Psychostimulanty.

Analeptiká.

Tonizačné lieky.

2. Lieky, ktoré stimulujú periférny nervový systém.

Stimulanty a- a (3-adrenergné receptory: epinefrín, efedrín, defedrín.

Stimulanty prevažne α-adrenergných receptorov: norepinefrín, fenylefrín, etedrín, midodrín.

Stimulanty dopamínu, a- a (3-adrenergné receptory: dopamín.

3. Lieky s prevažne myotropickým účinkom: angiotenzínamid. V tejto časti sa neuvažujú centrálne pôsobiace lieky, pretože zvýšenie vaskulárneho tonusu sa nepovažuje za ich hlavný farmakologický účinok.

Dátum pridania: 06.02.2015 | Zobrazenia: 3387 | porušenie autorských práv

| | | | | | | | 9 | | | | | | | | | | | | | | | | | |

»» č. 3 "99

Klinická farmakológia L.S. Strachunsky, M.M. Okovy
Štátna lekárska akadémia Smolensk

Jedným z hlavných typov klinických skúšok sú klinické skúšky liekov, ktorých princípy sú popísané v tomto článku.

Lekári aj pacienti chcú mať istotu, že predpísané lieky zmiernia príznaky alebo pacienta vyliečia. Chcú tiež, aby liečba bola bezpečná. Preto je potrebné vykonať klinické skúšky na ľuďoch. Klinické skúšky sú nevyhnutnou súčasťou procesu vývoja akéhokoľvek nového lieku alebo rozšírenia indikácií lieku, ktorý je už lekárom známy. Výsledky klinických skúšok sa predkladajú oficiálnym orgánom. (U nás je to Ministerstvo zdravotníctva Ruskej federácie a jemu podriadený Štátny farmakologický výbor a Inštitút pre predklinickú a klinickú expertízu liečiv.) Ak štúdie preukázali, že liek je účinný a bezpečný, Ministerstvo Zdravie Ruskej federácie udeľuje povolenie na jeho použitie.

Nevyhnutnosť klinických skúšok.

Klinické skúšky nemožno nahradiť tkanivovými (in vitro) alebo laboratórnymi zvieratami vrátane primátov. Organizmus laboratórnych zvierat sa líši od ľudského organizmu vo farmakokinetických charakteristikách (absorpcia, distribúcia, metabolizmus a vylučovanie liečiva), ako aj v reakcii orgánov a systémov na liečivo. Ak liek spôsobí pokles krvného tlaku u králika, neznamená to, že bude v rovnakej miere účinkovať aj u ľudí. Navyše, niektoré choroby sú jedinečné pre ľudí a nie je možné ich simulovať na laboratórnom zvierati. Navyše, dokonca aj v štúdiách na zdravých dobrovoľníkoch je ťažké spoľahlivo reprodukovať účinky, ktoré liek spôsobí u pacientov.

Klinický výskum je nevyhnutným druhom vedeckej činnosti, bez ktorej nie je možné získať a vybrať nové, účinnejšie a bezpečnejšie lieky, ako aj „očistiť“ medicínu od zastaraných neúčinných liekov. V poslednom období vzrástla úloha klinických štúdií v súvislosti so zavádzaním princípov medicíny založenej na dôkazoch do praktickej zdravotnej starostlivosti. Hlavným z nich je prijímanie špecifických klinických rozhodnutí o liečbe pacienta, ktoré nie je založené ani tak na osobnej skúsenosti alebo názore odborníkov, ale na základe dôsledne preukázaných vedeckých dôkazov, ktoré možno získať v priebehu dobre navrhnutých, kontrolovaných klinických štúdií. .

Postupnosť výskumu.

Pri štúdiu nového lieku sa vždy sleduje postupnosť výskumu: od buniek a tkanív k zvieratám, od zvierat k zdravým dobrovoľníkom, od malého počtu zdravých dobrovoľníkov k chorým.

Napriek nepochybným obmedzeným informáciám získaným v štúdiách na laboratórnych zvieratách sa liek pred prvým použitím na ľuďoch testuje na nich (predklinické štúdie). Ich hlavným účelom je získať informácie o toxicite nového lieku. Štúdia akútnej toxicity s jednorazovou dávkou a subakútnej toxicity s opakovaným podávaním lieku; skúmať mutagenitu, účinky na reprodukčný a imunitný systém.

Tabuľka 1. Fázy klinických skúšok

Fáza	Typický počet pacientov	Hlavné ciele
Ja	20-80	Prvé použitie lieku u ľudí, posúdenie toxicity a bezpečnosti, stanovenie farmakokinetických parametrov
II	100-800	Stanovenie účinnosti, určenie optimálnych dávkovacích režimov, hodnotenie bezpečnosti
III	1000-4000	Potvrdenie údajov o účinnosti a bezpečnosti, porovnávacie štúdie so štandardnými liekmi
IV	Desiatky tisíc	Ďalšia štúdia účinnosti na optimalizáciu užívania drog, dlhodobé štúdie bezpečnosti, hodnotenie zriedkavých nežiaducich reakcií na lieky

Vývinové fázy, droga

Ďalej sa uskutočňujú klinické skúšky rozdelené do štyroch fáz. Tabuľka 1 a obrázok znázorňuje ich hlavné charakteristiky. Ako je zrejmé z tabuľky, rozdelenie do fáz umožňuje štúdium nového lieku u človeka postupne a postupne. Najprv sa skúma na malom počte zdravých dobrovoľníkov (fáza I) - (dobrovoľníkmi môžu byť len dospelí) a potom na rastúcom počte pacientov (fázy II -III). Je neprijateľné „preskakovať“ fázami klinických skúšok, štúdia prebieha postupne od fázy I do IV. Ciele a ciele vykonaných testov by sa mali zmeniť v závislosti od informácií získaných v priebehu predchádzajúcich štúdií. Klinické štúdie môžu byť ukončené v ktorejkoľvek fáze v prípade údajov o toxicite lieku.

zaručenie práv pacientov a dodržiavanie etických noriem,

ktoré sú osobitným prípadom rešpektovania ľudských práv, predstavujú základný kameň celého systému klinických skúšaní. Sú upravené medzinárodnými dohodami (Helsinská deklarácia Svetovej lekárskej asociácie) a ruským federálnym zákonom „o liekoch“.

Na miestnej úrovni je garantom práv pacienta etická komisia, ktorej súhlas je potrebné získať pred začatím akéhokoľvek výskumu. Je zložená z lekárskych a vedeckých pracovníkov, právnikov, duchovných atď. Členovia etickej komisie na svojich zasadnutiach posudzujú informácie o lieku, protokol klinického skúšania, text informovaného súhlasu a vedecké životopisy výskumníkov v r. podmienky hodnotenia rizika pre pacientov, dodržiavanie a zaručenie ich práv...

Dobrovoľná účasť na klinickom výskume znamená, že pacient sa môže zúčastniť výskumu len s úplným a vedomým dobrovoľným súhlasom. Získanie informovaného súhlasu od pravdepodobného pacienta je možno jednou z najťažších úloh, ktorým čelí vyšetrovateľ. V každom prípade by však mal byť každý pacient plne informovaný o dôsledkoch svojej účasti na klinickom skúšaní. Informovaný písomný súhlas v jazyku zrozumiteľnom pre laika stanovuje ciele štúdie, výhody, ktoré pacient získa účasťou na nej, známe nežiaduce udalosti spojené so skúšaným liekom, podmienky poistenia pacienta atď. .

Vyšetrujúci lekár musí odpovedať na všetky otázky pacienta. Pacient by mal dostať príležitosť prediskutovať štúdiu s rodinou a priateľmi. Federálny zákon „o liekoch“ uvádza, že v prípade klinického skúšania na deťoch musia takýto súhlas dať ich rodičia. Je zakázané vykonávať klinické skúšky liekov vrátane vakcín a séra na mladistvých bez rodičov.

Jedným z hlavných aspektov ochrany práv pacientov je dodržiavanie dôvernosti informácií týkajúcich sa pacienta. K osobným údajom pacienta (priezvisko, krstné meno, priezvisko, miesto bydliska) teda majú prístup iba osoby, ktoré sa priamo zúčastňujú štúdie. Vo všetkej dokumentácii je zaznamenané iba individuálne číslo pacienta a jeho iniciály.

Jednota metodického prístupu.

Všetky klinické skúšky sa musia vykonávať podľa určitých pravidiel. Štúdia vykonaná v Rusku by sa nemala líšiť od štúdií vykonaných v iných krajinách z hľadiska metodických prístupov, bez ohľadu na to, či sa testuje domáci alebo zahraničný liek, štúdia je sponzorovaná farmaceutickou spoločnosťou alebo vládnou organizáciou.

Takéto pravidlá už boli vytvorené a nazývajú sa kvalitou klinickej praxi(PCC), čo je jeden z možných prekladov anglického výrazu Good Clinical Practice (GCP).

Hlavné pravidlá PSC

(GCP) je chrániť práva pacientov a zdravých dobrovoľníkov zúčastňujúcich sa na klinickom skúšaní a získavať spoľahlivé a reprodukovateľné údaje. To sa dosahuje dodržaním týchto zásad: 1) rozdelenie zodpovednosti medzi účastníkov výskumu; 2) účasť kvalifikovaných výskumných pracovníkov; 3) prítomnosť vonkajšej kontroly; 4) vedecký prístup k plánovaniu výskumu, zaznamenávaniu údajov, analýze a prezentácii jeho výsledkov.

Pravidlá PCC uvádzajú, že pri vykonávaní klinického skúšania by mali byť všetky povinnosti a zodpovednosť za realizáciu jednotlivých úsekov práce jasne rozdelené medzi všetkých účastníkov štúdie ešte pred jej začatím. Do štúdie sú zapojené tri hlavné strany: organizátor, výskumný pracovník a monitor (osoba alebo skupina ľudí, ktorí kontrolujú priame vedenie štúdie na klinike).

Zodpovednosť organizátorov štúdie.

Organizátormi výskumu (sponzormi) môžu byť farmaceutické spoločnosti alebo samotní výskumníci. Sponzor je zodpovedný za organizáciu a realizáciu výskumu ako celku. Na tento účel musí vypracovať protokol štúdie, poskytnúť skúšajúcemu skúšaný liek vyrobený a zabalený v súlade s normami CCP a poskytnúť o ňom úplné informácie. Informácie by mali zahŕňať údaje zo všetkých predklinických a predchádzajúcich klinických skúšaní vrátane podrobností o všetkých nežiaducich účinkoch lieku. Za poistenie pacientov a vyšetrovateľov zodpovedá aj sponzor.

Zodpovednosť výskumníkov.

Výskumníci sú primárne zodpovední za etiku a prax kliniky a za zdravie a pohodu pacientov počas štúdie. Klinické skúšky môžu vykonávať len lekári s príslušnou kvalifikáciou a úradným povolením na vykonávanie lekárskej praxe. Neoddeliteľnou súčasťou odbornej prípravy výskumných pracovníkov je ich odborná príprava a špeciálna príprava na klinické skúšky a pravidlá ČKS.

Výskumní pracovníci by mali byť vždy pripravení vykonávať kontroly kvality svojej práce. Kontroly sú rozdelené do niekoľkých typov: monitorovanie, audit a inšpekcia. Monitor pravidelne kontroluje dodržiavanie etických noriem štúdie a protokolu štúdie, ako aj kvalitu vypĺňania dokumentácie. Audit sa zvyčajne vykonáva iba raz, v najdôležitejších štúdiách. Účelom auditu je overiť dodržiavanie pravidiel CCP, protokolu a miestnej legislatívy. Trvanie auditu závisí od zložitosti štúdie a môže trvať niekoľko dní. Inšpekcia sleduje rovnaké ciele, vykonávajú ju úradné kontrolné a povoľovacie orgány.

Plánovanie výskumu.

Je nevyhnutné, aby bol výskum plánovaný a vykonávaný v súlade s najmodernejšími vedeckými štandardmi. Formálne dodržiavanie pravidiel CCP nezaručuje, že sa získajú zmysluplné údaje. V súčasnosti sa berú do úvahy iba výsledky získané z prospektívnych, porovnávacích, randomizovaných a najlepšie dvojito zaslepených štúdií (tabuľka 2). Na to by mal byť pred začatím štúdia vypracovaný protokol (program), čo je písomný študijný plán. Tabuľka 3 označuje časti, ktoré musia byť nevyhnutne zohľadnené v protokole.

Neexistujú žiadne štúdie vykonávané bez chýb, ale pravidlá na vykonávanie klinických štúdií by nikdy nemali byť porušené (tabuľka 4).

Tabuľka 2. Charakteristika štúdie

Študovať	Definícia	Cieľ
Budúce	Vedenie výskumu podľa vopred vypracovaného plánu	Zvýšená spoľahlivosť údajov, keďže sa znižuje pravdepodobnosť, že pozorovaný účinok je spôsobený zhodou udalostí, a nie skúšaným liekom. Kontrola možných systematických chýb pri analýze výsledkov
Porovnávací	Porovnanie účinkov v dvoch skupinách pacientov, z ktorých jedna dostávala skúšaný liek a druhá dostávala porovnávacie liečivo alebo placebo	Vylúčte možnosť, že účinok je spôsobený spontánnym ochorením a/alebo placebo efektom
Randomizované	Náhodné zaradenie pacientov do študijných a kontrolných skupín	Odstráňte alebo minimalizujte rozdiely v základných charakteristikách medzi študijnými skupinami. Základ pre správna aplikácia väčšina štatistických testov
Dvojitá roleta	Ani pacient, ani skúšajúci nevie, ktorý liek pacient dostáva: skúmaný alebo kontrolovaný	Odstráňte zaujatosť pri hodnotení účinku skúšaných liekov

Tabuľka 3. Hlavné časti protokolu

Tabuľka 4. Pri vykonávaní klinických skúšok nie je možné:

• Vykonajte výskum bez starostlivo navrhnutého protokolu
• Iniciovať výskum bez schválenia jeho materiálov nezávislou etickou komisiou
• Zahrnúť pacienta do štúdie bez získania písomného informovaného súhlasu
• Počas štúdie porušte požiadavky protokolu:
  • zahrnúť pacientov s porušením kritérií pre zaradenie a vylúčenie;
  • narušiť plán návštev pacienta;
  • zmeniť študijný režim liekov;
  • predpísať zakázané súbežné lieky;
  • vykonávať merania (prieskumy) rôznymi zariadeniami, porušovať schému prieskumu
• Nehláste nežiaduce udalosti

Vlastnosti klinických štúdií u detí.

Pokiaľ ide o vykonávanie klinických skúšok v pediatrii, treba poznamenať, že klinické skúšky liekov u neplnoletých osôb sa vykonávajú v prípadoch, keď je skúšaný liek určený výlučne na liečbu detských chorôb alebo ak je účelom klinických skúšok získať údaje o najlepšom dávkovaní lieku na liečbu detí. Klinickým štúdiám lieku u detí by mali predchádzať klinické štúdie u dospelých a dôkladná analýza získaných údajov. Výsledky získané u dospelých sú základom plánovania výskumu u detí.

V tomto prípade treba vždy brať do úvahy zložitosť farmakokinetiky, farmakodynamiky a dávkovania liekov u detí. Farmakokinetické štúdie liekov by sa mali vykonávať u detí rôznych vekových skupín, berúc do úvahy rýchlo sa meniace procesy absorpcie, distribúcie, metabolizmu a vylučovania liekov, najmä v novorodeneckom období. Pri výbere vyšetrovacích metód a cieľových meraní treba uprednostniť neinvazívne metódy, je potrebné obmedziť frekvenciu krvných testov u detí a celkový počet invazívnych vyšetrovacích metód.

Právny základ pre vykonávanie klinických skúšok.

Vykonávanie klinických skúšok u nás upravuje federálny zákon „O liekoch“ zo dňa 22.06.1998, ktorý má samostatnú kapitolu IX „Vývoj, predklinické a klinické skúšanie liekov“. Podľa tohto zákona sa klinický výskum môže vykonávať len na klinikách, ktoré majú príslušné licencie. Licencie sa vydávajú len tým ambulanciám, ktoré dokážu zabezpečiť vykonávanie klinických skúšok liekov v súlade s pravidlami PCC.

Federálna agentúra pre kontrolu kvality liekov vydáva povolenie na vykonávanie týchto klinických skúšok, po ktorých je uzavretá dohoda medzi klinikou, na ktorej sa štúdia plánuje, a organizátorom skúšok. V prípade, že bude poskytnutá platba za pokus, môže ju organizátor štúdie uskutočniť iba bankovým prevodom v súlade s dohodou uzavretou s klinikou.

Koncom nášho storočia si každý začal uvedomovať silu moderných liekov, vďaka ktorým sa riešia nielen tie čisto medicínske (zníženie utrpenia pacienta, záchrana či predĺženie života), ale aj sociálne problémy(zlepšenie kvality života). Každý rok sú schválené stovky nových liekov na široké použitie. Bez klinických skúšok je pokrok vo vývoji nových liekov nemožný. Ale nič: ani záujmy vedca, ani záujmy farmaceutickej spoločnosti, ani záujmy klinickej farmakológie vo všeobecnosti by nemali byť vyššie ako práva a záujmy dieťaťa, ktoré z právneho hľadiska môže byť predmetom výskumu .

Literatúra

1. Helsinská deklarácia. Odporúčania pre lekárov v biomedicínskom výskume zahŕňajúcom ľudské subjekty, The World Medical Association, 1964 (revidované v roku 1996).
2. Federálny zákon z 22.06.98. N86 FZ „O liekoch“ (prijaté Štátnou dumou Federálneho zhromaždenia Ruskej federácie dňa 06.05.98), Zhromaždené právne predpisy Ruskej federácie, N26, 29.06.98, článok 3006.
3. ICH Téma 6 – Smernica pre správnu klinickú prax, Správna klinická prax J., 1996, v. 3, č. 4 (Suppl.).

KAPITOLA 9. KLINICKÉ SKÚŠKY NOVÝCH LIEKOV. DÔKAZOVÁ MEDICÍNA

KAPITOLA 9. KLINICKÉ SKÚŠKY NOVÝCH DROG. DÔKAZOVÁ MEDICÍNA

Bezpečnosť a účinnosť nových liekov sa musí stanoviť v klinických skúškach. Klinická štúdia – akákoľvek štúdia vykonaná za účasti človeka ako subjektu s cieľom identifikovať alebo potvrdiť klinické a/alebo farmakologické účinky skúšaných produktov a/alebo identifikovať nežiaduce reakcie na skúšané produkty a/alebo študovať ich absorpciu, distribúciu, metabolizmus a vylučovanie v poradí na vyhodnotenie ich bezpečnosti a/alebo účinnosti. Potenciálny liek však pred začiatkom klinických skúšok prechádza náročným štádiom predklinického výskumu.

PREKLINICKÉ ŠTÚDIE

Predklinické štúdie začínajú krátko po syntéze novej potenciálne účinnej molekuly liečiva. Nový liek by sa mal primerane otestovať in vitro a na zvieratách pred jeho predpísaním ľuďom. Účelom predklinických štúdií je získať informácie o farmakologických charakteristikách testovanej zlúčeniny: farmakokinetika, farmakodynamika, potenciálna toxicita a bezpečnosť lieku.

Vo farmakologickej štúdii potenciálnych liekov sa podrobne študuje farmakodynamika látok: ich špecifická aktivita, trvanie účinku, mechanizmus a lokalizácia účinku. Na stanovenie aktivity a selektivity účinku látky sa používajú rôzne skríningové testy, ktoré sa vykonávajú v porovnaní s referenčným liekom. Výber a počet testov závisí od cieľov výskumu. Ak chcete študovať potenciálne antihypertenzíva, ktoré pravdepodobne pôsobia ako antagonisty vaskulárnych a-adrenergných receptorov, skúmajte in vitro väzba na tieto receptory. V budúcnosti sa antihypertenzná aktivita zlúčeniny študuje na zvieracích modeloch experimentálnej arteriálnej hypertenzie, ako aj možné vedľajšie účinky. Dôležitým aspektom štúdie je štúdium farmakokinetiky látok (absorpcia, distribúcia

výdaj, metabolizmus, vylučovanie). Osobitná pozornosť sa venuje štúdiu metabolických dráh samotnej látky a jej hlavných metabolitov. Dnes existuje alternatíva k pokusom na zvieratách – ide o výskum bunkových kultúr. in vitro(mikrozómy, hepatocyty alebo vzorky tkaniva), ktoré umožňujú posúdenie dôležitých farmakokinetických parametrov. V dôsledku týchto štúdií môže byť potrebné chemicky modifikovať molekulu látky, aby sa dosiahli žiadanejšie farmakokinetické alebo farmakodynamické vlastnosti.

Bezpečnosť novej zlúčeniny sa posudzuje podľa výsledkov štúdie jej toxicity v experimentoch na zvieracích modeloch. Ide o štúdie všeobecnej toxicity (stanovenie akútnej, subchronickej a chronickej toxicity). Súčasne sa lieky testujú na špecifickú toxicitu (mutagenita, reprodukčná toxicita vrátane teratogenity a embryotoxicity, imunotoxicita, alergénnosť a karcinogenita s použitím rôznych dávkovacích režimov). Použitie fyziologických, farmakologických, biochemických, hematologických a iných metód výskumu na zvieratách umožňuje posúdiť toxické vlastnosti lieku a predpovedať stupeň bezpečnosti jeho použitia na klinike. Treba však mať na pamäti, že získané informácie nemožno úplne extrapolovať na osobu a zriedkavé nežiaduce reakcie sa zvyčajne zistia až v štádiu klinických skúšok. Celková dĺžka predklinických štúdií pôvodného lieku presahuje 5 až 6 rokov. Výsledkom tejto práce je, že z 5-10 tisíc nových zlúčenín sa vyberie asi 250 potenciálnych liekov.

Konečnou úlohou predklinického výskumu je výber spôsobu výroby skúšaného liečiva (napríklad chemická syntéza, genetické inžinierstvo). Povinnou súčasťou predklinického vývoja lieku je posúdenie jeho stability v liekovej forme a vývoj analytických metód na kontrolu lieku.

KLINICKÉ VÝSKUMY

Vplyv klinickej farmakológie na proces tvorby nových liekov sa prejavuje počas klinických skúšok. Mnohé z výsledkov farmakologických štúdií na zvieratách boli predtým automaticky prenesené na ľudí. Keď sa zistila potreba štúdií na ľuďoch, vykonali sa klinické štúdie na pacientoch bez ich súhlasu. Sú známe prípady

vedome nebezpečný výskum na sociálne nechránených osobách (väzni, duševne chorí a pod.). Trvalo dlho, kým sa dizajn porovnávacej štúdie (prítomnosť „testovacej“ skupiny a porovnávacej skupiny) stal všeobecne akceptovaným. Pravdepodobne to boli chyby v plánovaní štúdií a analýzy ich výsledkov a niekedy aj ich falšovanie, čo spôsobilo množstvo humanitárnych katastrof spojených s uvoľňovaním toxických liekov, napríklad roztoku sulfanilamidu v etylénglykole ( 1937), ako aj talidomid (1961), ktorý bol predpísaný ako antiemetikum. Na začiatku tehotenstva. V tom čase lekári nevedeli o schopnosti talidomidu inhibovať angiogenézu, čo viedlo k narodeniu viac ako 10 000 detí s fokoméliou ( vrodená anomália dolné končatiny). V roku 1962 bol talidomid zakázaný na lekárske použitie. V roku 1998 bolo použitie talidomidu schválené Američanom FDA(Oddelenie kontroly kvality produkty na jedenie, lieky a kozmetika v Spojených štátoch amerických, Jedlo a Správa liekov) na použitie pri liečbe lepry a v súčasnosti je v klinických skúškach na liečbu refraktérneho mnohopočetného myelómu a gliómu. Prvá vládna agentúra, ktorá regulovala klinické skúšky, bola FDA, navrhol v roku 1977 koncept kvalitnej klinickej praxe (Správna klinická prax, GCP). Najdôležitejším dokumentom definujúcim práva a povinnosti účastníkov klinického skúšania je Helsinská deklarácia Svetovej lekárskej asociácie (1964). Po mnohých revíziách je teraz k dispozícii konečný dokument, Sprievodca správnou klinickou praxou. (Konsolidované usmernenie pre správnu klinickú prax, GCP) Medzinárodná konferencia o harmonizácii technických požiadaviek na registráciu farmaceutických výrobkov na humánne použitie (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, ICH). Ustanovenia ICH GCP sú v súlade s požiadavkami na klinické skúšanie liekov v Ruskej federácii a sú zohľadnené vo federálnom zákone "o liekoch" (? 86-ФЗ z 22.6.98 v znení zmien a doplnkov z 1.2.2000). Hlavným oficiálnym dokumentom upravujúcim vykonávanie klinických skúšok v Ruskej federácii je národný štandard Ruskej federácie „Správna klinická prax“ (schválený nariadením Federálna agentúra o technickom predpise a metrológii zo dňa 27.9.2005? 232-st), ktorý je identický ICH GCP.

Podľa tohto dokumentu Správna klinická prax (GCP)- medzinárodný etický a vedecký „štandard pre plánovanie, implementáciu, monitorovanie, audit a dokumentáciu“

klinické skúšky, ako aj spracovanie a prezentácia ich výsledkov; štandard, ktorý slúži ako záruka pre spoločnosť za spoľahlivosť a presnosť získaných údajov a prezentovaných výsledkov, ako aj na ochranu práv, zdravia a anonymity subjektov výskumu.“

Súlad s princípmi správnej klinickej praxe je zabezpečený týmito základnými podmienkami: účasťou kvalifikovaných výskumníkov, rozdelenie zodpovednosti medzi účastníkov výskumu, vedecký prístup k dizajnu štúdie, zaznamenávanie údajov a analýza prezentovaných výsledkov.

Realizácia klinického skúšania vo všetkých jeho stupňoch podlieha mnohostrannej kontrole: zo strany zadávateľa štúdie, štátnych kontrolných orgánov a nezávislej etickej komisie a všetky činnosti sa vo všeobecnosti vykonávajú v súlade s princípmi Helsinskej deklarácie.

Ciele klinického skúšania

Cieľom klinického skúšania je študovať farmakologický účinok lieku na osobu, stanoviť terapeutickú (terapeutickú) účinnosť alebo potvrdiť terapeutickú účinnosť v porovnaní s inými liekmi, študovať bezpečnosť a znášanlivosť liekov a určiť terapeutické využitie, teda „výklenok“, ktorý môže tento liek obsadiť.liek v modernej farmakoterapii.

Výskum môže byť etapou prípravy lieku na registráciu, podporovať propagáciu už registrovaného lieku na trhu alebo slúžiť ako nástroj na riešenie vedeckých problémov.

Etické a právne usmernenia pre klinický výskum

Zaručenie práv subjektov výskumu a dodržiavanie etických štandardov je v klinických štúdiách zložitým problémom. Upravujú ich vyššie uvedené dokumenty, nezávislá etická komisia slúži ako garant dodržiavania práv pacientov, ktorých súhlas je potrebné získať pred začatím klinických skúšok. Hlavnou úlohou nezávislej etickej komisie je chrániť práva a zdravie výskumných subjektov, ako aj zaručiť ich bezpečnosť. Nezávislá etická komisia posudzuje informácie o liekoch, návrh protokolu klinického skúšania, obsah informovaného súhlasu a životopisy skúšajúcich, po ktorých nasleduje vyhodnotenie očakávaného prínosu/rizika pre pacienta.

Subjekt sa môže zúčastniť klinických skúšaní len s úplným a vedomým dobrovoľným súhlasom. Každý účastník štúdie by mal byť vopred informovaný o cieľoch, metódach, očakávaných rizikách a prínosoch, poskytnúť mu potrebnú lekársku starostlivosť v prípade zistenia nežiaducich reakcií počas skúšania, poistenie pre prípad poškodenia zdravia spojeného s účasťou na táto štúdia. Skúšajúci musí od subjektu získať podpísaný a datovaný informovaný súhlas s účasťou na štúdii. Každý účastník by si mal byť vedomý toho, že jeho účasť v štúdii je dobrovoľná a že zo štúdie môže kedykoľvek odstúpiť. Princíp informovaného súhlasu je základným kameňom etického klinického výskumu. Dôležitým aspektom ochrany práv subjektov výskumu je dôvernosť.

Účastníci klinickej štúdie

Prvým článkom klinického skúšania je zadávateľ (zvyčajne farmaceutická spoločnosť), druhým je zdravotnícke zariadenie, na základe ktorého sa klinické skúšanie vykonáva a tretím je predmet štúdie. Spojovacím orgánom medzi zadávateľom a zdravotníckym zariadením môžu byť zmluvné výskumné organizácie, ktoré preberajú úlohy a zodpovednosti zadávateľa a dohliadajú na štúdiu.

Prieskumná sekvencia

Formulácia výskumnej otázky (napríklad, skutočne liek X znižuje krvný tlak alebo je liek X schopný znížiť krvný tlak efektívnejšie ako liek Y?). Jedna štúdia môže odpovedať na niekoľko otázok naraz.

Vypracovanie výskumného protokolu.

Študovať dizajn. V prvom prípade je vhodnejšia porovnávacia placebom kontrolovaná štúdia (liek X a placebo) a v druhom prípade je potrebné porovnať lieky X a Y navzájom.

Veľkosť vzorky. V protokole je potrebné presne určiť, koľko subjektov bude potrebných na preukázanie východiskovej hypotézy (veľkosť veľkosti vzorky sa vypočíta matematicky na základe zákonov štatistiky).

Trvanie štúdie. Malo by sa uviesť trvanie štúdie (napríklad antihypertenzný účinok klonidínu sa zaznamená po jednorazovej dávke

štúdium moderných ACE inhibítorov môže vyžadovať dlhšie obdobia).

Kritériá pre zaradenie a vylúčenie pacientov. V tomto príklade štúdia neposkytne spoľahlivé výsledky, ak sú subjektmi ľudia s normálna úroveň PEKLO. Na druhej strane pri zaradení pacientov s hypertenziou do štúdií musia vedci zaistiť, aby pacienti mali približne rovnaké hladiny TK. Osoby s malígnou (rezistentnou na akúkoľvek liečbu) hypertenziou, osoby s náhle zmeneným metabolizmom (zlyhanie pečene) a vylučovaním (zlyhanie obličiek) by nemali byť zahrnuté do štúdie. Preto by protokol štúdie mal obsahovať presné kritériá, podľa ktorých budú pacienti vybraní, zároveň by populácia vybraná pre štúdiu mala zodpovedať populácii pacientov, pre ktorú je hypotetický liek X navrhnutý.

Značka účinnosti. Skúšajúci musí vybrať ukazovatele účinnosti lieku (kritériá výsledku – „koncové body“). Na tomto príklade by mal objasniť, ako sa bude hodnotiť hypotenzný účinok – jediným meraním krvného tlaku; výpočtom priemerného denného krvného tlaku; alebo sa účinnosť liečby bude posudzovať podľa vplyvu na kvalitu života pacienta alebo podľa schopnosti liekov predchádzať vzniku komplikácií arteriálnej hypertenzie.

Hodnotenie bezpečnosti. Protokol by mal obsahovať klinické a laboratórne metódy zisťovania nežiaducich udalostí a metódy ich korekcie.

Postup štatistického spracovania prijatých údajov. Táto časť protokolu sa vyvíja v spolupráci s lekárskymi štatistikami.

Prípravné práce na protokole, jeho revízia, tvorba formulárov na evidenciu výskumných údajov.

Predloženie protokolu o výskume orgánom štátnej kontroly a etickej komisii.

Vykonávanie výskumu.

Analýza získaných údajov.

Formulácia záverov a publikovanie výsledkov výskumu.

Vykonávanie klinických skúšok

Spoľahlivosť výsledkov klinických štúdií úplne závisí od dôkladnosti ich plánovania, vykonávania a analýzy. akýkoľvek

klinické skúšanie by sa malo vykonávať podľa presne definovaného plánu (výskumného protokolu), identického pre všetky zdravotnícke strediská, ktoré sa ho zúčastňujú.

Výskumný protokol je hlavným výskumným dokumentom, ktorý „popisuje ciele, metodológiu, štatistické aspekty a organizáciu výskumu“. Na základe preskúmania protokolu je vydané povolenie na vykonanie štúdie. Vnútorná (monitorovanie) a vonkajšia (audit) kontrola vykonávania štúdie predovšetkým hodnotí súlad činností výskumníkov s postupom opísaným v protokole.

Zaradenie pacientov do výskumu sa uskutočňuje čisto dobrovoľne. Predpokladom zaradenia je oboznámenie pacienta s možnými rizikami a benefitmi, ktoré môže mať z účasti v štúdii, ako aj podpísanie informovaného súhlasu. pravidlá ICH GSP neumožňujú použitie materiálnych stimulov na prilákanie pacientov k účasti na štúdii (výnimku tvoria zdraví dobrovoľníci zapojení do štúdie farmakokinetiky alebo bioekvivalencie liekov). Pacient musí spĺňať kritériá zaradenia/vylúčenia.

Kritériá zaradenia by mali jasne identifikovať populáciu, ktorá sa má skúmať.

Vylučovacie kritériá určujú tých pacientov, u ktorých je zvýšené riziko vzniku nežiaducich reakcií (napríklad pacienti s bronchiálnou astmou pri testovaní nových β-blokátorov, peptický vred – nové NSAID).

Zvyčajne nie je dovolené zúčastňovať sa štúdií u tehotných žien, dojčiacich žien, pacientov, u ktorých môže byť zmenená farmakokinetika skúšaného lieku, pacientov s alkoholizmom alebo drogovou závislosťou. Je neprípustné zahrnúť zdravotne postihnutých pacientov do štúdie bez súhlasu opatrovateľov, vojenského personálu, väzňov, osôb s alergiou na študovaný liek alebo pacientov, ktorí sa súčasne zúčastňujú inej štúdie. Pacient má právo kedykoľvek ukončiť svoju účasť v štúdii bez udania dôvodov.

Klinické skúšky na maloletých pacientoch sa vykonávajú len v prípadoch, keď je skúšaný liek určený výlučne na liečbu detských chorôb alebo je štúdia potrebná na získanie informácií o optimálnom dávkovaní lieku u detí. Výsledky štúdia tohto lieku u dospelých slúžia ako základ pre plánovanie výskumu u detí. Pri štúdiu farmakokinetických parametrov liekov by sa malo pamätať na to, že ako dieťa rastie, funkčné parametre tela dieťaťa sa rýchlo menia.

Štúdium účinku liekov u starších pacientov v dôsledku prítomnosti sprievodných ochorení, ktoré si vyžadujú farmakoterapiu, je spojené s určitými problémami. V tomto prípade môžu nastať liekové interakcie. Treba mať na pamäti, že nežiaduce reakcie u starších ľudí sa môžu vyskytnúť skôr a pri použití nižších dávok ako u pacientov v strednom veku (napríklad až po rozšírenom používaní NSAID benoxaprofénu sa zistilo, že je toxický pre starších ľudí pacientov v dávkach, ktoré sú relatívne bezpečné pre ľudí stredného veku).

Študovať dizajn

Klinická skúška môže byť navrhnutá rôznymi spôsobmi. Štúdie, v ktorých všetci pacienti dostávajú rovnakú liečbu, sa v súčasnosti prakticky nepoužívajú z dôvodu nízkej evidencie získaných výsledkov. Najbežnejšia porovnávacia štúdia v paralelných skupinách ("intervenčná" skupina a "kontrolná" skupina). Kontrola môže byť placebo (placebom kontrolovaná štúdia) alebo iný aktívny liek. Použitie placeba umožňuje rozlíšiť medzi farmakodynamickými a sugestívnymi účinkami samotného lieku, odlíšiť účinok liekov od spontánnych remisií počas choroby a vplyvu vonkajších faktorov, vyhnúť sa falošným negatívnym záverom (napr. rovnaká účinnosť skúšaného lieku a placeba môže byť spojená s použitím nedostatočne citlivej metódy hodnotenia účinku alebo nízkej dávky liekov). Štúdie porovnávacieho dizajnu vyžadujú randomizáciu – randomizáciu subjektov do liečebných a kontrolných skupín, čo umožňuje podobné východiskové podmienky a minimalizuje zaujatosť a skreslenie výberu. Proces randomizácie, trvanie liečby, poradie období liečby a kritériá prerušenia štúdie sa odrážajú v pláne štúdie. S problémom randomizácie úzko súvisí problém „slepoty“ štúdie. Účelom slepej metódy je eliminovať možnosť vplyvu (vedomého alebo náhodného) lekára, výskumníka, pacienta na získané výsledky. Ideálna je dvojito zaslepená štúdia, kde ani pacient, ani lekár nevedia, akú liečbu pacient dostáva.

Výskumník môže získať prístup k informáciám o tom, aký druh lieku pacient užíva (môže to byť potrebné, ak sa vyskytnú závažné nežiaduce reakcie), ale v tomto prípade by mal byť pacient zo štúdie vylúčený.

Individuálna registračná karta

Individuálnou registračnou kartou sa rozumie „tlačený, optický alebo elektronický dokument vytvorený na zaznamenávanie všetkých informácií požadovaných v protokole o každom výskumnom subjekte“. CRF slúži ako informačné prepojenie medzi výskumníkom a sponzorom výskumu. Na základe individuálnych registračných kariet je vytvorená výskumná databáza pre štatistické spracovanie výsledkov.

Registrácia nežiaducich udalostí

Vykonáva sa vo všetkých fázach štúdie. Protokoly fázy I až III by mali popisovať metódy monitorovania nežiaducich udalostí. V tomto prípade sa zaznamenáva akákoľvek zmena v pacientovej pohode alebo objektívnych ukazovateľoch, ktoré vznikli počas obdobia užívania lieku a po ukončení liečby, aj keď spojenie tohto javu s užívaním lieku sa zdá byť viac ako pochybné.

Fázy klinického skúšania

Výrobca a spoločnosť majú záujem na tom, aby sa v priebehu výskumu pred registráciou nového lieku získali čo najpresnejšie a najúplnejšie informácie o klinickej farmakológii, terapeutickej účinnosti a bezpečnosti nového lieku. Príprava registračnej dokumentácie nie je možná bez zodpovedania týchto otázok. Celkový výskumný cyklus nového lieku zvyčajne presahuje 10 rokov (obrázok 9-1). V tomto ohľade nie je prekvapujúce, že vývoj nových liekov zostáva údelom iba veľkých farmaceutických spoločností a celkové náklady na výskumný projekt presahujú 500 miliónov dolárov.

Ryža. 9-1.Čas potrebný na vývoj a zavedenie nového lieku.

Klinické skúšky nového lieku sú záverečnou fázou dlhého a namáhavého procesu ich vývoja. Klinické skúšky liekov pred ich oficiálnym schválením na lekárske použitie sa vykonávajú v 4 fázach, ktoré sa tradične nazývajú „fázy klinických skúšok“ (tabuľka 9-1).

Tabuľka 9-1. Fázy klinických skúšok liekov

Fáza I je počiatočná fáza klinických skúšok, prieskumná a obzvlášť starostlivo kontrolovaná. Klinické štúdie fázy I sa zvyčajne vykonávajú na zdravých dobrovoľníkoch mužského pohlavia (vo veku 18 – 45 rokov), avšak pri štúdiu liekov s vysokou potenciálnou toxicitou (napríklad antineoplastiká, antiretrovírusové lieky) možno získať povolenie na výskum u pacientov. Cieľom fázy I je získať informácie o maximálnej bezpečnej dávke. Testovaná zlúčenina sa predpisuje v nízkych dávkach s postupným zvyšovaním, kým sa neobjavia príznaky toxického účinku, súčasne sa stanoví koncentrácia liečiva alebo jeho aktívnych metabolitov v krvnej plazme, pozorne sa monitorujú klinické a laboratórne údaje subjektov. odhaliť nežiaduce reakcie na lieky. Počiatočná toxická dávka sa stanovuje v predklinických štúdiách, u ľudí je to 1/10 experimentálnej. Fáza I klinického skúšania sa vykonáva na špecializovaných klinikách vybavených pohotovostným lekárskym vybavením.

Fáza II je kľúčová, pretože získané informácie určujú, či je vhodné pokračovať v štúdiu nového lieku. Cieľom je preukázať klinickú účinnosť a bezpečnosť liekov pri testovaní na dobre definovanej populácii pacientov, aby sa stanovil optimálny dávkovací režim. Porovnajte účinnosť a bezpečnosť študovaného lieku s referenčným a placebom. Testovanie

Fázy II zahŕňajú plánovaný dizajn, jasné kritériá zaradenia/vylúčenia, randomizáciu, zaslepenie a následné postupy. Táto fáza zvyčajne trvá približne 2 roky.

Fáza III – Ak je liek účinný a bezpečný vo fáze II, skúma sa vo fáze III. Klinické štúdie fázy III sú kontrolované, multicentrické štúdie (štúdie vykonávané podľa jedného protokolu vo viac ako jednom výskumnom centre), určené na určenie bezpečnosti a účinnosti lieku v podmienkach blízkych tým, v ktorých sa bude používať, ak je schválený na lekárske využitie... Získané informácie objasňujú účinnosť lieku u pacientov, berúc do úvahy sprievodné ochorenia, rôzne demografické charakteristiky a dávkovací režim. Štúdie majú zvyčajne porovnávací charakter s ohľadom na existujúcu štandardnú terapiu. Po ukončení tejto fázy a registrácii získa farmakologický prostriedok štatút lieku (proces postupných odborných a administratívno-právnych úkonov) zápisom do Štátneho registra Ruskej federácie a pridelením registračného čísla.

Generiká sú povolené do obehu po uplynutí patentovej ochrany originálneho lieku na základe vyhodnotenia registračnej dokumentácie zníženého objemu a údajov o bioekvivalencii.

Konkurencia s novými liekmi si vyžaduje pokračovanie výskumu po registrácii, aby sa potvrdila účinnosť lieku a jeho miesto vo farmakoterapii.

Fáza IV (postmarketingový výskum). Fáza IV klinických skúšok sa vykonáva po schválení lieku na klinické použitie pre konkrétnu indikáciu. Cieľom fázy IV je objasniť charakteristiky účinku lieku a dodatočne posúdiť jeho účinnosť a bezpečnosť u veľkého počtu pacientov. Rozšírené klinické štúdie po uvedení lieku na trh sú charakterizované rozšíreným používaním nového lieku v lekárskej praxi. Ich účelom je identifikovať doteraz neznáme, najmä zriedkavé nežiaduce účinky, ako aj prípady liekových interakcií vo veľkej a heterogénnej populácii pacientov, vplyv dlhodobých účinkov liekov na prežívanie (zníženie alebo zvýšenie úmrtnosti). Získané údaje môžu slúžiť ako základ na vykonanie vhodných zmien v pokynoch na lekárske použitie lieku. Napriek značným nákladom a prísnemu posúdeniu efektívnosti, iba 1 z

každých 10 novoregistrovaných liekov zaujíma vedúce postavenie na trhu s liekmi, čo výrobcovi prináša značné zisky. Ďalších 8 novoregistrovaných liekov približne pokrýva náklady na ich vytvorenie a ďalší 1 liek z 10 spôsobuje svojmu výrobcovi straty a/alebo sa prestane vyrábať.

DÔKAZOVÁ MEDICÍNA

Pojem medicína založená na dôkazoch alebo medicína založená na dôkazoch, navrhovaná na začiatku 90. rokov (medicína založená na dôkazoch), znamená svedomité, presné a zmysluplné využitie najlepších výsledkov z klinických štúdií na výber liečby pre konkrétneho pacienta. Tento prístup znižuje počet lekárskych chýb, zjednodušuje rozhodovací proces pre lekárov, správcov nemocníc a právnikov a taktiež znižuje náklady na zdravotnú starostlivosť. V koncepte medicíny založenej na dôkazoch sa metódy správnej extrapolácie údajov z randomizovaných klinických štúdií zvažujú pri riešení praktických problémov spojených s liečbou konkrétneho pacienta. Medicína založená na dôkazoch je zároveň pojmom či metódou rozhodovania, netvári sa, že jej závery plne determinujú výber liekov a ďalšie aspekty medicínskej práce.

Medicína založená na dôkazoch je navrhnutá tak, aby riešila dôležité problémy.

Dá sa dôverovať výsledkom klinického skúšania?

Aké sú tieto výsledky, aké dôležité sú?

Dajú sa tieto výsledky využiť pri rozhodovaní pri liečbe konkrétnych pacientov?

Úrovne (stupne) dôkazov

Pohodlným mechanizmom, ktorý umožňuje špecialistovi posúdiť kvalitu akéhokoľvek klinického skúšania a spoľahlivosť získaných údajov, je hodnotiaci systém hodnotenia klinických skúšaní navrhnutý na začiatku 90. rokov. Zvyčajne sa rozlišuje 3 až 7 úrovní dôkazov, pričom s nárastom poradového čísla úrovne sa kvalita klinického skúšania znižuje a výsledky sa zdajú byť menej spoľahlivé alebo majú len približnú hodnotu. Odporúčania zo štúdií rôznych úrovní sa zvyčajne označujú latinskými písmenami A, B, C, D.

Úroveň I (A) – dobre navrhnuté, veľké, randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované štúdie. Je obvyklé odvolávať sa na rovnakú úroveň dôkazov ako získané údaje

z metaanalýzy niekoľkých randomizovaných kontrolovaných štúdií.

Úroveň II (B) – malé randomizované a kontrolované štúdie (ak sa nedosiahnu štatisticky správne výsledky z dôvodu malého počtu pacientov zahrnutých do štúdie).

Úroveň III (C) – štúdie prípadovej kontroly alebo kohortové štúdie (niekedy označované ako úroveň II).

Úroveň IV (D) – informácie obsiahnuté v správach expertných skupín alebo expertnom konsenze (niekedy označované ako úroveň III).

Koncové body v klinických štúdiách

Primárne, sekundárne a terciárne „koncové body“ možno použiť na posúdenie účinnosti nového lieku na základe výsledkov klinických štúdií. Tieto hlavné ukazovatele sa hodnotia v kontrolovaných porovnávacích štúdiách na základe výsledkov liečby najmenej v dvoch skupinách: hlavná skupina (pacienti dostávajú nový spôsob liečby alebo nový liek) a porovnávacia skupina (pacienti nedostávajú študovaný liek resp. užite známy porovnávací liek). Napríklad pri štúdiu účinnosti liečby a prevencie ochorenia koronárnych artérií sa rozlišujú nasledujúce „koncové body“.

Primárne - hlavné ukazovatele spojené s možnosťou predĺženia dĺžky života pacienta. V klinických štúdiách medzi ne patrí zníženie celkovej úmrtnosti, úmrtnosti na kardiovaskulárne ochorenia, najmä na infarkt myokardu a mozgovú príhodu.

Sekundárne opatrenia odrážajú zlepšenie kvality života, či už v dôsledku zníženia chorobnosti alebo zmiernenia príznakov ochorenia (napríklad zníženie frekvencie záchvatov angíny pectoris, zvýšenie tolerancie záťaže).

Terciárne - ukazovatele spojené s možnosťou prevencie ochorenia (napríklad u pacientov s ochorením koronárnych artérií - stabilizácia krvného tlaku, normalizácia hladiny glukózy v krvi, zníženie koncentrácie celkového cholesterolu, LDL atď.).

Metaanalýza- metóda vyhľadávania, vyhodnocovania a spájania výsledkov viacerých kontrolovaných štúdií. V dôsledku metaanalýzy je možné stanoviť pozitívne alebo nežiaduce účinky liečby, ktoré nie je možné zistiť v jednotlivých klinických skúškach. Je potrebné, aby štúdie zahrnuté do metaanalýzy boli starostlivo randomizované, ich výsledky boli publikované s podrobným protokolom štúdie s uvedením výberových kritérií.

a hodnotenie, výber koncových bodov. Napríklad v dvoch metaanalýzach sa zistil priaznivý účinok lidokaínu pri arytmiách u pacientov s infarktom myokardu a v jednej sa zistil zvýšený počet úmrtí, čo je najdôležitejší ukazovateľ pre hodnotenie účinku tohto lieku. Uskutočniteľnosť nízkych dávok aspirínu na zníženie mortality a kardiovaskulárnych komplikácií u vysokorizikových pacientov bola stanovená na základe metaanalýzy 65 randomizovaných klinických štúdií zahŕňajúcich približne 60 000 pacientov.

Význam medicíny založenej na dôkazoch v klinickej praxi

V súčasnosti je koncept medicíny založenej na dôkazoch široko používaný pri rozhodovaní o výbere liekov v konkrétnych klinických situáciách. Moderné usmernenia o klinickej praxi, ktoré ponúkajú určité odporúčania, im poskytujú hodnotenie dôkazov. Existuje aj medzinárodná Cochrane Initiative (Cochran Library), ktorá zjednocuje a systematizuje všetky informácie nazhromaždené v tejto oblasti. Pri výbere lieku sa spolu s odporúčaniami liekového formulára používajú medzinárodné alebo národné smernice pre klinickú prax, teda systematicky vypracované dokumenty, ktoré majú praktickému lekárovi, právnikovi a pacientovi uľahčiť rozhodovanie v určitých klinických situáciách. Štúdie v Spojenom kráľovstve však ukázali, že všeobecní lekári nie sú vždy naklonení uplatňovaniu národných smerníc vo svojej práci. Okrem toho vytvorenie jasných systémov odporúčaní vyvolalo kritiku odborníkov, ktorí sa domnievajú, že ich aplikácia obmedzuje slobodu klinického myslenia. Na druhej strane používanie takýchto odporúčaní podnietilo opustenie rutinných a nedostatočne účinných metód diagnostiky a liečby a v konečnom dôsledku zvýšilo úroveň lekárskej starostlivosti o pacientov.

Kapitola 3. KLINICKÉ SKÚŠKY LIEKOV

Kapitola 3. KLINICKÉ SKÚŠKY LIEKOV

Vzniku nových liekov predchádza dlhý cyklus štúdií, ktorých úlohou je dokázať účinnosť a bezpečnosť nového lieku. Princípy predklinického výskumu na laboratórnych zvieratách boli optimálne vyvinuté, no v 30. rokoch 20. storočia sa ukázalo, že výsledky získané pri pokuse na zvieratách nemožno priamo preniesť na ľudí.

Prvé klinické štúdie na ľuďoch sa uskutočnili začiatkom 30. rokov 20. storočia (1931 – prvá randomizovaná slepá štúdia sanokrizínu ** 3. 1933 – prvá placebom kontrolovaná štúdia u pacientov s angínou pectoris). V súčasnosti sa na celom svete uskutočnilo niekoľko stoviek tisíc klinických štúdií (30 000-40 000 ročne). Každému novému lieku predchádza v priemere 80 rôznych štúdií zahŕňajúcich viac ako 5000 pacientov. To výrazne predlžuje vývojové obdobie nových liekov (v priemere 14,9 roka) a vyžaduje značné náklady: len na klinické skúšky minú výrobné spoločnosti v priemere 900 miliónov dolárov. Iba klinické štúdie však zaručujú presné a spoľahlivé informácie o bezpečnosti a účinnosti nového lieku.

Podľa medzinárodných smerníc pre správnu klinickú prax (medzinárodný štandard pre klinické skúšky: ICH / GCP), pod klinický výskum rozumieť „štúdia bezpečnosti a/alebo účinnosti skúšaného lieku u ľudí zameraná na identifikáciu alebo potvrdenie klinických, žiaducich farmakodynamických vlastností skúšaného lieku a/alebo vykonaná s cieľom identifikovať jeho vedľajšie účinky a/alebo s cieľom študujte jeho absorpciu, distribúciu, biotransformáciu a vylučovanie „...

Účel klinického skúšania- získavanie spoľahlivých údajov o účinnosti a bezpečnosti lieku bez odhalenia

zároveň sú pacienti (subjekty výskumu) vystavení neprimeranému riziku. Presnejšie povedané, cieľom štúdie môže byť štúdium farmakologického účinku lieku na osobu, stanovenie terapeutickej (terapeutickej) účinnosti alebo potvrdenie účinnosti v porovnaní s inými liekmi, ako aj určenie terapeutického použitia - medzery, ktorú môže tento liek obsadiť. moderná farmakoterapia. Okrem toho môže byť výskum etapou prípravy lieku na registráciu, podporovať propagáciu už registrovaného lieku na trhu alebo byť nástrojom na riešenie vedeckých problémov.

3.1. ŠTANDARDY KLINICKÝCH ŠTÚDIÍ

Pred vznikom jednotných štandardov pre klinické štúdie boli pacienti užívajúci nové lieky často vystavení vážnym rizikám spojeným s užívaním nedostatočne účinných a nebezpečné drogy... Napríklad na začiatku dvadsiateho storočia. heroín sa používa ako liečba kašľa v mnohých krajinách; v roku 1937 v USA zomrelo niekoľko desiatok detí po užití paracetamolového sirupu, ktorý obsahoval toxický etylénglykol *; a v 60. rokoch v Nemecku a Spojenom kráľovstve sa približne 10 000 detí s ťažkými malformáciami končatín narodilo ženám, ktoré počas tehotenstva užívali talidomid *. Nesprávne plánovanie výskumu, chyby v analýze výsledkov a priame falzifikáty spôsobili množstvo ďalších humanitárnych katastrof, ktoré vyvolali otázku legislatívnej ochrany záujmov pacientov zúčastňujúcich sa výskumu a potenciálnych užívateľov drog.

Dnes je potenciálne riziko predpisovania nových liekov výrazne nižšie, pretože vládne orgány, ktoré súhlasia s ich použitím, majú možnosť vyhodnotiť výsledky používania nového lieku u tisícov pacientov v priebehu klinických skúšok vykonaných podľa jedného štandardná.

V súčasnej dobe sú všetky klinické skúšky vykonávané podľa jedného medzinárodného štandardu s názvom GCP , ktorý vyvinul Úrad pre kontrolu liečiv

vládou USA, WHO a Európskou úniou v 80. a 90. rokoch. Norma GCP reguluje plánovanie a vedenie klinických skúšok a tiež zaisťuje viacstupňové monitorovanie bezpečnosti pacientov a presnosti získaných údajov.

Štandard GCP zohľadňuje etické požiadavky na vedecký výskum s ľudskou účasťou, formulované o Helsinská deklarácia Svetovou lekárskou asociáciou"Odporúčania pre lekárov, ktorí vykonávajú biomedicínsky výskum u ľudí." Najmä účasť na klinických skúškach môže byť len dobrovoľná, v priebehu výskumu by pacienti nemali dostávať peňažnú odmenu. Podpísaním súhlasu stať sa účastníkom štúdie pacient dostáva presné a podrobné informácie o možných rizikách pre svoje zdravie. Okrem toho môže pacient svoju účasť v štúdii kedykoľvek ukončiť bez udania dôvodu.

Klinická farmakológia, ktorá študuje farmakokinetiku a farmakodynamiku liečiv priamo u chorého človeka, mala veľký význam pri tvorbe štandardov GCP a celej modernej koncepcie klinického skúšania liekov.

Ustanovenia medzinárodného štandardu ICH GCP sú zohľadnené v Federálny zákon „o obehu liekov“(č. 61-FZ zo dňa 12.04.2010) a Štátny štandard „Správna klinická prax“(GOST R 52379-2005), podľa ktorého sa u nás vykonávajú klinické skúšky liekov. Existuje teda právny základ pre vzájomné uznávanie výsledkov klinických skúšok. rozdielne krajiny, ako aj na vykonávanie veľkých medzinárodných klinických skúšok.

3.2. PLÁNOVANIE A VEDENIE KLINICKÝCH ŠTÚDIÍ

Plánovanie klinického skúšania zahŕňa niekoľko fáz.

Definícia výskumnej otázky. Napríklad liek X skutočne spoľahlivo znižuje krvný tlak u pacientov s hypertenziou alebo je liek X schopný znížiť krvný tlak účinnejšie ako liek Y.

otázky napr.: môže liek Z znížiť úmrtnosť hypertonikov (hlavná otázka), ako liek Z súčasne ovplyvňuje frekvenciu hospitalizácií, aký je podiel pacientov so stredne ťažkou hypertenziou, u ktorých je liek Z schopný spoľahlivo kontrolovať krvný tlak (ďalšie otázky). Výskumná otázka odráža predpoklad, z ktorého výskumníci vyšli (výskumná hypotéza); V našom prípade je hypotéza, že liek Z, ktorý má schopnosť znižovať krvný tlak, môže znížiť riziko komplikácií spojených s hypertenziou, chorobami, a preto môže znížiť frekvenciu úmrtí.

Výber dizajnu štúdie. Štúdia môže zahŕňať niekoľko porovnávacích skupín (liek A a placebo alebo liek A a liek B). Štúdie, v ktorých neexistuje porovnávacia skupina, neumožňujú získať spoľahlivé informácie o účinku liekov av súčasnosti sa takéto štúdie prakticky nevykonávajú.

Stanovenie veľkosti vzorky. Autori protokolu by mali presne stanoviť, koľko pacientov bude potrebných na preukázanie počiatočnej hypotézy (veľkosť veľkosti vzorky je vypočítaná matematicky na základe zákonov štatistiky). Štúdia môže zahŕňať od niekoľkých desiatok (v prípade, že účinok lieku je výrazne výrazný) až po 30 000-50 000 pacientov (ak je účinok lieku menej výrazný).

Stanovenie dĺžky štúdia. Trvanie štúdie závisí od času nástupu účinku. Napríklad bronchodilatanciá zlepšujú stav pacientov s bronchiálnou astmou do niekoľkých minút po ich užití a pozitívny účinok inhalačných glukokortikoidov je možné u týchto pacientov zaregistrovať až po niekoľkých týždňoch. Okrem toho množstvo štúdií vyžaduje pozorovanie relatívne zriedkavých udalostí: ak sa od študovaného lieku očakáva zníženie počtu exacerbácií ochorenia, potom je potrebné dlhodobé pozorovanie na potvrdenie tohto účinku. V moderných štúdiách sa pozorovacie obdobia pohybujú od niekoľkých hodín do 5-7 rokov.

Výber populácie pacientov. Pre pacientov s určitými charakteristikami, ktorí majú byť zahrnutí do štúdie, vývojári vytvárajú jasné kritériá. Zahŕňajú vek, pohlavie, trvanie a závažnosť ochorenia, povahu predchádzajúceho

liečbu, sprievodné ochorenia, ktoré môžu ovplyvniť posúdenie účinku liekov. Kritériá zaradenia by mali zabezpečiť homogénnosť pacienta. Napríklad, ak sú pacienti s miernou (hraničnou) hypertenziou a pacienti s veľmi vysokými hodnotami TK súčasne zaradení do štúdie o hypertenzii, študovaný liek ovplyvní týchto pacientov rôznymi spôsobmi, čo sťaží získanie spoľahlivých výsledkov. Okrem toho štúdie zvyčajne nezahŕňajú tehotné ženy a osoby so závažnými ochoreniami, ktoré negatívne ovplyvňujú celkový stav a prognózu pacienta.

Metódy hodnotenia účinnosti liečby. Vývojári musia vybrať ukazovatele účinnosti lieku, v našom príklade je potrebné objasniť, ako sa bude hodnotiť hypotenzný účinok - jediným meraním krvného tlaku; výpočtom priemerného denného krvného tlaku; účinnosť liečby sa bude posudzovať podľa vplyvu na kvalitu života pacienta alebo podľa schopnosti liekov predchádzať prejavom komplikácií hypertenzie.

Metódy hodnotenia bezpečnosti. Mali by sa zvážiť opatrenia na posúdenie bezpečnosti liečby a spôsobu, akým sa registrujú ADR skúšaných liekov.

Fáza plánovania končí spísaním protokolu - hlavného dokumentu, ktorý ustanovuje postup výskumu a všetky postupy výskumu. teda výskumný protokol"Popisuje ciele, metodológiu, štatistické aspekty a organizáciu štúdie." Protokol sa predkladá na posúdenie vládnym regulačným orgánom a nezávislej etickej komisii, bez ktorých schválenia sa štúdia nemôže začať. Vnútorná (monitorovanie) a externá (audit) kontrola priebehu štúdie hodnotí predovšetkým súlad činností výskumníkov s postupom opísaným v protokole.

Zahrnutie pacientov do štúdie- čisto dobrovoľné. Predpokladom pre zaradenie je oboznámenie sa pacienta s možnými rizikami a prínosmi, ktoré môže mať z účasti v štúdii, ako aj jeho podpis informovaný súhlas. Pravidlá ICH GCP neumožňujú použitie materiálnych stimulov na prilákanie pacientov k účasti na štúdii (výnimku tvoria zdraví dobrovoľníci zapojení do štúdie farmakokinetiky alebo bioekvivalencie liekov). Pacient musí spĺňať kritériá zaradenia/vylúčenia. Zvyčajne

neumožňujú účasť na štúdiách tehotným ženám, dojčiacim matkám, pacientom, u ktorých je možné zmeniť farmakokinetiku skúšaného lieku, pacientom s alkoholizmom alebo drogovou závislosťou. Je neprípustné zahrnúť zdravotne postihnutých pacientov do štúdie bez súhlasu opatrovateľov, vojenského personálu, väzňov, osôb s alergiou na študovaný liek alebo pacientov, ktorí sa súčasne zúčastňujú inej štúdie. Pacient má právo kedykoľvek ukončiť svoju účasť v štúdii bez udania dôvodov.

Študovať dizajn.Štúdie, v ktorých sú všetci pacienti liečení rovnakou liečbou, sa v súčasnosti prakticky nevykonávajú kvôli nízkemu počtu dôkazov o získaných výsledkoch. Najbežnejšia porovnávacia štúdia v paralelných skupinách (intervenčná skupina a kontrolná skupina). Na kontrolu môžete použiť placebo (štúdia kontrolovaná placebom) alebo iný aktívny liek.

Vyžadujú sa porovnávacie štúdie dizajnu randomizácia- distribúcia účastníkov do experimentálnych a kontrolných skupín náhodným spôsobom, čo minimalizuje zaujatosť a zaujatosť. Výskumník môže v zásade získať prístup k informáciám o tom, ktorý liek pacient užíva (môže to byť potrebné, ak sa vyskytnú závažné nežiaduce reakcie), ale v tomto prípade musí byť pacient zo štúdie vylúčený.

Individuálna registračná karta. Individuálnou registračnou kartou sa rozumie „tlačený, optický alebo elektronický dokument vytvorený na zaznamenávanie všetkých informácií požadovaných v protokole o každom výskumnom subjekte“. Na základe individuálnej registračnej karty je vytvorená výskumná databáza na štatistické spracovanie výsledkov.

3.3. KLINICKÉ ŠTÚDIUM FÁZE DROG

Výrobca aj verejnosť majú záujem získať v priebehu výskumu pred registráciou čo najpresnejšie a najúplnejšie informácie o klinickej farmakológii, terapeutickej účinnosti a bezpečnosti nového lieku. Príprava

registračná dokumentácia nie je možná bez zodpovedania týchto otázok. Registrácii nového lieku preto predchádza niekoľko desiatok rôznych štúdií a každým rokom sa počet štúdií a ich účastníkov zvyšuje a celkový výskumný cyklus nového lieku zvyčajne presahuje 10 rokov. Vývoj nových liekov je teda možný len vo veľkých farmaceutických spoločnostiach a celkové náklady na výskumný projekt v priemere presahujú 900 miliónov dolárov.

Prvé predklinické štúdie začínajú krátko po syntéze novej, potenciálne účinnej molekuly. Ich podstata spočíva v testovaní hypotézy o údajnom farmakologickom účinku novej zlúčeniny. Paralelne sa študuje toxicita zlúčeniny, jej onkogénne a teratogénne účinky. Všetky tieto štúdie sa vykonávajú na laboratórnych zvieratách a ich celkové trvanie je 5-6 rokov. V dôsledku tejto práce je z 5-10 tisíc nových pripojení vybraných asi 250.

Vlastné klinické skúšky sú bežne rozdelené do štyroch období alebo fáz.

I. fáza klinických skúšok, spravidla sa vykonáva na 28-30 zdravých dobrovoľníkoch. Účelom tejto etapy je získať informácie o znášanlivosti, farmakokinetike a farmakodynamike nového lieku, objasniť dávkovací režim a získať údaje o bezpečnosti lieku. Štúdium terapeutického účinku lieku v tejto fáze nie je potrebné, pretože množstvo klinicky dôležitých vlastností nového lieku sa zvyčajne u zdravých dobrovoľníkov nepozoruje.

Štúdie fázy I začínajú bezpečnosťou a farmakokinetikou jednej dávky s použitím údajov z biologických modelov. V budúcnosti sa študuje farmakokinetika lieku s opakovaným podávaním, vylučovaním a metabolizmom nového lieku (poradie kinetických procesov), jeho distribúcia v tekutinách, telesných tkanivách a farmakodynamika. Typicky sa všetky tieto štúdie uskutočňujú pre rôzne dávky, dávkové formy a spôsoby podávania. Počas I. fázy štúdií je možné posúdiť aj vplyv na farmakokinetiku a farmakodynamiku nového lieku iných liečiv, funkčný stav organizmu, príjem potravy atď.

Identifikácia potenciálnej toxicity a ADR sa považuje za dôležitý cieľ fázy I klinických skúšok, tieto štúdie sú však krátkodobé a vykonávajú sa s obmedzeným počtom účastníkov, preto je počas tejto fázy možné identifikovať iba najviac

časté a výrazné nežiaduce udalosti súvisiace s používaním nového lieku.

V niektorých prípadoch (lieky proti rakovine, lieky na liečbu infekcie HIV) je možné u pacientov vykonať štúdie fázy I. To umožňuje urýchliť vývoj nového lieku a nevystavovať dobrovoľníkov zbytočným rizikám, aj keď tento prístup možno vnímať skôr ako výnimku.

I. fáza štúdia povoliť:

Posúdiť toleranciu a bezpečnosť nového lieku;

V niektorých prípadoch, aby ste získali predstavu o jeho farmakokinetike (v zdravých ľudí, ktorý má prirodzene obmedzenú hodnotu);

Určite hlavné farmakokinetické konštanty (C max,

C1);

Porovnajte farmakokinetiku nového lieku s použitím rôznych dávkových foriem, ciest a spôsobov podávania.

Štúdie fázy II- prvé štúdie u pacientov. Objem týchto štúdií je oveľa väčší ako vo fáze I: 100 – 200 pacientov (niekedy až 500). Vo fáze II sa objasňuje účinnosť a bezpečnosť nového lieku, ako aj rozsah dávok na liečbu pacientov. Tieto štúdie poskytujú informácie najmä o farmakodynamike nového lieku. Porovnávací návrh a zahrnutie kontrolnej skupiny (čo nie je typické pre štúdie fázy I) sa považujú za povinné podmienky na vykonávanie štúdií fázy II.

Štúdie fázy III sú plánované pre veľký počet pacientov (až 10 000 osôb a viac) a podmienky na ich realizáciu sa čo najviac približujú bežným podmienkam liečby niektorých ochorení. Štúdie v tejto fáze (zvyčajne niekoľko paralelných alebo sekvenčných štúdií) sú rozsiahle (v plnom rozsahu), randomizované a porovnávacie. Predmetom štúdia nie je len farmakodynamika nového lieku, ale aj jeho klinická účinnosť 1.

1 Napríklad cieľom štúdie nového antihypertenzíva vo fázach I-II je dokázať jeho schopnosť znižovať krvný tlak a v štúdii fázy III je cieľom skúmať vplyv liekov na hypertenziu. V druhom prípade sa spolu s poklesom krvného tlaku objavujú ďalšie body na posúdenie účinku, najmä zníženie úmrtnosti na kardiovaskulárne ochorenia, prevencia komplikácií hypertenzie, zvýšenie kvality života pacientov atď.

V štúdiách fázy III sa liek porovnáva z hľadiska účinnosti a bezpečnosti s placebom (placebom kontrolovaná štúdia) alebo / a s iným markerovým liekom (liek bežne používaný v tejto klinickej situácii a so známymi terapeutickými vlastnosťami).

Podanie žiadosti o registráciu lieku vývojárskou spoločnosťou neznamená ukončenie výskumu. Štúdie fázy III uskutočnené pred podaním žiadosti sa nazývajú štúdie fázy III a po podaní žiadosti štúdie fázy III. Posledne menované sa vykonávajú s cieľom získať úplnejšie informácie o klinickej a farmakoekonomickej účinnosti liekov. Takéto štúdie môžu rozšíriť indikácie na vymenovanie nového lieku. Dodatočný výskum môžu iniciovať vládne orgány zodpovedné za registračný proces, ak výsledky predchádzajúceho výskumu neumožňujú jednoznačne hovoriť o vlastnostiach a bezpečnosti nového lieku.

Pri rozhodovaní o registrácii nového lieku sa stávajú rozhodujúce výsledky skúšania fázy III. Toto rozhodnutie je možné urobiť, ak liek:

Účinnejšie ako už známe lieky podobného účinku;

Má účinky, ktoré nie sú charakteristické pre existujúce lieky;

Má výhodnejšiu liekovú formu;

Výhodnejšie z farmakoekonomického hľadiska alebo umožňuje použitie jednoduchších spôsobov liečby;

Má výhody v kombinácii s inými liekmi;

Má jednoduchší spôsob použitia.

Štúdie fázy IV. Konkurencia s novými liekmi si vyžaduje pokračovanie výskumu po registrácii nového lieku (postmarketingové štúdie), aby sa potvrdila účinnosť lieku a jeho miesto vo farmakoterapii. Štúdie fázy IV nám navyše umožňujú odpovedať na niektoré otázky, ktoré vznikajú pri užívaní liekov (optimálna dĺžka liečby, výhody a nevýhody nového lieku v porovnaní s inými, vrátane novších liekov, špecifiká predpisovania u starších ľudí , deti, dlhodobé efekty liečby, nové čítania a pod.).

Niekedy sa štúdie fázy IV vykonávajú mnoho rokov po registrácii lieku. Príklad takéhoto oneskorenia o viac ako 60 rokov

Klinické štúdie všetkých fáz sa realizujú v 2 centrách úradne certifikovaných štátnymi kontrolnými orgánmi (zdravotnícke strediská, nemocnice, polikliniky), ktoré disponujú príslušným vedeckým a diagnostickým vybavením a schopnosťou poskytovať kvalifikovanú zdravotnú starostlivosť pacientom s ADR.

Bioekvivalenčné štúdie. Väčšina liekov na farmaceutickom trhu sú generické lieky. Farmakologický účinok a klinická účinnosť liekov, ktoré tvoria tieto lieky, sú zvyčajne pomerne dobre študované. Účinnosť generík sa však môže výrazne líšiť.

Registráciu generických liekov je možné zjednodušiť (z hľadiska času a objemu skúšok). Štúdie bioekvivalencie umožňujú urobiť prísne informovaný záver o kvalite týchto fondov. V týchto štúdiách sa generický liek porovnáva s originálnym liekom z hľadiska biologickej dostupnosti (porovnanie frakcií lieku, ktoré sa dostanú do systémového obehu, a rýchlosti, akou tento proces prebieha). Ak majú dve liečivá rovnakú biologickú dostupnosť, sú bioekvivalentné. Zároveň sa predpokladá, že bioekvivalentné lieky majú rovnakú účinnosť a bezpečnosť 3.

Bioekvivalencia sa študuje na malom počte zdravých dobrovoľníkov (20-30) štandardnými postupmi na štúdium farmakokinetiky (zostrojenie farmakokinetickej krivky, štúdie hodnôt AUC, T max, C max).

max max

1 Tieto lieky, navrhnuté do klinickej praxe asi pred 100 rokmi, svojho času neprešli registračným procesom a klinickými skúškami, čo si vyžiadalo ich všestranný výskum o viac ako 60 rokov neskôr. Moderný systém registrácie nových liekov sa objavil v 60-tych rokoch XX storočia, preto asi 30-40% dnes používaných liekov nebolo presvedčivo študovaných. Ich miesto vo farmakoterapii môže byť predmetom diskusie. V anglickej literatúre sa pre tieto lieky používa termín „orphan drugs“, keďže len zriedka je možné nájsť zdroje financovania výskumu takýchto liekov.

2 V našej krajine - Ministerstvo zdravotníctva a sociálneho rozvoja Ruskej federácie.

3 Nemožno však tvrdiť, že dva farmaceuticky ekvivalentné lieky (s rovnakou účinnosťou a bezpečnosťou) majú vždy rovnakú farmakokinetiku a porovnateľnú biologickú dostupnosť.

3.4. ETICKÉ ASPEKTY KLINIK

VÝSKUM

Najdôležitejší princíp lekárskej etiky bol sformulovaný takmer pred 2500 rokmi. Hippokratova prísaha hovorí: "Zaväzujem sa, že to všetko urobím v súlade so svojimi možnosťami a znalosťami v prospech pacienta a zdržím sa všetkého, čo by mu mohlo ublížiť." Požiadavky lekárskej deontológie sú obzvlášť dôležité pri vykonávaní klinických skúšok liekov z dôvodu ich správania sa u ľudí a vplyvu na ľudské práva na zdravie a život. V dôsledku toho majú medicínsko-právne a medicínsko-deontologické problémy v klinickej farmakológii veľký význam.

Pri vykonávaní klinických skúšok liekov (nových aj už študovaných, ale používaných pre nové indikácie) by sa malo riadiť predovšetkým záujmami pacienta. Povolenie na vykonávanie klinických skúšok liekov prijímajú príslušné orgány (v Ruskej federácii - Ministerstvo zdravotníctva a sociálneho rozvoja Ruska) po podrobnom preštudovaní všetkých údajov získaných počas predklinickej štúdie lieku. Bez ohľadu na povolenie štátnych orgánov však štúdia musí dostať súhlas aj od etickej komisie.

Etické preskúmanie klinických skúšok sa vykonáva v súlade s princípmi Helsinskej deklarácie Svetovej lekárskej asociácie „Odporúčania pre lekárov zaoberajúcich sa biomedicínskym výskumom s ľudskou účasťou“ (prvé prijaté 18. svetovým lekárskym zhromaždením v Helsinkách v roku 1964 a potom bol opakovane dopĺňaný a revidovaný).

V Helsinskej deklarácii sa uvádza, že cieľom biomedicínskeho výskumu na ľuďoch by malo byť zlepšenie diagnostických, terapeutických a profylaktických postupov, ako aj objasnenie etiológie a patogenézy chorôb. Svetové zdravotnícke zhromaždenie pripravilo pre lekára pokyny pri vykonávaní klinických skúšok.

Požiadavky Helsinskej deklarácie boli zohľadnené vo federálnom zákone Ruskej federácie „o obehu liekov“. Právne sa potvrdilo najmä nasledovné.

Účasť pacientov na klinickom skúšaní liekov môže byť len dobrovoľná.

Pacient dáva písomný súhlas s účasťou na klinických skúškach liekov.

Pacient by mal byť informovaný o povahe štúdie a možnom riziku pre jeho zdravie.

Pacient má právo odmietnuť účasť na klinickom skúšaní liekov v ktorejkoľvek fáze svojho konania.

Podľa etických požiadaviek je neprijateľné klinické skúšanie liekov vo vzťahu k maloletým (okrem prípadov, keď je skúmaný liek určený výlučne na liečbu detských chorôb) a tehotným ženám. Je zakázané vykonávať klinické skúšky liekov u maloletých bez rodičov, u nespôsobilých osôb, väzňov, vojenského personálu atď. Všetci účastníci klinických skúšok musia byť poistení.

Etickou kontrolou klinických skúšok sa u nás zaoberá Etická komisia Ministerstva zdravotníctva a sociálneho rozvoja Ruska, ako aj miestne etické komisie pri lekárskych a vedeckých zdravotníckych zariadeniach. Etická komisia sa riadi základnými medzinárodnými zásadami vykonávania klinických skúšok, ako aj platnou legislatívou a predpismi Ruskej federácie.

3.5. POSTUP PRI REGISTRÁCII NOVÝCH LIEKOV

Podľa Federálny zákon"O obehu liekov" (č. 61-FZ z 12.04.2010), "Lieky sa môžu vyrábať, predávať a používať na území Ruskej federácie, ak sú registrované federálnym orgánom kontroly kvality liekov." Nasledujúce položky podliehajú štátnej registrácii:

Nové lieky;

Nové kombinácie predtým registrovaných liekov;

lieky predtým registrované, ale vyrábané v iných dávkových formách alebo v novom dávkovaní;

Generické lieky.

Ministerstvo zdravotníctva a sociálneho rozvoja Ruska sa zaoberá štátnou registráciou liekov, schvaľuje aj pokyny na používanie liekov a registrované lieky sa zapisujú do štátneho registra.

Klinická farmakológia a farmakoterapia: učebnica. - 3. vydanie, Rev. a pridať. / vyd. V. G. Kukes, A. K. Starodubtseva. - 2012 .-- 840 b .: chor.