Klinické usmernenia pre kardiovaskulárne kontinuum. Komplexné problémy v kardiovaskulárnom kontinuu. β-blokátory, perorálne antikoagulanciá, protidoštičkové látky. Krátke a dlhé dráhy kardiovaskulárneho kontinua

Srdečne - cievne ochorenia (CVD) tvoria takmer polovicu všetkých úmrtí na európskom kontinente. Každý rok zomrie na túto patológiu 4,35 milióna ľudí v 53 členských krajinách WHO a 1,9 milióna ľudí v Európskej únii (EÚ). V štruktúre kardiovaskulárnej úmrtnosti dominuje koronárna choroba srdca (ICHS), ktorá tvorí 40 %. Z ročných nákladov na liečbu kardiovaskulárnych ochorení v Európskej únii, ktoré predstavujú 169 miliárd eur (v priemere 372 eur na osobu a rok), sa 27 % z tejto sumy vynakladá na liečbu pacientov s ischemickou chorobou srdca. Leví podiel peňazí ide na liečbu najčastejšej a najnebezpečnejšej komplikácie - chronické srdcové zlyhanie(CHF). Všimnite si, že životná prognóza ľudí trpiacich CHF priamo závisí od sociálno-ekonomických podmienok: chudobní ľudia majú o 39 % vyššie riziko úmrtia ako tí, ktorí sú finančne zabezpečení.

To svojho času určilo priority vo výdavkoch zdravotníckych úradov v „starých“ krajinách Európskej únie, čo prinieslo svoje ovocie: chorobnosť a úmrtnosť na ischemickú chorobu srdca tu neustále klesá. Rovnaký obrázok je pozorovaný v škandinávskych krajinách, USA a Japonsku, čo kedysi viedlo k úmrtnosti na arteriálnu hypertenziu (AH). Počet pacientov s CHF zároveň progresívne a všade rastie. Aký je dôvod tohto rastu a existuje možnosť pre kardiológov situáciu nejako zmeniť?


Epidemiologické aspekty

Okrem hlavného dôvodu tohto rastu – starnutia populácie, výrazne prispievajú, paradoxne, kardiológovia v oblasti liečby svojich pacientov. Napríklad zníženie úmrtnosti na infarkt myokardu (IM) a zlepšenie prežívania pacientov vedie k zvýšeniu počtu ľudí s systolická dysfunkcia ľavej komory(DM LV), ktorá sa rozvinula v poinfarktovom období u 40 % pacientov (TRACE), a úspešná antihypertenzívna liečba u pacientov s arteriálnou hypertenziou – pacienti s diastolická dysfunkcia ľavej komory. Na druhej strane sa diastolická dysfunkcia ľavej komory objavuje ešte rýchlejšie u pacientov s arteriálnou hypertenziou, ak je antihypertenzívna liečba neadekvátna, čo nie je nezvyčajné. Medzi odborníkmi je volatilný „ pravidlo polovíc“, pričom sa uvádza, že „ len polovica pacientov vie, že má arteriálnu hypertenziu, z toho ďalšia polovica je liečená a z toho polovica je liečená účinne».

Každý rok z viac ako 1 miliardy pacientov s arteriálnou hypertenziou zomrie 7,1 milióna pacientov v dôsledku slabá kontrola krvného tlaku. Napríklad v roku 1995 v Spojenom kráľovstve pacienti s novodiagnostikovanou arteriálnou hypertenziou prestali užívať antihypertenzívne lieky už po niekoľkých mesiacoch; v USA a Španielsku dostáva antihypertenzíva 84 a 85 % pacientov, ale z nich iba 53 a 27 % z nich účinne kontroluje krvný tlak, resp. Podľa ďalších údajov uvádzaných prof. M.P. Savenkov na stretnutí kardiologickej sekcie Moskovskej mestskej spoločnosti terapeutov 18. októbra 2007 v USA sa účinná kontrola krvného tlaku vykonáva u 30% pacientov av Rusku iba u 12%.

Podľa autoritatívnej Framinghamskej štúdie, ktorá sa uskutočnila v dobe absencie účinných antihypertenzív, bolo kongestívne CHF príčinou smrti u 40 % pacientov s arteriálnou hypertenziou. Následné pozorovania epidemiológov potvrdili skutočnosť mimoriadneho významu arteriálna hypertenzia ako rizikový faktor chronického srdcového zlyhania. Najmä podľa 14-ročnej Framinghamskej štúdie, arteriálnej hypertenzie samostatne alebo v kombinácii s koronárnou chorobou srdca klinické prejavy chronické srdcové zlyhanie v 70% prípadov u mužov aj žien. Keď je krvný tlak vyšší ako 160/100 mm Hg. čl. riziko vzniku CHF je 2-krát vyššie ako pri krvnom tlaku pod 140/90 mm Hg. čl. Pripisovateľné (populačné) riziko vzniku chronického srdcového zlyhania u mužov s arteriálnou hypertenziou je 39%, u žien - 59%. Pre porovnanie: s stabilná angína je to 5 a 6% v prípade diabetes mellitus - 6 a 12%.


Etiopatogenetické aspekty

Arteriálnej hypertenzii ako hlavnému rizikovému faktoru rozvoja chronického srdcového zlyhania sa venuje veľká pozornosť z mnohých dôvodov. Ešte v roku 1991 zaviedli slávni vedci V. Dzau a E. Braunwald termín „ kardiovaskulárne kontinuum" Podľa tohto modelu (obr. 1) predstavujú kardiovaskulárne ochorenia sekvenčný reťazec udalostí: začiatok začína hlavným rizikové faktory(FR), ktoré zahŕňajú predovšetkým hypertenzia, dyslipidémia, diabetes mellitus, inzulínová rezistencia a fajčenie. Ak sa nič neurobí, napríklad sa nelieči arteriálna hypertenzia, potom môže pacient skôr či neskôr utrpieť mozgovú príhodu alebo získať koronárnu chorobu srdca a potom reťaz nebezpečných komplikácií skončí nevyhnutným rozvojom CHF a smrťou.

V roku 2001 A. M. Dart a B. A. Kingwell opísali druhú („patofyziologické“) kontinuum(obr. 2), čo je začarovaný kruh začínajúci od štádia poškodenia cievneho endotelu a jeho dysfunkcie – to je základná príčina artériovej aterosklerózy. Ďalej sa kruh uzatvára zvýšením tuhosti stien odporových ciev, čo vedie k zrýchleniu pulzovej vlny a zvýšeniu pulzového tlaku, ako aj krvného tlaku v aorte. Následkom toho progreduje endotelová dysfunkcia a zvyšuje sa riziko aterotrombotických komplikácií. Podľa tohto modelu je arteriálna hypertenzia kľúčovým faktorom pri urýchľovaní aterosklerotického procesu a výskytu koronárnej choroby srdca. Ten je sprevádzaný ischemickým poškodením myokardu až po rozvoj infarktu myokardu a dysfunkcie srdcového svalu.

U pacientov s arteriálnou hypertenziou je srdce nútené adaptovať sa na pracovné podmienky proti vysokému odporu periférnych ciev, ktoré sa spazmujú v reakcii na zvýšený krvný tlak. Skôr alebo neskôr sa stena ľavej srdcovej komory zhrubne, čo je najskôr výsledkom jej prispôsobenia. Postupom času sa v hypertrofovaných kardiomyocytoch (CMC) objavujú degeneratívne zmeny a kolagén sa hromadí v intersticiálnych priestoroch. Už v skorých štádiách arteriálnej hypertenzie hypertrofia ľavej komory(LVH) a diastolická dysfunkcia ľavej komory(LV DD). Aj mierna arteriálna hypertenzia zvyšuje riziko LVH 2-3 krát – to je rizikový faktor pre infarkt myokardu a komorové arytmie. Výskyt vaskulárnej endoteliálnej dysfunkcie v podmienkach oxidačného stresu prispieva k zrýchlenej progresii aterosklerotického procesu v cievach, vrátane koronárnych. To vytvára hrozbu ischémie myokardu a zvyšuje riziko IM, čo je uľahčené znížením perfúzie svalu ľavej komory v dôsledku prítomnosti jeho hypertrofie.

Ak je diastolická dysfunkcia ľavej komory výsledkom jej zaťaženia vysokým odporom, potom sa v dôsledku objemového preťaženia vytvorí systolická dysfunkcia ľavej komory. Zníženie perfúzie tkaniva krvou je sprevádzané kompenzačnou aktiváciou neuroendokrinných systémov, predovšetkým sympatoadrenálneho systému (SAS) a RAAS. Hyperaktivácia posledne menovaného urýchľuje progresiu chronického srdcového zlyhania. Všimnite si, že systolická dysfunkcia ľavej komory sa vyskytuje u 2 % populácie, u 50 % pacientov prebieha asymptomaticky, pacienti sa neliečia, čo zhoršuje ich životnú prognózu.


Základné liekové prístupy na zníženie rizika rozvoja CHF

V odporúčaniach Európskej spoločnosti pre štúdium arteriálnej hypertenzie a Európskej kardiologickej spoločnosti ( www.escardio.org) zdôrazňuje sa, že „ priaznivý účinok antihypertenznej liečby je spôsobený dosiahnutým znížením krvného tlaku, bez ohľadu na prostriedky použité na dosiahnutie tohto zníženia", A " hlavné skupiny antihypertenzív – diuretiká, betablokátory, antagonisty vápnika (CA), inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACEI), antagonisty receptora angiotenzínu II (ARB) – sú rovnako vhodné na úvodnú aj udržiavaciu liečbu" Zároveň sa uznáva, že účinnosť určitých tried antihypertenzív môže byť vyššia u niektorých špecifických skupín pacientov.

Analýza výsledkov 12 najviac významný výskum o liečbe arteriálnej hypertenzie, ktorá zohľadňovala prípady chronického srdcového zlyhania, ukázala, že antihypertenzívna liečba znižuje ich riziko v priemere o polovicu, zatiaľ čo riziko koronárnej choroby srdca - o 16%, mozgovej príhody - o 38%, ĽK - o 35 %. Posledne menovaný je obzvlášť dôležitý, pretože bez predchádzajúcej arteriálnej hypertenzie sa vyskytuje veľmi zriedkavo a spočiatku má kompenzačnú hodnotu.

Keď sa rozvinie diastolická dysfunkcia ľavej komory, keď sa zníži koronárna rezerva a môžu sa objaviť rôzne typy arytmií, situácia je stále reverzibilná. Od štádia nástupu systolickej dysfunkcie ľavej komory dochádza k remodelácii srdcového svalu nezvratná povaha. Všimnite si, že LVH zdvojnásobuje absolútne riziko rozvoja infarkt myokardu u starších ľudí(toto je najčastejšia príčina rýchleho nástupu systolickej dysfunkcie ľavej komory), ale najvyššie relatívne riziko infarktu myokardu s LVH sa pozoruje u ľudí stredného veku trpiacich arteriálnou hypertenziou.

P. A. Meredith a J. Ostergen, A. U. Klingbeli a kol. vykonali analýzu účinnosti rôznych antihypertenzív z hľadiska ich účinku na hmotu ľavej komory. Východiskové údaje pre metaanalýzu boli výsledky 80 štúdií (n = 3767 pacientov) aktívnej liečby a 17 placebom kontrolovanej antihypertenznej liečby (n = 346 pacientov). Zistilo sa, že antagonisty vápnika aj ACE inhibítory majú výraznejší účinok na LVH ako betablokátory. Pribúdajúce dôkazy zároveň naznačujú, že najúčinnejšie sú v tomto smere lieky antagonisty receptora angiotenzínu II(ÚLOVKA; ŽIVOT). Aspoň dnes môžeme s istotou povedať, že ich účinok nie je horší ako ACE inhibítory. Skúsenosti kardiológov pri liečbe pacientov s arteriálnou hypertenziou sú dôvodom na odporúčanie liekov, ktoré ovplyvňujú RAAS, ako hlavnej stratégie regresie LVH.

V tejto súvislosti je otázka terapeutickej taktiky u pacientov s fibrilácia predsiení. Ten sa vyskytuje u každého tretieho pacienta s CHF a nesie so sebou riziko zvýšenej mortality z kardiovaskulárnych príčin, najmä z mozgovej príhody. Podľa V. Fuster et al., u takýchto pacientov je riziko ischemickej cievnej mozgovej príhody 2-7 krát vyššie ako u pacientov bez fibrilácie predsiení. CHF je spoločná príčina výskyt fibrilácie predsiení, ale pri nedostatočne kontrolovanej srdcovej frekvencii môže fibrilácia predsiení viesť k vzniku a rýchlej progresii chronického srdcového zlyhania. U pacientov s arteriálnou hypertenziou a LVH je riziko vzniku fibrilácie predsiení 42 % (Manitoba Follow-Up Study:). RAAS významne prispieva k výskytu fibrilácie predsiení u pacientov s arteriálnou hypertenziou, preto by sa z tohto hľadiska mali uprednostniť ACE inhibítory (SOLVD) a antagonisty receptorov angiotenzínu II (CHARM:). Je dokázané, že sú schopné ovplyvniť proces remodelácie ľavej predsiene, ktorej nárast je spojený s výskytom fibrilácie predsiení.

Existujú správy o efektívnom použití statíny na prevenciu fibrilácie predsiení u pacientov s dysfunkciou ľavej komory, po operácii srdca (ARMYDA-3), po kardioverzii, ako aj vo farmakoterapii pacientov s ischemickou chorobou srdca. ich užitočná akcia vysvetlené z pohľadu vplyvu na zápalový proces a antioxidačného účinku. Antifibrilačný účinok statínov sa podľa skúseností D. Amara et al. prejavuje aj u pacientov s. normálna úroveň C-reaktívny proteín(SRB). Všimnite si, že súvislosť medzi zápalom ciev, hladinami CRP a rizikom fibrilácie predsiení je dobre dokázaná.

Z 1 miliardy ľudí na planéte trpiacich arteriálnou hypertenziou zomiera ročne 7,1 milióna v dôsledku nedostatočnej antihypertenznej liečby. Dve tretiny úmrtí sú spôsobené mozgovou príhodou, hoci je dobre známe, že pokles SBP je len o 5 mm Hg. čl. sprevádzaný poklesom riziko úmrtia na mŕtvicu o 14 %. Zdá sa to ako jednoduchá úloha. Dá sa to vyriešiť užívaním takmer ktoréhokoľvek z antihypertenzív, napríklad klonidínu. Zároveň použitie posledného, ​​súdiac podľa skúseností fínskych kolegov, zvyšuje riziko mozgovej príhody. Nie všetky antihypertenzíva sú teda z hľadiska ich dlhodobých výsledkov užívania rovnaké.

Najpresvedčivejšie údaje o prevencii rizika rozvoja a progresie chronického srdcového zlyhania a jeho komplikácií boli získané pri použití u pacientov s arteriálnou hypertenziou. ACE inhibítory a antagonisty receptora angiotenzínu II s organoprotektívnymi vlastnosťami. Všetky tieto lieky existuje „class effect“ pri znižovaní mortality a mortality z kardiovaskulárnych príčin u pacientov s CHF s dysfunkciou ľavej komory; u pacientov, ktorí trpeli AIM so systolickou dysfunkciou ľavej komory alebo bez nej; vysoké koronárne riziko; trpiaci diabetes mellitus (DM) a dysfunkciou obličiek. Všetky sú vysoko účinné ako antihypertenzíva, aj keď podľa najnovších údajov je ich účinok na riziko kardiovaskulárnych komplikácií u pacientov s arteriálnou hypertenziou porovnateľný s inými antihypertenzívami, čo sa potvrdilo po ukončení viacerých veľkých programov . Najmä v štúdiách THOMS, STOP-2, HANE, CAPPP, UKPDS, ALLHAT sa nezistili žiadne významné výhody niektorých antihypertenzív oproti iným v zmysle zlepšenia prognózy u pacientov s arteriálnou hypertenziou.

Zároveň aj ACE inhibítory sú skupinou heterogénnych chemických zlúčenín, čo naznačuje rôznu účinnosť v špecifických skupinách pacientov. Podľa J. P. Tsikourisa a kol. u pacientov s anamnézou AIM so systolickou dysfunkciou ľavej komory Quinapril je oveľa účinnejší ako enalapril z hľadiska znižovania kardiovaskulárnej mortality, ako aj hladiny CRP – ide o najdôležitejší marker cievneho zápalu a prediktor rizika koronárnych komplikácií.

Ak trandolapril Ukázalo sa, že účinný liek z hľadiska zlepšenia prognózy u pacientov s dysfunkciou ľavej komory po AIM pri predpisovaní v relatívne malej dávke to automaticky neznamená, že bude rovnako účinný aj u pacientov bez systolickej dysfunkcie ľavej komory. Faktom je, že prítomnosť systolickej dysfunkcie ľavej komory je spravidla príčinným faktorom pri vzniku kongestívnej formy chronického srdcového zlyhania. U takýchto pacientov sa pozoruje nadmerná aktivácia neurohumorálnych systémov, čo nemusí byť prípad jedincov bez príznakov dysfunkcie ľavej komory. V tomto prípade nemusia byť tieto dávky trandolaprilu účinné.

V rámci témy diskutovanej v tomto článku majú zásadný význam zistenia dvoch veľkých štúdií – EUROPA a HOPE, napriek rozdielom v dizajne a cieľoch. Aplikácia perindopril(EUROPA) u pacientov s vysoko rizikovou koronárnou chorobou srdca, ale výrazne (40-80 %) menej ako u pacientov v štúdii HOPE s ramiprilom, viedlo k zníženiu rizika AIM o 24 % a CHF o 39 %. . Tento výsledok nemožno interpretovať len podľa antihypertenzného účinku perindoprilu, keďže z 12 218 liečených pacientov malo iba 27 % pacientov artériovú hypertenziu a pokles SBP bol 5 a DBP 2 mmHg. čl.

Pozoruhodné údaje sa získali zo štúdie HYVET, v ktorej bola účinná antihypertenzná liečba ( arifon retard +/- prestarium) chorý Staroba viedlo k 64 % zníženiu rizika chronického srdcového zlyhania. Pôsobivé výsledky sa dosiahli v štúdii HOPE u pacientov, ktorí už prekonali mozgovú príhodu, teda u pacientov s veľmi vysokým koronárnym rizikom. Z 9541 pacientov vo veku nad 55 rokov približne polovica pacientov trpela arteriálnou hypertenziou. Účel ramipril viedlo k relatívne malému poklesu SBP a DBP (o 3,0 a 1,0 mm Hg), ale riziko AMI sa znížilo o 20 %. Po ukončení 4,5-ročnej štúdie HOPE bola spustená ďalšia štúdia HOPE/HOPE-TOO, ktorá trvala 2,6 roka. Jeho zvláštnosťou bola porovnateľnosť frekvencie užívania ACE inhibítorov v skupinách ľudí užívajúcich ramipril (72 %) a placebo (68 %). Ďalšie zníženie relatívneho rizika AMI bolo 19%, CHF - 27,8%, čo bolo vysvetlené zvláštnosťou účinku samotného lieku.

Mimoriadne zaujímavé sú údaje od kanadských kolegov, ktorí vykonali retrospektívnu analýzu jednoročného prežitia pacientov, ktorí utrpeli AMI v 109 nemocniciach v provincii Quebec, ktorí dostávali rôzne ACE inhibítory. Zaujímavé z toho pohľadu, že reálne výsledky praktických lekárov sa posudzovali nie u selektívne vybraných pacientov, ako je zvykom v testovacích programoch, ale v populácii pacientov v ich regióne. Sledoval sa osud 7512 pacientov vo veku nad 65 rokov. Na základe výsledkov analýzy sa zistilo, že najúčinnejšie pri znižovaní úmrtnosti do jedného roka boli ramipril a perindopril. Na základe ich účinnosti boli zostávajúce ACEI zoradené takto: lisinopril > enalapril > quinapril > fosinopril > kaptopril.

Upravené rizikové pomery a intervaly spoľahlivosti (95 % interval spoľahlivosti) boli: 0,98 (0,60–1,60); 1,28 (0,98-1,67); 1,47 (1,14-1,89); 1,58 (1,10-2,82); 1,56 (1,132,15). Keď bol ramipril predpísaný najskôr 3-10 dní od nástupu AIM, úmrtnosť počas prvého mesiaca klesla o 27 %, v priebehu 15 mesiacov. - o 20 %. To znamená, že reálna prax potvrdila platnosť záverov dvoch najvýznamnejších programov – EUROPA on perindopril a HOPE by ramipril. Upozorňujeme, že údaje prezentované Kanaďanmi zahŕňajú výsledky dvoch veľkých štúdií – QUIT o quinaprile a PEACE o trandolaprile, v ktorých sa na rozdiel od očakávaní nedosiahlo žiadne zlepšenie životnej prognózy u ľudí s vysokým rizikom koronárnej choroby srdca, ktorí nemajú trpia CHF a nemajú dysfunkciu ľavej komory.

V teoretickej diskusii o dvoch skupinách neuromodulátorov - antagonistov receptora angiotenzínu II a ACE inhibítorov - sú výhody prvého nepochybné. Ich výrazný organoprotektívny účinok potvrdzujú napríklad výsledky testovania antagonistov receptora angiotenzínu II u pacientov s renálnou dysfunkciou (RENAAL, LIFE) – cieľový orgán pacientov s arteriálnou hypertenziou. V reálnej praxi sa ani u pacientov s arteriálnou hypertenziou s LVH (CATCH), ani u pacientov s CHF (ELITE II:; Val-HeFT:) nepreukázali výhody antagonistov receptora angiotenzínu II oproti ACE inhibítorom. Za sklamanie možno považovať slová hlavného kurátora štúdie ONTARGET, kanadského profesora Salima Yusufa, ktoré vyslovil po porovnávacej analýze termisartanu a ramiprilu na 57. výročnom vedeckom zasadnutí American College of Cardiology v Chicagu (2008): Telmisartan je dnes jediným antagonistom receptora angiotenzínu II, ktorý má kardio- aj vazoprotektívne vlastnosti, ktorých realizácia u vysokorizikových pacientov nastáva bez ohľadu na antihypertenzný účinok. Z hľadiska ochranného účinku nie je horší ako ramipril».

Zástancom užívania ACE inhibítorov sú teda v súčasnosti k dispozícii najpresvedčivejšie údaje o možnosti prevencie rizika chronického srdcového zlyhania u pacientov s arteriálnou hypertenziou. Z hľadiska zníženia rizika vzniku chronického srdcového zlyhania u pacientov s arteriálnou hypertenziou vyzerajú lepšie ako ostatní perindopril a ramipril. Prvý sa ukázal byť účinný aj u tak komplexnej kategórie pacientov, ako sú pacienti s arteriálnou hypertenziou v senilnom veku, teda u ľudí, u ktorých boli pokusy s mnohými liekmi, s výnimkou antagonistov vápnika, neúspešné.

Atroshchenko E. S., Atroshchenko I. E.
Republikové vedecké a praktické centrum „kardiológia“ Ministerstva zdravotníctva Bieloruskej republiky; bieloruský lekárska akadémia postgraduálne vzdelávanie, Minsk.
Časopis "Medical Panorama" č.2, február 2009.

Nebuď na ťarchu svojim blízkym,
Nedávajte rady
Zostaň sám sebou,
Nenechaj na seba čakať
Nehovorte o svojich chorobách.

E. M. Tarejev

V druhej polovici 20. storočia sa výrazne zmenilo vekové zloženie obyvateľstva: v dôsledku predlžovania strednej dĺžky života dnes predstavuje podiel starších a senilných – invalidných – ľudí až 71,8 %. Je známe, že choroby kardiovaskulárneho systému, vrátane infarktu myokardu a mozgovej príhody, zaujímajú popredné miesto v štruktúre úmrtnosti. Rizikové faktory a ochorenia ako arteriálna hypertenzia, ischemická choroba srdca a/alebo diabetes mellitus nemôžu byť mononózou – objavuje sa komorbidita, teda ďalšie klinické stavy, ktoré vždy menia priebeh základného ochorenia. V starobe sa najčastejšie diagnostikuje chronická cerebrálna ischémia a oveľa menej často sa diagnostikujú mierne alebo stredne ťažké cievne kognitívne poruchy. Faktom je, že pre poruchy pamäti a iných kognitívnych funkcií títo pacienti nechodia k lekárom napriek prítomnosti arteriálnej hypertenzie (AH), cukrovka(DM), aterosklerotická alebo koronárna choroba srdca (CHD). Vzťah medzi srdcovými a cerebrálnymi poruchami je už dlho známy. Kardiocerebrálny syndróm, ktorý podrobne študoval V. M. Jakovlev, dal impulz pre rozvoj kardioneurológie - štúdia neurologických porúch pri kardiovaskulárnych ochoreniach. Kardiovaskulárne kontinuum je spoločenstvom dynamického rozvoja kardiovaskulárnych zmien, a teda spoločenstvom nápravy. Prvou etapou je zmena životného štýlu: boj s obezitou, zvýšenie pohybovej aktivity, ovplyvňovanie ovplyvniteľných rizikových faktorov (liečba hypertenzie, cukrovky, dyslipidémie). Štandardy liečby takýchto pacientov sú dobre známe: korekcia hypertenzie, statíny, protidoštičkové látky.

Pri ochoreniach, ako je hypertenzia, cukrovka, sprevádzané poruchou mikrocirkulácie a dysfunkciou endotelu, dochádza k poškodeniu malých ciev mozgu, čo vedie k vzniku vaskulárnych kognitívnych porúch. Nešpecifická terapia takýchto porúch je založená na výbere liekov, ktorých účinok je zameraný na zníženie závažnosti hypoxie a cerebrálnej ischémie. Jedným z účinných neurometabolických liekov na liečbu kognitívnych porúch je Actovegin®.

Actovegin® bol prvýkrát vyvinutý a patentovaný v roku 1956. Tento liek je vysoko purifikovaný deproteinizovaný hemoderivát z teľacej krvi, ktorý obsahuje viac ako 200 biologických aktívne zložky, vrátane aminokyselín, biogénnych amínov a polyamínov, sfingolipidov, inozitol fosfooligosacharidov, metabolických produktov tukov a sacharidov, bez mastné kyseliny a okrem toho vitamíny a veľké množstvo mikro- a makroprvkov. Molekulové hmotnosti Organické zlúčeniny nepresahujú 5000 daltonov. Technológia získania hemodialyzátu vylučuje prítomnosť proteínu a iných zložiek s antigénnymi a pyrogénnymi vlastnosťami.

Actovegin® zvyšuje spotrebu a využitie kyslíka, vďaka čomu sa energetický metabolizmus buniek presúva smerom k aeróbnej glykolýze a je inhibovaná oxidácia voľných mastných kyselín, čo podporuje aktiváciu energetického metabolizmu. Zároveň sa v ischemických podmienkach zvyšuje obsah vysokoenergetických fosfátov (ATP a ADP) a tým sa dopĺňa energetický deficit. Actovegin®, ktorý má účinok podobný inzulínu, stimuluje transport glukózy cez membránu bez zapojenia inzulínových receptorov. Okrem toho existuje výrazný antioxidačný účinok, ktorý je neoddeliteľnou súčasťou neuroprotektívneho účinku lieku: hladina markerov indukcie apoptózy (kaspáza-3) je znížená a tvorba reaktívnych foriem kyslíka v bunkách je inhibovaná. Nedávna práca ukázala, že Actovegin® inhibuje aktivitu poly-ADP-ribózopolymerázy, jadrového enzýmu, ktorého nadmerná aktivácia môže spustiť procesy bunkovej smrti pri stavoch, ako sú cerebrovaskulárne ochorenia a diabetická polyneuropatia. Zistilo sa, že liek je schopný modulovať aktivitu jadrového faktora NF-kB, ktorý hrá dôležitú úlohu pri regulácii procesov apoptózy a zápalu. Okrem toho Actovegin® zlepšuje mikrocirkuláciu v tkanivách a pozitívne ovplyvňuje vaskulárny endotel. Hojenie rán a reparačné účinky užívania tohto lieku sú dobre známe.

Osobitnú úlohu zohráva horčík, ktorý je povinným účastníkom syntézy bunkových peptidov, je súčasťou 13 metaloproteínov, viac ako 300 enzýmov vrátane glutatiónsyntázy, ktorá premieňa glutamát na glutamín. Actovegin® s účinkom podobným inzulínu stimuluje bunkový metabolizmus a tiež zvyšuje spotrebu kyslíka a produkciu energie. Účinky boli opísané pre rôzne orgány a tkanivá, čo potvrdzuje myšlienku lieku ako stimulátora tvorby energie v rôznych tkanivách v stave ischémie.

Actovegin® má pleiotropný účinok, ktorý je zabezpečený neuroprotektívnymi a metabolickými vlastnosťami lieku, ktoré sa realizujú vďaka inzulínovej, antihypoxickej, antioxidačnej aktivite, ako aj schopnosti zlepšiť mikrocirkuláciu v tkanivách a v dôsledku toho, pozitívny vplyv na vaskulárny endotel. Táto zložka pleiotropného účinku je obzvlášť dôležitá, pretože v patogenéze hrajú úlohu mikrovaskulárne abnormality rôzne choroby najmä mŕtvica, chronická cerebrálna ischémia, ischemická choroba srdca a diabetická polyneuropatia.

IN posledné roky Vzťah medzi koronárnou chorobou srdca a kognitívnou poruchou už nie je sporný. Normalizácia hladín krvného tlaku je považovaná za jednu z najviac efektívnymi spôsobmi prevencia rozvoja a progresie kognitívnych porúch. Aj v tomto prípade však môže pretrvávať porucha kognitívnych funkcií, ktorá nielenže prispieva k skracovaniu dĺžky života pacientov a zníženiu jeho kvality, ale aj k pochybnostiam o potrebe liečby.

Medikamentózna korekcia porúch mikrocirkulácie teda nie je nič iné ako patogeneticky založená stratégia liečby arteriálnej hypertenzie. Je jasne dokázané, že poruchy mikrocirkulačného systému patria medzi najčastejšie formy poškodenia cieľových orgánov u pacientov, ktorí nedostávali antihypertenzívnu liečbu. Moderné metódy Liečba v prevažnej väčšine prípadov umožňuje dosiahnuť cieľové hodnoty krvného tlaku, ale kognitívna porucha, ktorá u niektorých pacientov pretrváva, vyžaduje použitie ďalších neurometabolických liekov. Jedným z liečiv z tejto skupiny je Actovegin®, ktorý podporuje nielen regresiu kognitívnej poruchy, ale má aj pozitívny vplyv na stav mikrovaskulatúry, zlepšuje parametre mikrohemodynamiky a vazomotorickej aktivity mikrovaskulárneho endotelu.

V práci E. D. Ostroumovej a kol. Je potrebné poznamenať, že použitie lieku Actovegin® na liečbu kognitívnej poruchy, ktorá vznikla na pozadí arteriálnej hypertenzie, viedlo k subjektívnemu a objektívnemu zlepšeniu pamäti a pozornosti a tento účinok pretrvával šesť mesiacov po vysadení lieku.

Pri liečbe pacienta so srdcovou patológiou je veľmi dôležité, aby bolo možné posilniť energetické metabolické procesy v myokarde pomocou liekov, ktoré významne neovplyvňujú hemodynamiku a nemajú negatívny chrono- a inotropný účinok. Tento prístup môže byť účinný najmä u pacientov s ischemickou chorobou srdca, keď už boli dosiahnuté maximálne dávky antiischemických liekov, ktoré majú vplyv na hemodynamiku a ešte sa nedosiahol pozitívny klinický efekt. Hlavnými energetickými substrátmi v myokarde sú glukóza a voľné mastné kyseliny (FFA), konečným produktom ich rozkladu je acetylkoenzým A, ktorý vstupuje do Krebsovho cyklu v mitochondriách za tvorby ATP. Pri dostatočnom prísune kyslíka by takýmto energetickým substrátom mali byť FFA, ktoré slúžia ako zdroj 60-80% ATP. V prípade stredne ťažkej ischémie klesá aeróbna oxidácia FFA a glukózy, hlavným zdrojom ATP sa stáva anaeróbna glykolýza a na jej podporu sa potom mobilizujú zásoby glykogénu. Je potrebné poznamenať, že pri úplnej oklúzii cievy zostáva anaeróbna glykolýza jediným zdrojom výroby energie. Pri potlačení aeróbnej tvorby energie teda najviac adaptačnú úlohu zohráva anaeróbna glykolýza, preto je vhodné predpisovať cytoprotektívne lieky s antioxidačným účinkom už v raných štádiách rozvoja ischémie myokardu.

Zistilo sa, že u pacientov s ochorením koronárnych artérií je antioxidačná obrana (AOD) oslabená, čo vedie k akumulácii produktov peroxidácie lipidov (LPO). Čím závažnejšia je ischemická choroba srdca, tým vyšší je pomer LPO a AOD, ktoré korelujú so závažnosťou ochorenia. V prítomnosti stabilnej angíny pectoris teda už začína pokles aktivity antioxidačného enzýmu glutatiónperoxidázy a pri ťažších formách IHD, akútnom infarkte myokardu (AMI), chronickom zlyhaní srdca (CHF) sa tento proces zintenzívňuje. Použitie antioxidantov, najmä lieku Actovegin®, vedie k blokovaniu aktivácie voľných radikálov a peroxidácii lipidov bunkových membrán, ku ktorým dochádza pri rozvoji AIM, akútne poruchy regionálny a všeobecný krvný obeh. V prípade stabilného priebehu IHD sú kritériá na zaradenie lieku Actovegin® do liečebného režimu: nedostatok účinku tradičných metód liečby; výskyt porúch rytmu a vedenia, rozvoj srdcového zlyhania; zhoršenie priebehu ochorenia koronárnych artérií (pomaly progresívna angína); kombinácia ochorenia koronárnych artérií s hypertenziou, cukrovkou, chronickou obštrukčnou chorobou pľúc, chronické choroby pečeň. V takýchto prípadoch sa Actovegin® môže podávať perorálne v dávke 200 mg (1 tableta) 3-krát denne počas najmenej 3-4 týždňov. Vo vetvách intenzívna starostlivosť už boli nazhromaždené dostatočné klinické skúsenosti, ktoré nám umožňujú odporučiť zavedenie vysoké dávky Liečivo Actovegin® (od 800-1200 mg do 2-4 g). V naliehavých stavoch môže byť tento liek predpísaný intravenózne ako dodatočná liečba nasledujúce ochorenia: AIM po trombolýze, na prevenciu reperfúzneho syndrómu; AMI s poruchami rytmu a vedenia, rozvoj srdcového zlyhania; nestabilná angína, keď nie je možné predpísať maximálne cieľové dávky antianginóznych liekov; po zastavení obehu a asfyxii; CHF IIB-III, III-IV funkčné triedy; srdcový syndróm X.

Pri IHD sa často vyskytujú poruchy mikrocirkulácie. Použitie lieku Actovegin® zlepšuje mikrocirkuláciu, zrejme zlepšením aeróbneho metabolizmu vaskulárneho endotelu. Tento proces je sprevádzaný uvoľňovaním silných vazodilatátorov - oxidu dusnatého a prostacyklínu, čo vedie k zlepšeniu perfúzie orgánov a tkanív, zníženiu celkovej periférnej vaskulárnej rezistencie a navyše sa vytvárajú podmienky na zníženie rezistencie. srdcový výdaj a zníženie spotreby kyslíka myokardom. Najpozitívnejšie účinky sa dosiahli v dôsledku podávania lieku Actovegin® pacientom s AIM so známkami srdcového zlyhania a vysokými stupňami komorových arytmií. Moderná liečba AMI zahŕňa rekanalizáciu trombóz koronárnych tepien pomocou trombolytickej terapie a/alebo perkutánnej transluminálnej balónikovej angioplastiky s umiestnením stentu alebo bez neho. Vo viac ako 30% prípadov však obnovenie koronárneho prietoku krvi vedie k rozvoju reperfúzneho syndrómu, ktorý je spôsobený prudkým zvýšením prísunu kyslíka a neschopnosťou kardiomyocytov ho využiť. Dôsledkom je poškodenie membránových lipidov a funkčne dôležitých proteínov, najmä tých, ktoré sú súčasťou cytochrómového dýchacieho reťazca a myoglobínu, nukleových kyselín a iných štruktúr kardiomyocytov. Navyše počas reperfúzie nadmerné množstvo FFA inhibuje komplex pyruvátdehydrogenázy s tvorbou 95 % ATP v dôsledku ich oxidácie. Zároveň sa zvyšuje koncentrácia FFA v ischemickej zóne, čo vedie k reperfúznemu poškodeniu myokardu a rozvoju nebezpečných porúch rytmu vrátane arytmogénnej náhlej smrti.

Teda predpisovanie lieku Actovegin® pre liečbu ischemickej choroby srdca je patogeneticky podložená. Droga používaná v akútne obdobie AMI 400 mg denne intravenózne významne znížilo riziko ventrikulárnych arytmií po 5 dňoch. Takáto terapia v prípadoch AIM s komplikovaným priebehom je bezpečná a účinná. Bol potvrdený obojsmerný pozitívny účinok lieku Actovegin®: zníženie prejavov elektrickej nestability myokardu a zlepšenie jeho globálnej kontraktility. Toto je vysvetlené pozitívny vplyv jednak na zachovanie energetického potenciálu kardiomyocytov v podmienkach ischémie, ako aj na zásobovanie poškodenej bunky glukózou a normalizáciu metabolizmu. Na základe klinických výsledkov možno Actovegin® odporučiť na liečbu komplikovaného AIM ako doplnok základná terapia.

Pri štúdiu účinku lieku Actovegin® vo vzťahu ku kognitívnym funkciám u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a prítomnosťou sprievodnej arteriálnej hypertenzie, koronárnej choroby srdca a hemodynamicky významných stenóz krčných tepien Ukázalo sa, že najväčšia dynamika ukazovateľov kognitívnych funkcií bola pozorovaná v prípadoch, keď bol diabetes kombinovaný s inými klinicky významnými kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi. Príčinou kognitívnej poruchy u tejto kategórie pacientov je spolu s ďalšími faktormi tkanivová hypoxia spôsobená makro- a mikrovaskulárnym poškodením. Pravdepodobne zlepšením parametrov mikrocirkulačného prietoku krvi má Actovegin® ďalší pozitívny účinok pri vaskulárnych kognitívnych poruchách vedúcich k poškodeniu malých ciev. Účinky lieku Actovegin® sa teda vysvetľujú pleiotropným mechanizmom jeho účinku, v ktorom sa osobitné miesto venuje aktivačnému účinku na energetický metabolizmus buniek rôznych orgánov, zníženiu oxidačného stresu a apoptózy, ako aj zvýšeniu počet synaptických spojení medzi neurónmi. Pri korekcii kognitívnej poruchy zohráva dôležitú úlohu zlepšenie rôznych parametrov prietoku krvi v mikrocirkulačnom systéme mozgu. To naznačuje, že funkčný stav mikrovaskulárneho lôžka kože môže odrážať stav procesov mikrocirkulácie v iných orgánoch a systémoch.

Zaujímavé je použitie lieku Actovegin® pri diabetickej polyneuropatii (DPN). DPN je jednou z najčastejších komplikácií diabetu a pri neuspokojivom monitorovaní stavu pacienta nevyhnutne vedie k syndrómu diabetickej nohy a amputácii končatiny. Výskyt prvých príznakov DPN priamo nesúvisí s trvaním cukrovky. Nervová dysfunkcia sa často vyskytuje pomerne rýchlo a pri absencii vyjadrených sťažností od pacienta nie je diagnostikovaná včas. Kontrola hladiny cukru v krvi nie je vždy jediným opatrením na prevenciu alebo spomalenie progresie DPN. Vzhľadom na metabolické a mikrovaskulárne poruchy na podklade patogenézy DPN je potrebné používať lieky, ktoré majú komplexný neurometabolický účinok a zlepšujú funkcie mikrovaskulatúry a endotelu.

Actovegin® zmierňuje neuropatické symptómy DPN vďaka kombinácii neurometabolických a vaskulárnych účinkov, ktoré pozostávajú z endoteliálnej ochrany a zlepšenej mikrocirkulácie v systéme vasa nervorum (zlepšený nervový trofizmus). Navyše sa znižuje syndróm bolesti a psychický stav pacientov s DPN sa normalizuje – pravdepodobne vplyvom na niektoré neurotransmitery (serotonín). Keďže sa v dôsledku užívania Actoveginu u pacientov s DPN pozoruje účinok modifikujúci ochorenie, môže sa predpísať pri liečbe DPN, sprevádzajúcej medikamentóznu liečbu s primeranou kontrolou glykémie.

Antihypertenzívna, hypolipidemická, hypoglykemická liečba nemá žiadny vplyv na narušené funkcie mozgu, ktoré sa zlepšili až počas liečby Actoveginom®. Potreba ich korekcie je nepochybná - to má nielen pozitívny vplyv na očakávanú dĺžku života a kvalitu života pacienta, ale prispieva aj k túžbe pokračovať v liečbe. Vzhľadom na systémovú povahu účinku lieku možno s najväčšou pravdepodobnosťou očakávať dosiahnutie priaznivého výsledku v prípade užívania lieku Actovegin® na arteriálnu hypertenziu, koronárnu chorobu srdca a diabetes mellitus.

Literatúra

  1. Šavlovská O. A. Neuroprotektívna liečba chronickej cerebrálnej ischémie // Ošetrujúci lekár. 2013. Číslo 9. S. 2-7.
  2. Preobrazhenskaya I. S., Gromova D. O. Algoritmus na výber terapie vaskulárnych kognitívnych porúch // Lekárska rada. 2014. Číslo 10. S. 3-7.
  3. Jakovlev V. M., Potapov A. I., Kozina O. I. Koronárna choroba srdca s kombinovanou koronárno-cerebrálnou insuficienciou // Tomsk: Tomsk Publishing House. Univ., 1984. 220 s.
  4. Suslina Z.A., Fonyakin A.V., Geraskina L.A., Shandalin V.A. Kardioneurológia: Referenčná príručka s prehľadom klinických štúdií // M.: IMA-PRESS, 2011. 264 s.
  5. Evdokimova A. G., Evdokimov V. V. Kardiocerebrálna dysfunkcia: rizikové faktory a možnosti cytoprotektívnej liečby // EF. Kardiológia a angiológia. 2013. Číslo 1. S. 16-21.
  6. Buchmayer F., Pleiner J., Elminger M.W. a kol. Actovegin®: abiologický liek už viac ako 5 desaťročí // Wien Med Wochenschr. 2011. Číslo 161 (3-4). S. 80-88
  7. Jacob S., Dietze G. J., Machicao F. a kol. Zlepšenie metabolizmu glukózy u pacientov s diabetom typu II po liečbe hemodialyzátom // Arzneimittelforschung. 1996. č. 3. S. 269-272.
  8. Ziegler D., Movsesyan L., Mankovsky B., Gurieva I., Zhangentkhan A., Strokov I. Liečba symptomatickej polyneuropatie aktoveginom u pacientov s diabetom 2. typu // Diabetes Care. 2009. č. 32 (8). P. 1479-1484.
  9. Astashkin E.I., Glazer M.G. a iné.Actovegin znižuje hladinu kyslíkových radikálov vo vzorkách plnej krvi pacientov so srdcovým zlyhaním a potláča rozvoj nekrózy transplantovaných ľudských neurónov línie SK-N-SH. Správy Akadémie vied. 2013. Číslo 448 (2). S. 232-235
  10. Dieckmann A., Kriebel M., Andriambeloson E., Ziegler D., Elmlinger M. Liečba Actoveginom zlepšuje funkciu senzorických nervov a patológiu u streptozotocín-diabetických potkanov prostredníctvom mechanizmov zahŕňajúcich inhibíciu aktivácie PARP // Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2011. Číslo 120 (3). S. 132-138.
  11. Machicao F., Muresanu D. F., Hundsberger H., Pflüger M., Guekht A. Pleiotropné neuroprotektívne a metabolické účinky Actoveginovho mechanizmu účinku // J Neurol Sci. 2012. Číslo 322 (1). S. 222-227.
  12. Elmlinger M.W., Kriebel M., Ziegler D. Neuroprotektívne a antioxidačné účinky hemodialyzátu Actovegin na primárne neuróny potkanov in vitro // Neuromolecular Med. 2011. Číslo 13 (4). S. 266-274.
  13. Fonyakin A.V., Mashin V.V., Geraskina L.A. a iné.Kardiogénna encefalopatia. Rizikové faktory a prístupy k terapii // Consilium Medicum. Kardiológia, reumatológia. 2012. T. 14. Číslo 2. S. 5-9.
  14. Levy B. I., Ambrosio G., Pries A. R., Struijker-Boudier H. A. Mikrocirkulácia pri hypertenzii. Nový cieľ liečby? // Obeh. 2001. Zv. 104. Číslo 6. S. 735-740.
  15. Fedorovič A. A., Soboleva G. N. Korekcia kognitívnej poruchy s Actoveginom u pacientov s arteriálnou hypertenziou a koronárnou chorobou srdca // Účinná farmakoterapia. 2015. Číslo 23. S. 2-10.
  16. Ostroumová O. D., Galeeva N. Yu., Pervichko E. I. Korekcia kognitívnej poruchy s Actoveginom u pacientov s hypertenziou // Nemocnica - všetko pre zdravotnícke zariadenia. 2012. Číslo 4. s. 22-26.
  17. Shilov A.M. Antihypoxanty a antioxidanty v kardiologickej praxi // Russian Medical Journal. 2004. T. 12. Číslo 2. S. 112-114.
  18. Shogenov Z., Arbolishvili G. Actovegin pri liečbe komplikovaného infarktu myokardu // Lekár. 2009. Číslo 4. S. 39-43.
  19. Zacharov V.V., Sosnina V.B. Použitie antihypoxantov pri liečbe kognitívnych porúch u pacientov s cukrovkou // Neurologický časopis. 2008. Číslo 5. S. 39-43.
  20. Buchmayer F., Pleiner J., Elmlinger M.W. a kol. Actovegin®: biologický liek už viac ako 5 desaťročí // Wien Med. Wochensch. 2011. Zv. 161. č. 3-4. S. 80-88.
  21. Rossi M., Taddei S., Fabbri A. a kol. Kožná vazodilatácia na acetylcholín u pacientov s esenciálnou hypertenziou // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1997. Vol. 29. Číslo 3. S. 406-411.
  22. Holovatz L.A., Thompson-Torgerson C.S., Kenney W.L.Ľudský kožný obeh ako model generalizovanej mikrovaskulárnej funkcie // J. Appl. Physiol. 2008. Zv. 105. Číslo 1. S. 370-372.
  23. Karakulova Yu. V., Kaygorodova N. B., Batueva E. A. Aktivácia humorálneho serotonínu a endogénnych neurotrofínov pod vplyvom terapie diabetickej periférnej neuropatie. Neurológia, neuropsychiatria, psychosomatika. 2013. Číslo 3. S. 13-7.

N. I. Fisun 1, Kandidát lekárskych vied
T. V. Tkachenko, Kandidát lekárskych vied
E. V. Semenovej

Štátna rozpočtová vzdelávacia inštitúcia vyššieho odborného vzdelávania Štátna lekárska univerzita v Omsku Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie, Omsk

bol konceptualizovaný v roku 1991 Dzau a Braunwald. Kardiovaskulárne ochorenia (KVO) sú hlavnou príčinou úmrtí v Ruskej federácii (príspevok k celkovej úmrtnosti je 57 %).

U nás až 80 % úmrtí nastáva doma, v práci, na vidieku a na verejných miestach. Väčšina - náhle alebo mechanizmom neočakávaná smrť. So znalosťou a včasným využitím jednoduchých techník poskytovania svojpomoci a/alebo vzájomnej pomoci zo strany ľudí v okolí človeka, ktorý sa ocitne v takomto kritickom stave, je však možné jeho život vo väčšine prípadov zachrániť.

Boli identifikované faktory, ktoré prispievajú k rozvoju a progresii KVO. Ide o fajčenie, nezdravé stravovanie (nedostatočná konzumácia zeleniny/ovocia, nadmerná konzumácia nasýtených tukov a kuchynskej soli), nízka fyzická aktivita a nadmerná konzumácia alkoholu. Dlhodobé negatívne účinky behaviorálnych rizikových faktorov (RBF) vedú k rozvoju takzvaných biologických rizikových faktorov KVO.

Medzi nimi arteriálnej hypertenzie(AG), dyslipidémia(porucha metabolizmu cholesterolu a iné lipidy), nadváha, obezita a cukrovka(SD). Psychosociálne rizikové faktory (nízky príjem, nízka sociálna podpora, stres, úzkosť a depresia) tiež významne prispievajú k rozvoju a progresii KVO.

Najväčší podiel na predčasnej úmrtnosti v Rusku majú siedmi rizikové faktory(v zátvorkách je stupeň vplyvu uvedený v %):

  • AG (35,5 %),
  • hypercholesterolémia (23 %),
  • fajčenie (17,1 %),
  • nedostatočná konzumácia zeleniny a ovocia (12,9 %),
  • nadváha (12,5 %),
  • nadmerná konzumácia alkoholu (11,9 %) a
  • fyzická nečinnosť (nedostatok pohybu) (9 %)

Základom prevencie KVO a jej komplikácií je zlepšenie životosprávy a eliminácia/korekcia rizikových faktorov KVO. A skoré odhalenie KVO a riziko ich rozvoja a účinná liečba.

(SSK), je reťazec následných udalostí vedúcich v konečnom dôsledku k rozvoju chronické srdcové zlyhanie(CHF) a smrť pacienta. Východiskové body tejto „fatálnej kaskády“ sú rizikové faktory.

Nasledujú parametre sebakontroly, ktoré znižujú pravdepodobnosť KVO spôsobenej aterosklerózou (kaskáda označená červenými šípkami na obrázku):

  • Odvykanie od konzumácie tabaku a alkoholu.
  • Dostatočná úroveň fyzickej aktivity ( najmenej , fitness)
  • Zdravé stravovanie a zvuk, hlboký spánok .
  • Kontrola telesnej hmotnosti, absencia obezity a nadváhy.
  • Kontrola krvného tlaku (TK nižšie 140/90 mm Hg. st).
  • Kontrola hladiny cholesterolu v krvi ( celková hladina cholesterolu v krvi je pod 5 mmol/l).
  • Monitorovanie hladín glukózy v krvi ( hladina glukózy v krvi nalačno nie je vyššia ako 6,1 mmol/l).
  • Kontrola psycho-emocionálneho stavu (prekonávanie stresu, Baevského index srdcového stresu od 30 do 200).

Neskôr bola navrhnutá „hypertenzná kaskáda“ SSC, v ktorej ústrednú úlohu hypertenziou a hypertenzným poškodením srdca, čo v konečnom dôsledku vedie k rozvoju ireverzibilných terminálnych zmien, ktoré obchádzajú niekoľko štádií klasického kontinua (označené čiernymi šípkami na obrázku).

CVD vám umožňuje jasne vidieť, ako sa udalosti vyvinú, ak sa neprijmú žiadne opatrenia na prevenciu KVO a zlepšenie zdravia tela. Okrem toho je možné presne určiť, v akom štádiu, v závislosti od prítomnosti chorôb, sa pacient nachádza. A hlavná vec je, čo treba urobiť, aby ste neprešli na ďalšiu úroveň. Pokúste sa nejako spomaliť „pohyb v smere šípok“ a možno sa „vrátiť ku kroku dole“. Tu hrá rozhodujúcu úlohu


Pre cenovú ponuku: Podzolkov V.I., Osadchiy K.K. Kardiovaskulárne kontinuum: môžu ACE inhibítory prelomiť „začarovaný kruh“? // RMJ. 2008. Číslo 17. S. 1102

Kardiovaskulárne ochorenia (CVD) zostávajú v modernom svete hlavný dôvod smrť, ktorá si ročne vyžiada viac ako 17 miliónov životov, najmä v dôsledku rozvoja smrteľného infarktu myokardu (IM) a mozgovej príhody.

O rozvoji spoločensky najvýznamnejších KVO, ktoré sú založené na progresii aterosklerózy s ďalším výskytom jej komplikácií, sa v posledných 15 rokoch uvažuje z pohľadu „kardiovaskulárneho kontinua“. Tento koncept, ktorý prvýkrát vyjadrili V. Dzau a E. Braunwald v roku 1991, sa dnes stal nielen všeobecne akceptovaným, ale v podstate predstavuje základný kameň, na ktorom je založené naše chápanie procesov vývoja najdôležitejších CVD. Kardiovaskulárne kontinuum je nepretržitý reťazec vzájomne súvisiacich zmien kardiovaskulárny systém od expozície rizikovým faktorom, cez postupný vznik a progresiu KVO až po rozvoj terminálneho srdcového ochorenia a smrti. Neskôr bola navrhnutá „hypertenzná kaskáda“ kardiovaskulárneho kontinua, v ktorej ústrednú úlohu zohráva samotná arteriálna hypertenzia (AH) a hypertenzné poškodenie srdca, čo v konečnom dôsledku vedie k rozvoju ireverzibilných terminálnych zmien, ktoré obchádzajú viaceré štádiá klasické kontinuum (obr. 1).

Nepretržitý reťazec vzájomne súvisiacich zmien v štruktúre a funkcii niekoľkých orgánov a systémov tela v rámci kontinua naznačuje prítomnosť spoločných patofyziologických procesov, mechanizmov vývoja a progresie poškodenia orgánov. V zásade možno celú škálu takýchto mechanizmov zredukovať na genetické, hemodynamické a neurohumorálne faktory. Medzi nimi jedna z ústredných úloh patrí aktivácii systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS), ktorý možno vysledovať takmer vo všetkých štádiách kardiovaskulárneho kontinua.

História štúdia RAAS siaha až do roku 1898, keď fínsky fyziológ Tigelstedt a jeho študent Bergman izolovali prvú zložku RAAS, renín, z obličkového tkaniva, vtedy ešte netušili, akú úlohu zohrá táto skutočnosť vo vývoji patofyziológia, medicína a farmakológia v 20. storočí. Ale až dnes, o viac ako sto rokov neskôr, je ústredná úloha RAAS a angiotenzínu II nielen v homeostatickej regulácii krvného tlaku (TK), perfúzii tkanív, rovnováhe tekutín a elektrolytov, ale aj v širokom spektre patologických stavov. procesy sú čoraz jasnejšie. Moderné predstavy o komponentoch RAAS sú uvedené na obrázku 2.

RAAS je jedinečný regulačný systém, v ktorom sa aktívny efektor angiotenzín II (Ang II) produkuje v medzibunkovom priestore postupným proteolytickým štiepením jeho prekurzorov.

Prekurzorom Ang II je angiotenzinogén (Ang), biologicky inertný globulín syntetizovaný hlavne v pečeni (expresia mRNA Ang bola tiež zistená v obličkách, srdci, mozgu, krvných cievach, nadobličkách, vaječníkoch, placente a tukovom tkanive). Koncentrácia Ang v krvi je takmer stabilná. Renín, čo je kyslá proteáza, sa uvoľňuje do krvi juxtaglomerulárnym aparátom obličiek vo forme prohormónu – prorenínu, ktorý tvorí až 70 – 90 % všetkého imunoreaktívneho renínu v krvnej plazme. Nedávno boli opísané prorenínové receptory a ich úloha sa objasňuje. Renín môžu vylučovať aj niektoré iné tkanivá (mozog, srdce, krvné cievy). Renín pôsobí na Ang a odštiepuje z neho niekoľko terminálnych fragmentov, čo vedie k tvorbe angiotenzínu I (Ang I) alebo Ang-(1-10). Práve tento proces obmedzuje rýchlosť v celej kaskáde tvorby aktívnych metabolitov RAAS. Ang I má biologickú aktivitu a môže pôsobiť ako vazokonstriktor. Angiotenzín konvertujúci enzým (ACE) je membránovo lokalizovaná exopeptidáza rôzne bunky(endotelové, epitelové bunky proximálnych renálnych tubulov, neuroepiteliálne bunky) a v určitých množstvách v krvnej plazme. ACE štiepi terminálny dipeptid z Ang I, pričom konvertuje Ang I na angiotenzín II (Ang II) alebo Ang-(1-8), hlavný efektor RAAS. Okrem toho ACE metabolizuje bradykinín a kalikreín na neaktívne metabolity.

Pod vplyvom endopeptidáz nachádzajúcich sa v mozgu a obličkách sa Ang II formuje na Ang III a Ang IV. Ten pravdepodobne pôsobí v mozgu spolu s Ang II a prispieva k zvýšeniu krvného tlaku (BP).

Relatívne nedávno bol izolovaný nový enzým z triedy endopeptidáz s názvom ACE2. Na rozdiel od ACE nekonvertuje Ang I na Ang II a nie je inhibovaný ACE inhibítormi (ACE inhibítory). Pod vplyvom ACE2 vzniká z Ang I biologicky neaktívny Ang-(1-9), zatiaľ čo Ang-(1-7) vzniká pôsobením tkanivovo špecifických endopeptidáz az Ang II za účasti ACE2. Ang-(1-7) môže byť ďalej metabolizovaný za účasti ACE na Ang-(1-5), ktorého biologická aktivita ešte nebola objasnená. Účinky Ang-(1-7) zahŕňajú vazodilatáciu, zvýšenú diurézu a natriurézu a antitrofický účinok, ktorý sa realizuje stimuláciou buď špecifických receptorov alebo MAS-p. Jeho stimulácia vedie k zvýšenej produkcii NO a prostacyklínu. Dnes je Ang-(1-7) považovaný za prirodzený ACE inhibítor. Ang-(1-7) je zjavne jednou zo spätnoväzbových zložiek v rámci RAAS, ktorá má opačný účinok ako Ang II. Týmto spôsobom sa udržiava určitá rovnováha medzi presorickými/trofickými účinkami Ang II a depresorickými/atrofickými účinkami Ang-(1-7).

Hlavným efektorom RAAS je Ang II, ktorého pôsobenie sa realizuje prostredníctvom špecifických receptorov angiotenzínu (AT-r). Doteraz boli identifikované 4 podtypy AT-r. AT má najväčší význam 1, prostredníctvom stimulácie ktorých sa realizuje väčšina fyziologických aj patofyziologických účinkov Ang II (tabuľka 1).

AT 1 lokalizované v krvných cievach, srdci, obličkách, nadobličkách, pečeni, mozgu a pľúcach. AT 2-d. široko prítomné v mozgu, obličkách a iných tkanivách plodu, ich počet prudko klesá v postnatálnom období. Avšak AT 2-d, po-vi-di-mo-mu, hrajú protiregulačnú úlohu vo vzťahu k AT 1. (Tabuľka 1), čo je potvrdené pri ich blokáde špecifickým antagonistom PD 123319. Funkcie AT 3-r neboli študované, ale stimulácia AT 4-r Ang II, Ang III a Ang IV modulujú syntézu inhibítora aktivátora plazminogénu (PAI-1). Nedávno boli identifikované aj špecifické prorenínové receptory a ich úloha sa objasňuje. Experiment ukázal ich úlohu pri rozvoji diabetickej nefropatie.

Izolácia zložiek RAAS z cirkulujúcej krvi a rôznych tkanív (srdce, obličky, mozog, nadobličky, tukové tkanivo atď.) umožnila sformulovať koncept prítomnosti dvoch častí systému - cirkulujúceho RAAS a tkanivového RAAS. V rámci tkaniva RAAS (predovšetkým obličky a srdce) boli identifikované alternatívne cesty pre tvorbu Ang II bez účasti ACE pod vplyvom chymáz, katepsínu G a enzýmov podobných kalikreínu.

Pohľady na miesto RAAS v regulácii funkcií Ľudské telo normálne a patologické stavy boli niekoľkokrát preskúmané. Dnes je zrejmé, že RAAS nie je len najdôležitejším regulačným systémom, ale zohráva aj ústrednú úlohu v širokom spektre patologických procesov v rôznych ľudských tkanivách a orgánoch. Výrazné zmeny v aktivite RAAS (aktivácia aj supresia) boli identifikované vo viac ako 30 nosológiách a syndrómoch.

V experimentoch in vitro na zvieracích modeloch in vivo a štúdie na ľuďoch preukázali úlohu RAAS (predovšetkým aktivácia jeho tkanivovej zložky) pri rozvoji esenciálnej a sekundárnej hypertenzie, endoteliálnej dysfunkcie, arteriálnej remodelácie a aterosklerózy, hypertrofie ľavej komory (LVH), ischémie myokardu, remodelácie srdca po IM, CHF, diabetická a nediabetická nefropatia, chronické renálne zlyhanie (CRF) (tabuľka 2).

teda patofyziologickú úlohu RAAS možno vysledovať vo všetkých štádiách kardiovaskulárneho a renálneho kontinua .

Dnes v arzenáli lekárov existujú tri skupiny liekov, ktoré môžu blokovať aktivitu RAAS - ACE inhibítory, AT blokátory 1 -angiotenzínové receptory (ARB), priamy inhibítor renínu (aleskiren).

Prvými liekmi, ktoré blokujú RAAS, boli ACE inhibítory, ktorých vývoj sa začal v 60. rokoch 20. storočia a prvý nepeptidový ACE inhibítor kaptopril bol syntetizovaný v roku 1975. K dnešnému dňu sú ACE inhibítory najdôležitejšou triedou liekov používajú sa v kardiológii a sú zaradené do skupiny takzvaných život zachraňujúcich liekov pre svoju preukázanú schopnosť zlepšiť prognózu celého radu kardiovaskulárnych a obličkových ochorení.

Mechanizmom účinku ACE inhibítorov je kompetitívna supresia ACE, ktorá na jednej strane vedie k zníženiu tvorby Ang II - hlavného efektora RAAS a na druhej strane znižuje degradáciu bradykinínu , kalikreín, látka P. To spôsobuje farmakologické účinky ACEI : zníženie vaskulárnej rezistencie, zlepšenie funkcie endotelu, antiproliferatívny účinok, účinok na systém zrážania krvi, zlepšenie funkcie obličiek.

Mechanizmus účinku a hlavné farmakologické účinky sú rovnaké pre celú triedu ACE inhibítorov. Avšak výber konkrétneho lieku zo skupiny ACE inhibítorov na liečbu konkrétneho pacienta môže mať dôležité. ACE inhibítory sú heterogénnou skupinou liečiv, ktoré sa navzájom líšia chemickou štruktúrou, farmakokinetikou a farmakodynamikou, ako aj existenciou dôkazovej základne na použitie pre rôzne indikácie. Je dôležité pochopiť, že aj keď sa schopnosť ACE inhibítorov znižovať krvný tlak a spomaliť progresiu CHF považuje za skupinové účinky, mnohé orgány-ochranné účinky jednotlivých ACE inhibítorov nemožno brať do úvahy z hľadiska medicína založená na dôkazoch prenesené na celú triedu liekov.

ACE inhibítory sa líšia chemickou štruktúrou (prítomnosť sulfhydrylovej skupiny atď.), metabolickými vlastnosťami (prítomnosť efektu prvého prechodu pečeňou), vlastnosťami vylučovania z tela (len obličkami alebo obličkami spolu s pečeň), tkanivová špecifickosť (schopnosť blokovať tkanivový RAAS) a trvanie pôsobenia (tabuľka 3).

Jeden z najštudovanejších veľký rozsah Indikácie ACE inhibítorov sú ramipril (Tritace ® ). Liečivo sa vyznačuje vysokou lipofilitou (vyššia ako enalapril takmer 20-krát), tkanivovou špecifickosťou (vyššia ako enalapril 3-10-krát v závislosti od tkaniva) a dlhým polčasom rozpadu, čo umožňuje jeho použitie raz denne. . Je obzvlášť dôležité poznamenať, že dôkazová základňa pre použitie ramiprilu pri KVO, založená na výsledkoch RCT s tvrdými koncovými bodmi, je zďaleka najväčšia spomedzi všetkých ACE inhibítorov.

Antihypertenzná účinnosť a bezpečnosť ramiprilu boli hodnotené vo veľkej otvorenej štúdii. STAROSTLIVOSŤ , vykonávané v reálnych podmienkach klinickej praxi. Štúdia zahŕňala 11 100 pacientov s hypertenziou v štádiu I-II a účinnosť liečby sa hodnotila u 8 261 pacientov. Ramipril bol predpísaný ako monoterapia v dávke 2,5 až 10 mg/deň. Po 8 týždňoch liečby bol zaznamenaný významný pokles SBP aj DBP v priemere o 13 % a tento efekt bol pozorovaný aj v skupine pacientov s izolovanou systolickou hypertenziou (ISAH). Miera odpovede na liečbu (dosiahnutie cieľového krvného tlaku pod 140 a 90 mm Hg alebo zníženie DBP > 10 mm Hg alebo zníženie SBP > 20 mm Hg v ISAH) bola viac ako 85 v skupine systolickej a diastolickej hypertenzie % a v Skupina ISAH viac ako 70 %. číslo vedľajšie účinky počas terapie, hodnotená u 11 100 pacientov, bola nízka, frekvencia kašľa nepresiahla 3 %.

Početné štúdie ukázali, že ACEI môžu spôsobiť regresiu LVH a tento účinok je spôsobený nielen znížením krvného tlaku, ale aj blokádou samotného RAAS.

Metaanalýzy RCT, ktoré skúmali schopnosť rôznych tried antihypertenzív spôsobiť regresiu LVH, tiež odhalili výhody ACEI oproti iným liekom.

Schopnosť ramiprilu znižovať závažnosť LVH sa skúmala v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej RCT HYCAR . Počas štúdie bol 115 pacientom s hypertenziou predpísaný buď ramipril v dávkach 1,25 mg/deň. a 5 mg/deň alebo placebo. Po 6 mesiacoch sa hmota myokardu ĽK významne zvýšila v skupine s placebom a významne sa znížila v skupinách s ramiprilom. Väčší pokles bol pozorovaný v skupine s dávkou ramiprilu 5 mg/deň. . V otvorenej, multicentrickej RCT so zaslepeným koncovým bodom RACE u 193 pacientov s hypertenziou v štádiu I-II. porovnávali účinky ramiprilu a atenololu na hladiny krvného tlaku a hmotu myokardu ĽK hodnotenú echokardiografiou. Ramipril bol predpísaný v dávke 2,5 mg/deň, atenolol v dávke 50 mg/deň. nasleduje možnosť zdvojnásobenia dávky po 2 týždňoch. Trvanie pokusu bolo 6 mesiacov. V dôsledku toho sa zistilo, že ramipril aj atenolol významne znížili SBP aj DBP, a to v rovnakom rozsahu. Významný pokles hmotnostného indexu myokardu ĽK sa však pozoroval len v skupine s ramiprilom.

Rozsiahla RCT sa stala dôležitým míľnikom v štúdiu potenciálu ACE inhibítorov v prevencii komplikácií u vysokorizikových pacientov. NÁDEJ (Hodnotenie prevencie srdcového výsledku). Cieľom štúdie bolo zhodnotiť možnosť zníženia morbidity a mortality na KVO u vysokorizikových pacientov pod vplyvom dvoch liečebných stratégií: ACE inhibítora ramiprilu a vitamínu E. Táto dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia s faktoriálom dizajn zahŕňal 9 541 pacientov s vysokým rizikom kardiovaskulárnych ochorení, komplikácií spôsobených vekom (> 55 rokov), prítomnosťou kardiovaskulárnych ochorení alebo diabetes mellitus v kombinácii s vaskulárnym ochorením alebo rizikovými faktormi (hypertenzia, fajčenie, dyslipidémia). Charakteristickým znakom populácie pacientov zaradených do štúdie bola absencia dysfunkcie ĽK a CHF, nízky priemerný počiatočný krvný tlak (139 a 79 mm Hg), hoci takmer polovica pacientov zaradených do štúdie mala hypertenziu, užívanie iných liekov. môže ovplyvniť výsledky liečby. 76 % pacientov tak dostávalo protidoštičkové lieky (hlavne kyselinu acetylsalicylovú (ASA)), 45 % antagonisty vápnika, 40 % β-blokátory, 30 % lieky na zníženie lipidov, 15 % diuretiká. Počas štúdie sa zvýšila frekvencia užívania liekov znižujúcich lipidy, β-blokátorov a diuretík a o 5 % sa znížilo užívanie antagonistov vápnika. Pôvodne nízke hodnoty krvného tlaku v skúmanej populácii sú vysvetlené práve rozšíreným používaním antihypertenzív. Ramipril bol predpísaný počnúc dávkou 2,5 mg/deň, po ktorej nasledovala titrácia na 10 mg/deň. Maximálna dávka do konca prvého roka štúdie ho dostalo 82 % pacientov a do konca štúdie (4,5 roka) - 65 % pacientov. Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bola kombinácia kardiovaskulárnych úmrtí, nefatálneho IM a nefatálnej mozgovej príhody.

Štúdia HOPE bola predčasne zastavená (o šesť mesiacov skôr) kvôli jasným výhodám ramiprilu oproti vitamínu E. Účinnosť ramiprilu sa nelíšila od placeba. Miera dosiahnutia primárneho koncového ukazovateľa v skupine s ramiprilom bola 14 % v porovnaní so 17,8 % v skupine s placebom, čo zodpovedá zníženiu relatívneho rizika o 22 % (p<0,001). Относительный риск развития отдельных компонентов первичной конечной точки также снизился: инсульта на 32%, ИМ на 20%, сердечно-сосудистой смерти на 26%. Применение рамиприла обеспечило также достоверное снижение риска развития ХСН (на 23%) и проведения процедур реваскуляризации (на 15%). Важнейшим результатом исследования НОРЕ стало снижение под влиянием рамиприла общей смертности на 16% (р=0,005), причем кривые Капла-на-Майе-ра разошлись уже к первому году и продолжали расходиться до конца исследования.

Výsledky štúdie boli nezávislé od užívania iných liekov a boli významné pre rôzne podskupiny (s diabetom, hypertenziou, predchádzajúcimi vaskulárnymi léziami, muži a ženy).

Pri užívaní ramiprilu bol výskyt nových prípadov cukrovky o 33 % nižší ako pri užívaní placeba.

Dôležitým zistením štúdie HOPE bolo, že zníženie výskytu cieľových ukazovateľov bolo oveľa väčšie, ako sa očakávalo od zníženia krvného tlaku. To znamená, že ochranné účinky ramiprilu jasne presahujú jeho antihypertenzný účinok. To naznačuje, že ramipril aktívne ovplyvňoval procesy vaskulárnej remodelácie a aterogenézy.

Na zvieratách bola preukázaná schopnosť ACE inhibítorov inhibovať rozvoj aterosklerózy. Štúdie na ľuďoch však priniesli protichodné výsledky. Spomedzi všetkých ACE inhibítorov testovaných na možnosť inhibície aterogenézy in vivo, najväčšia základňa dôkazov sa nazhromaždila pre ramipril a perindopril. V rámci testu NORE bola vykonaná čiastková štúdia ZABEZPEČIŤ , ktorá hodnotila schopnosť ramiprilu spomaliť progresiu aterosklerózy u 753 pacientov. Pri použití vysokej dávky ramiprilu (10 mg/deň) došlo v porovnaní s placebom k 37 % spomaleniu progresie aterosklerózy v krčnej tepne, hodnotené zvýšením hrúbky komplexu intima/media (IMC ). V skupine s nízkou dávkou ramiprilu (2,5 mg/deň) bola hrúbka IMT tiež menšia ako v skupine s placebom, ale rozdiely neboli signifikantné. Antiaterogénny účinok ramiprilu možno teda považovať za preukázaný, ale treba ho považovať za závislý od dávky.

Zdá sa, že antiaterogénny účinok ramiprilu, identifikovaný v štúdii SECURE, do značnej miery vysvetľuje účinnosť lieku v sekundárnej prevencii KVO, presvedčivo preukázanú v štúdii HOPE.

Pokračovaním výskumu HOPE bol projekt NORE-TOO , navrhnutý tak, aby zhodnotil, či sa schopnosť ramiprilu znižovať nežiaduce kardiovaskulárne príhody a nové prípady cukrovky u vysokorizikových pacientov v priebehu času zachováva. Štúdia zahŕňala 4 528 pacientov zo štúdie HOPE, ktorí buď pokračovali v užívaní ramiprilu 10 mg/deň. v otvorenom režime, alebo prešli na ramipril po užití placeba. Na konci obdobia sledovania (2,6 roka) došlo k ďalšiemu významnému zníženiu relatívneho rizika primárneho cieľového ukazovateľa o 17 %, IM o 19 %, revaskularizačných výkonov o 16 % a nových prípadov diabetu o 34 %. %. Zníženie relatívneho rizika nežiaducich účinkov sa pozorovalo v rôznych podskupinách pacientov, vrátane podskupín s nízkym, stredným a vysokým rizikom. Bolo teda dokázané, že Ochranné účinky ramiprilu nielenže pretrvávajú v priebehu času, ale ich závažnosť je výrazne vyššia než sa ukázalo v štúdii HOPE.

Použitie ramiprilu na infarkt myokardu komplikovaný rozvojom srdcového zlyhania sa skúmalo vo veľkej dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej RCT AIR . Štúdia zahŕňala 2006 pacientov s potvrdeným IM a symptómami srdcového zlyhania. Ramipril bol predpísaný v dávke 5 mg/deň, počnúc 3. – 10. dňom choroby, po ktorej nasledovala titrácia na 10 mg/deň. do 2 dní. Primárnym cieľovým ukazovateľom bola celková mortalita, sekundárne – nežiaduce kardiovaskulárne príhody (smrť, recidivujúci srdcový infarkt, mozgová príhoda, progresia srdcového zlyhania). Dĺžka štúdie bola v priemere 15 mesiacov. (minimálne 6 mesiacov). 59 % pacientov v ramiprilovej skupine bolo podrobených trombolýze, 77 % užívalo ASA, 25 % užívalo β-blokátory, 56 % užívalo nitráty. Použitie ramiprilu poskytlo významné zníženie celkovej mortality o 27 %, čo sa prejavilo po 30 dňoch liečby. Relatívne riziko sekundárnych cieľových ukazovateľov sa výrazne znížilo o 19 %. Krivky prežitia sa však počas štúdie (až do 30 mesiacov) naďalej rozchádzali. Účinok ramiprilu bol zachovaný v rôznych podskupinách pacientov (muži a ženy, s hypertenziou a bez nej atď.). Miera vysadenia lieku sa významne nelíšila od miery vysadenia placeba.

Pokračovanie AIR bola štúdia AIREX , ktorej cieľom bolo zhodnotiť efektivitu dlhodobej (5-ročnej) terapie ramiprilom u pacientov s IM s príznakmi srdcového zlyhania. Štúdia zahŕňala 603 pacientov zo štúdie AIRE, ktorí pokračovali v užívaní ramiprilu alebo placeba. Dĺžka liečby bola v priemere 59 mesiacov. (minimálne 42 mesiacov). Výsledkom bolo, že do 59. mesiaca bola absolútna hodnota prežívania o 11,4 % vyššia v skupine s ramiprilom, čo zodpovedá významnému zníženiu relatívneho rizika úmrtia o 36 %. Priemerný nárast strednej dĺžky života v skupine s ramiprilom bol 1,45 g. V dôsledku toho sa nielenže potvrdila vysoká účinnosť lieku u tejto skupiny pacientov a jeho pretrvávanie v čase. Dospelo sa tiež k záveru, že „liečba ramiprilom 5 mg dvakrát denne po akútnom infarkte myokardu by mala po začatí liečby pokračovať na neurčito“.

Priaznivý účinok ramiprilu na prežívanie starších pacientov, ktorí utrpeli infarkt myokardu, sa preukázal v kanadskej retrospektívnej štúdii, ktorá zahŕňala 7 512 pacientov starších ako 65 rokov, ktorí po prepustení z nemocnice dostávali rôzne ACE inhibítory. V dôsledku toho bol ramipril významne lepší ako enalapril, fosinopril, kaptopril, quinapril a lizinopril, pokiaľ ide o jeho účinok na prežitie počas prvého roka.

Analýzou výsledkov pacientov zaradených do registra sa získali zaujímavé porovnávacie údaje MITRA PLUS . Spomedzi 14 608 pacientov s IM s eleváciou ST segmentu dostalo 4,7 % ramipril, 39,0 % iné ACEI a 56,3 % nedostalo ACEI. V porovnaní s liečbou bez ACEI, a čo je najdôležitejšie, v porovnaní s inými ACEI, liečba ramiprilom poskytla významne nižšiu mieru úmrtnosti v nemocnici a výskyt nežiaducich kardiovaskulárnych a cerebrálnych príhod. Medzi ACE inhibítormi však neboli rozdiely vo výskyte srdcového zlyhania.

Zaujímavé údaje pochádzajú z dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdie DIAB-HYCAR , ktorá hodnotila vplyv nízkych dávok ramiprilu (1,25 mg/deň) na výskyt kardiovaskulárnych a renálnych komplikácií u 4912 pacientov s diabetom 2. typu a nefropatiou prejavujúcou sa mikroalbuminúriou alebo proteinúriou. Použitie lieku v takejto nízkej dávke prispelo k miernemu zníženiu krvného tlaku a zníženiu vylučovania bielkovín močom, ale neviedlo k významnému zníženiu ani kardiovaskulárnych, ani renálnych koncových bodov. Tento výsledok opäť zdôrazňuje, že priaznivé účinky ramiprilu sa realizujú pri použití vhodných dávok 10 mg/deň.

Nedávno dokončená najväčšia porovnávacia RCT NA CIEĽ , ktorá porovnávala prevenciu komplikácií u pacientov s KVO alebo diabetom bez srdcového zlyhania pomocou troch liečebných režimov: ACE inhibítorov, ARB a kombinácie ACEI + ARB. Štúdia zahŕňala 25 620 pacientov s ochorením koronárnych artérií, ochorením periférnych ciev, cerebrovaskulárnym ochorením alebo cukrovkou. Na začiatku malo 89 % pacientov KVO, 69 % malo hypertenziu a 38 % malo diabetes. Po zaradení do štúdie 80,9 % pacientov užívalo protidoštičkové látky, 61,6 % - statíny, 56,9 % - β-blokátory, 28,0 % - diuretiká. Pacienti boli randomizovaní do troch skupín: tí, ktorí užívali ramipril v dávke 10 mg/deň. (n=8502) užívajúcich telmisartan v dávke 80 mg/deň. (n=8542) a užívanie kombinácie ramiprilu s telmisartanom (n=8502). Doba sledovania bola 56 mesiacov.

Primárny zložený koncový ukazovateľ KV smrť, IM, cievna mozgová príhoda alebo hospitalizácia pre srdcové zlyhanie dosiahlo 16,5 % pacientov v skupine s ramiprilom, 16,7 % v skupine s telmisartanom a 16,3 % v skupine s kombináciou. To znamená, že neboli pozorované žiadne rozdiely medzi monoterapiou ramiprilom, monoterapiou telmisartanom a kombinovanou liečbou oboma liekmi. Výskyt jednotlivých nepriaznivých výsledkov zahrnutých v zloženom ukazovateli a celková mortalita sa tiež významne nelíšili. Súčasne sa zhoršenie funkcie obličiek častejšie pozorovalo v skupine s kombinovanou terapiou: relatívne riziko rozvoja chronického zlyhania obličiek bolo 1,33 (p<0,001) .

Stručne povedané, táto najväčšia porovnávacia štúdia neodhalila žiadnu výhodu použitia ARB oproti konvenčnej liečbe ACEI u pacientov s KVO a diabetom, s výnimkou mierne nižšieho výskytu angioedému. V skutočnosti telmisartan v dávke 80 mg/deň. poskytli 94 % účinnosti ramiprilu v dávke 10 mg/deň stanovenej v štúdii HOPE. Tieto údaje sú v súlade s výsledkami štúdie VALIANT RCT, v ktorej účinok valsartanu tiež nebol lepší ako účinok kaptoprilu.

To všetko umožnil J.McMurray v editoriáli New England Journal of Medicine vyjadrujú názor, že keďže ARB nie sú z hľadiska účinnosti lepšie ako tradičné ACEI, ale sú výrazne drahšie, rozsah ich použitia je obmedzený najmä na prípady intolerancie ACEI v dôsledku kašľa.

Výsledky štúdie ONTARGET majú veľký vedecký význam nielen z praktického hľadiska. Opäť upozorňujú na predpokladanú úlohu bradykinínu pri zabezpečovaní klinickej účinnosti liekov, ktoré blokujú RAAS. A hoci ACE inhibítory úplne neblokujú tvorbu Ang II, na rozdiel od ARB, znižujú degradáciu bradykinínu na neaktívne metabolity.

Dostupné výsledky RCT zahŕňajúce ramipril teda ukazujú, že liek má pozitívny účinok na koncové body, vrátane celkovej mortality, pri rôznych CVD. V skutočnosti to umožňuje poskytnúť ochranu orgánov v rôznych štádiách kardiovaskulárneho (vrátane hypertenznej kaskády) kontinua, počnúc vystavením rizikovým faktorom (predovšetkým hypertenzia a diabetes) a končiac terminálnym poškodením orgánov (CHF). Zároveň je potrebné zdôrazniť dôležitosť výberu správneho dávkovania lieku a potrebu dlhodobej, často doživotnej liečby.

Literatúra
1. Ezzati M, Hoorn SV, Rodgers A, a kol. 2003. Odhady globálnych a regionálnych potenciálnych zdravotných ziskov zo zníženia viacerých hlavných rizikových faktorov. Lancet 362:271-80.
2. Dzau V, Braunwald E. Vyriešené a nedoriešené problémy v prevencii a liečbe ochorenia koronárnych artérií: vyhlásenie o konsenze z workshopu. Am Heart J 1991 apríl;121(4 Pt 1):1244-63.
3. Victor J. Dzau, Elliott M. Antman, Henry R. Black a kol. Validované kontinuum kardiovaskulárnych chorôb: klinický dôkaz zlepšených výsledkov pacientov: časť I: Patofyziológia a dôkazy z klinických štúdií (rizikové faktory stabilného ochorenia koronárnych artérií). Obeh. 19. december 2006;114(25):2850-70.
4. V. I. Podzolkov, V. A. Bulatov. Myokard. Nephron. Pohľad cez prizmu evolúcie arteriálnej hypertenzie. RMJ 2008, 16(11): 1517-1523.
5. Morgan L, Broughton PF, Kalsheker N. Angiotenzinogén: molekulárna biológia, biochémia a fyziológia. Int J Biochem Cell Biol. 1996;28:1211-22.
6. Carey RM, Siragy HM. Novo rozpoznané zložky renín-angiotenzínového systému: potenciálne úlohy v kardiovaskulárnej a renálnej regulácii. Endocr Rev. 2003;24:261-71.
7. Reudelhuber TL. Systém renín-angiotenzín: peptidy a enzýmy nad rámec angiotenzínu II. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2005;14:155-59.
8. Donoghue M, Hsieh F, Baronas E, a kol. Nová karboxypeptidáza súvisiaca s angiotenzín konvertujúcim enzýmom (ACE2) konvertuje angiotenzín I na angiotenzín 1-9. Circ Res. 1. september 2000;87(5):E1-9.
9. Tallant EA, Ferrario CM, Gallagher PE. Angiotenzín-(1-7) inhibuje rast srdcových myocytov prostredníctvom aktivácie mas receptora. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005;289:H1560-H1566.
10. Stanton A. Terapeutický potenciál inhibítorov renínu pri liečbe kardiovaskulárnych porúch. Am J Cardiovasc Drugs. 2003;3:389-94.
11. Ichihara A, Hayashi M, Kaneshiro Y, a kol. Inhibícia diabetickej nefropatie návnadovým peptidom zodpovedajúcim oblasti „rukoväte“ pre neproteolytickú aktiváciu prorenínu. J Clin Invest. 2004;114:1128-35.
12. Phillips MI. Tkanivové renín-angiotenzínové systémy. In: Izzo JL, Black HR, ed. Hypertenzia Primer: Základy vysokého krvného tlaku. 2. vyd. Baltimore, MD: Lippincott William & Wilkins; 1999:23-24.
13. Paul M, Poyan Mehr A, Kreutz R. Fyziológia lokálnych renín-angiotenzínových systémov. Physiol Rev. 2006;86:747-803.
14. Lopez-Sendon J, Swedberg K, McMurray J, a kol. Odborný konsenzuálny dokument o inhibítoroch enzýmu konvertujúceho angiotenzín pri kardiovaskulárnych ochoreniach. Pracovná skupina pre ACE inhibítory Európskej kardiologickej spoločnosti. Eur Heart J 2004 Aug;25(16):1454-70.
15. Kaplan NM. Štúdia CARE: hodnotenie ramiprilu po uvedení lieku na trh u 11 100 pacientov. Vyšetrovatelia klinickej Altace Real-World Effectiveness (CARE). Clin Ther. 1996 júl-aug.;18(4):658-70.
16. Dahlof B, Pennert K, Hansson L. Zvrat hypertrofie ľavej komory u hypertonikov. Metaanalýza 109 liečebných štúdií. Am J Hypertens. 1992 Feb;5(2):95-110.
17. Schmieder RE, Martus P, Klingbeil A. Zvrat hypertrofie ľavej komory pri esenciálnej hypertenzii. Metaanalýza randomizovaných dvojito zaslepených štúdií. JAMA. 15. máj 1996; 275 (19): 1507-13.
18. Lievre M, Gueret P, Gayet C, a kol. Remisia hypertrofie ľavej komory s ramiprilom nezávisle od zmien krvného tlaku: štúdia HYCAR (srdcová hypertrofia a ramipril)] Arch Mal Coeur Vaiss. 1995 február;88 Spec No 2:35-42.
19. Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, Dal Palu C, Muiesan ML, Zanchetti A. Inhibítor ACE ramipril je pri znižovaní hmoty ľavej komory pri hypertenzii účinnejší ako betablokátor atenolol. Výsledky štúdie RACE (ramipril kardioprotektívne hodnotenie) v mene študijnej skupiny RACE. J Hypertens. 1995 november;13(11):1325-34.
20. Vyšetrovatelia štúdie hodnotenia prevencie srdcových výsledkov. Účinky inhibítora enzýmu konvertujúceho angiotenzín, ramiprilu, na smrť z kardiovaskulárnych príčin, infarkt myokardu a mozgovú príhodu u vysokorizikových pacientov.New Engl J Med 2000;342: 145-153.
21. Pitt B. Potenciálna úloha inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín pri liečbe aterosklerózy. Eur Heart J 1995;16:49-54.
22. Schoelkens BA, Landgraf W. Inhibícia ACE a ateroskleróza. Can J Physiol Pharmacol 2002;80:354-9.
23. Lonn E, Yusuf S, Dzavik V, a kol. Účinky ramiprilu a vitamínu E na aterosklerózu: štúdia na vyhodnotenie zmien ultrazvuku karotíd u pacientov liečených ramiprilom a vitamínom E (SECURE). Obeh. 20. februára 2001;103(7):919-25.
24. Bosch J, Lonn E, Pogue J, Arnold JM, Dagenais GR, Yusuf S; HOPE/HOPE-TOO Vyšetrovatelia štúdie. Dlhodobé účinky ramiprilu na kardiovaskulárne príhody a na diabetes: výsledky rozšírenia štúdie HOPE. Obeh. 30. august 2005;112(9):1339-46.
25. Účinok ramiprilu na mortalitu a morbiditu preživších po akútnom infarkte myokardu s klinickým dôkazom srdcového zlyhania. Výskumníci štúdie o účinnosti ramiprilu (AIRE) pri akútnom infarkte. Lancet. 2. okt 1993;342(8875):821-8.
26. Hall AS, Murray GD, Ball SG. Následná štúdia pacientov náhodne priradených ramiprilu alebo placeba na zlyhanie srdca po akútnom infarkte myokardu: Štúdia AIRE Extension (AIREX). Akútny infarkt Účinnosť ramiprilu. Lancet. 24. máj 1997;349(9064):1493-7.
27. Pilote L, Abrahamowicz M, Rodrigues E, Eisenberg MJ, Rahme E. Mortalita u starších pacientov, ktorí užívajú rôzne inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu po akútnom infarkte myokardu: triedny efekt? Ann Intern Med. 20. júla 2004; 141 (2): 102-12.
28. Wienbergen H, Schiele R, Gitt AK, a kol. Vplyv ramiprilu oproti iným inhibítorom angiotenzín konvertujúceho enzýmu na výsledok neselektovaných pacientov s akútnym infarktom myokardu s eleváciou ST. Am J Cardiol. 15. novembra 2002;90(10):1045-9.
29. Michel Marre, Michel Lievre, Gilles Chatellier a kol. v mene výskumníkov štúdie DIABHYCAR. Účinky nízkej dávky ramiprilu na kardiovaskulárne a renálne výsledky u pacientov s diabetom 2. typu a zvýšeným vylučovaním albumínu v moči: randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia (štúdia DIAB-HYCAR). BMJ 2004;328;495.
30. Vyšetrovatelia ONTARGET. Telmisartan, ramipril alebo obidva u pacientov s vysokým rizikom cievnych príhod. N Eng J Med 2008;358:1547-1559
31. Pfeffer M, McMurray J, Velazquez E, a kol. Valsartan, kaptopril alebo oboje pri infarkte myokardu komplikovanom zlyhaním srdca, dysfunkciou ľavej komory. N Eng J Med 2003;349:1893-1906
32. McMurray J. ACE-inhibítory pri kardiovaskulárnych ochoreniach – neprekonateľné? N Eng J Med 2008;358:1615-1616




mob_info