Labai neigiamas? Juk kai kurios priemonės tikrai padeda. Liaudies gynimo priemonių trūkumas yra tas, kad daugumos jų veiksmingumas nėra patikrintas griežtais moksliniais metodais, todėl visada yra didelė klaidų rizika. Tačiau yra ir efektas “ placebo»- savihipnozė, kai pacientas įtikina, kad vaistas tikrai padeda, nors tai gali būti ir paprastas vanduo iš čiaupo.

Praėjusį kartą kalbėjau apie tai, kas yra klinikiniai vaistų tyrimai, o šiandien daugiausia dėmesio skirsiu jų atlikimo technikai ir rezultatų įvertinimui.

Kas yra GCP protokolas

Kalbant apie narkotikų gamybą, yra tarptautinė GMP standartas(gera gamybos praktika) ir klinikiniams vaistų tyrimams, GCP standartas(gera klinikinė praktika).

Kiekvienas pacientas, dalyvaujantis tyrime, turi duoti raštišką sutikimą gydymui galimu placebu. Ar jam mokama? Paprastai ne. Pacientas tiesiog gauna nemokamą gydymą. Naujo vaisto tyrimo protokolas turi būti patvirtintas. Etikos komitetas kiekviena gydymo įstaiga, kurioje atliekami tyrimai. Kodėl tai būtina? Čia yra graži linija. Gydytojas neturi teisės vartoti placebo sunkiai sergantiems pacientams, jeigu tai gali baigtis tragiškai (pavyzdžiui, apendicitas gydytojas privalo paskirti pacientui operaciją, nors nebuvo atlikta lyginamųjų klinikinių tyrimų apie tokių operacijų naudą, tačiau buvo tik chirurgų pastebėjimai, kad pacientai mirė be operacijos). Atsiradus grėsmingoms komplikacijoms, placebo vartojimą reikia nedelsiant nutraukti. Jei pacientas bet kuriuo metu nustoja vartoti paskirtą vaistą, jis palieka tyrimą.

Kiekvienam pacientui ataskaita pildoma atskiros kortelės pavidalu CRF(atvejo ataskaitos forma), įskaitant originalą ir 2 kopijas, iš kurių viena lieka sveikatos priežiūros įstaigoje ir saugoma 15 metų.

Kiekvienas tyrėjas turi pateikti Detali informacija apie save ir yra įpareigotas nedelsdamas informuoti perkančiąją bendrovę apie bet kokį nustatytą rimtą šalutinį poveikį. Kai kurie tyrimai buvo atlikti sustojo anksčiau nei numatyta kai tyrėjai gavo svarių įrodymų apie nepageidaujamus gydymo rezultatus (pavyzdžiui, žymiai padidėjo mirtingumas gydymo grupėje). Tačiau taip pat atsitinka, kad klinikiniai tyrimai sustabdomi anksti, jei paaiškėja didžiulis naujo vaisto ar gydymo metodo pranašumas.

Pabaigos taškai

Norint įvertinti tyrimo rezultatus, reikia pasirinkti tam tikrus parametrus, kurie bus vertinami. Parametrai surūšiuoti mažėjančia svarbos tvarka (pirminiai, antriniai ir tretiniai parametrai).

Pirminis („kietas“) galutiniai taškai yra parametrai, susiję su pacientų gyvenimu ir gyvybei pavojingų komplikacijų išsivystymu. Vertinamas visas organizmas. Pavyzdžiai:

• bendras mirtingumas,
• mirtino miokardo infarkto, insulto, skilvelių virpėjimo ir kt.

Antriniai ir tretiniai taškai taip pat vadinami " minkštas"ir" surogatas».

Antrinis galutiniai taškai atspindi vienos ar dviejų kūno sistemų būklę:

• gyvenimo kokybės pagerėjimas dėl ligos simptomų palengvėjimo (pvz., sumažėjęs krūtinės anginos priepuolių dažnis),
• nemirtino (nemirtino) miokardo infarkto dažnis,
• sumažėjęs nemirtinų ligų (pavyzdžiui, prieširdžių virpėjimo paroksizmas) dažnis.

Tretinis baigtys atspindi konkrečių parametrų, pvz., cholesterolio kiekio ar kraujo spaudimas.

Vertindami naują vaistą, visada pirmiausia turėtumėte pasikliauti „Tvirtas“ (pirminis) pabaigos taškai. Tik įvertinus minkštus taškus, gali atsirasti rimtų klaidų. Galbūt todėl taškai vadinami surogatiniais? Pavyzdžiai:

• širdies glikozidai sergant lėtiniu širdies nepakankamumu, jie padidina miokardo susitraukimų jėgą (tretinis taškas), sumažina hospitalizavimo dažnumą ir pagerina gyvenimo kokybę (antriniai taškai), tačiau nesumažina bendro mirtingumo (pirminio taško) dėl. padidėjęs mirtinų aritmijų dažnis (taip pat pagrindinis taškas);
• su AIDS kai kurie vaistai, didinantys T-helperio kiekį (tretinis parametras), nesumažino mirtingumo (pirminė vertinamoji baigtis). Jūsų žiniai: T-helpers yra limfocitų tipas, kurį užpuola ŽIV.

Mega tyrimas

Kuo kokybiškesni tyrimai, tuo patikimesni rezultatai.

Mega tyrimai(iš mega- didžiulis) - tai naujų vaistų tyrimas, skirtas daugiau nei 10 tūkst. Mažose pacientų grupėse rezultatai nėra tokie patikimi, nes mažose grupėse:

• sunku pasakyti teigiamas rezultatas nuo spontaniškos ligos remisijos gydymo,
• sunku pasiekti grupių vienodumą,
• sunku nustatyti nedidelius teigiamus gydymo ir tolesnės prognozės pokyčius,
• retus šalutinius poveikius sunku aptikti.

Kartais statistiškai patikimi mega tyrimo duomenys apie naujo vaisto naudą atsiranda dėl to, kad tarp daugelio pacientų yra nedidelė pacientų grupė, kuri yra labai jautri gydymui. Likusi dalis naujas vaistas neduoda daug naudos. Reikėtų nustatyti tokius pacientus, kurie yra labai jautrūs gydymui. naujas vaistas duos didžiausią naudą tik jiems.

Heterogeninio tyrimo modelio diagrama

Metaanalizė

Meta analizė(Graikų. meta- per) - derinant kelių kontroliuojamų tyrimų rezultatus viena tema. Didėjant analizuojamų tyrimų skaičiui, galima rasti naujų teigiamų ir neigiamų gydymo padarinių, kurių nebuvo pastebėta atskiruose tyrimuose. Meta-analizės (meta-apžvalgos) yra bene svarbiausios ir vertingiausios, nes tyrėjai analizuoja daugelio klinikinių tyrimų kokybę šia tema, kai kurie dėl įvairių priežasčių yra atmetami, o likusiems daromos išvados.

Kaip šiuo metu turėtumėte žinoti, skaitant bet kokių tyrimų rezultatus svarbu visų pirma įvertinti pagrindines baigtis. Pavyzdžiui, dvi metaanalizės nustatė teigiamą antiaritminį poveikį lidokainas sirgo miokardo infarktu, o viena metaanalizė buvo neigiama. Kuo tikėti? Ar rekomenduoti lidokainą visiems, sergantiems miokardo infarktu? Ne, nes pirmosios dvi metaanalizės buvo skirtos lidokaino poveikiui aritmijoms (t. Y. Įvertinti antrinius parametrus), o trečioji-lidokaino poveikiui miokardo infarkto išgyvenimui (pirminė baigtis). Taigi, lidokainas sėkmingai slopino aritmijas, tačiau kartu padidino pacientų mirtingumą.

Metaanalizės trūkumai

Meta analizės nepakeičia mega tyrimų ir kai kuriais atvejais gali netgi prieštarauti pastarosioms. Gali būti atliekama metaanalizė neįtikinamaišiais atvejais:

1. jei metaanalizė suteikia apibendrintą išvadą, nors tyrimuose dalyvavo nevienalytė pacientų grupė. Arba gydymas buvo pradėtas skirtingu laiku ir skirtingomis vaistų dozėmis;
2. jei gydymo veiksmingumas kai kuriose grupėse lyginamas su placebu, o kitose - su žinomu veiksmingu lyginamuoju vaistu, tačiau išvada yra bendra. Arba neatsižvelgiama į kartu vartojamo gydymo pobūdį;
3. prastos kokybės atsitiktinės atrankos atvejais (suskirstymas į grupes nebuvo pakankamai atsitiktinis).

Metaanalizės rezultatai padeda gydytojui pasirinkti gydymą, tačiau jie negali būti universalūs (visoms progoms) ir negali pakeisti gydytojo klinikinės patirties.

Įrodymų lygiai

Kad suprastumėte, kaip stipriai galima pasitikėti rekomendacija, gradacijos(A, B, C) ir įrodymų lygiai(1, 2, 3, 4, 5). Aš norėjau čia pateikti šią klasifikaciją, tačiau atidžiau panagrinėjęs sužinojau, kad visos mano klasifikacijos skiriasi, nes jas priėmė skirtingos organizacijos. Dėl šios priežasties pateikiu vieną iš pavyzdžių:

Tai įrodymų lygių ir rekomendacijų klasifikacijų klasifikavimo pavyzdys.

Gerai mažėjantis patikimumasįvairių tipų tyrimai išdėstyti tokia tvarka (šaltinis - Švedijos sveikatos vertinimo metodikos taryba):

• atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas (t. y. turintis eksperimentinę ir kontrolinę grupę su atsitiktine tvarka),
• neatsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas su tuo pačiu metu atliekama kontrole,
• atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas su istorine kontrole,
• atvejo kontrolės tyrimas,
• kryžminis kontroliuojamas tyrimas, kryžminis tyrimas,
• stebėjimo rezultatai (atviras neatsitiktinis tyrimas be grupės),
• atskirų atvejų aprašymas.

Kaip analizuoti tyrimų rezultatus

Visi klinikinio tyrimo rezultatai yra apdorojami naudojant matematinės statistikos metodai... Skaičiavimo formulės ir principai gana sudėtingi, praktiniam gydytojui nebūtina jų tiksliai žinoti, tačiau medicinos fakultete medicinos fakultete su jomis supažindinama per dvi fizikos pamokas pirmame kurse ir panaudojama socialinėje higienoje. (sveikatos priežiūros organizacijos) 6 -ame kurse. Klinikinių tyrimų organizatoriai visus skaičiavimus atlieka savarankiškai, naudodamiesi statistiniais programinės įrangos paketais.

1) Statistinis patikimumas. Medicinoje atsižvelgiama į bet kokią vertę statistiškai patikimas jei nustatoma 95% ar didesne tikimybe. Tai leidžia išvengti atsitiktinio poveikio galutiniam rezultatui.

Jei tikimybė pasirodė esanti mažesnė nei 95%, tuomet reikia padidinti analizuojamų atvejų skaičių. Jei imties padidinimas nepadeda, reikia pripažinti, kad šiuo atveju sunku pasiekti patikimą rezultatą.

2) Klaidos tikimybė... Parametras žymimas lotyniška raide p(p reikšmė).

p- klaidos tikimybė gavus patikimą rezultatą. Jis skaičiuojamas dalimis po vieną. Norėdami konvertuoti į procentus, padauginkite iš 100. Klinikinių tyrimų ataskaitose yra trys dažniausiai naudojamos reikšmės. p:

• p> 0,05 - NĖRA statiškai reikšmingas (ty klaidos tikimybė yra didesnė nei 5%),
• p< 0.05 - является статистически значимым (вероятность ошибки 5% и меньше),
• p< 0.01 - высокая статистическая значимость (вероятность ошибки не выше 1%).

Dabar galite suprasti daugumą mokslinių medicinos žurnalų publikacijų išvadų. Praktika:

Daugiacentris, atsitiktinių imčių, perspektyvus, atviras tyrimas, kurio metu buvo vertinamas aklas parametras. ... Po 16 gydymo savaičių nustatytas reikšmingas jautrumo insulinui indekso sumažėjimas, palyginti su pradinėmis vertėmis tiek moksonidino grupėje (p = 0,02), tiek metformino grupėje (p = 0,03). Šiame rodiklyje reikšmingų skirtumų tarp tiriamųjų grupių nebuvo (p = 0,92).

Vartojant vaistus, veiksmingumas turėtų viršyti galimą šalutinio poveikio (nepageidaujamų reakcijų) atsiradimo pavojų. „Klinikinis įspūdis“ apie vaisto veiksmingumą gali būti klaidingas, iš dalies dėl gydytojo ir paciento subjektyvumo, taip pat dėl ​​vertinimo kriterijų šališkumo.

Klinikiniai vaistų tyrimai yra įrodymais pagrįstos farmakoterapijos pagrindas. Klinikinis tyrimas - bet koks vaisto tyrimas, atliktas siekiant gauti įrodymų apie jo saugumą ir veiksmingumą, dalyvaujant žmonėms kaip tiriamiesiems, siekiant nustatyti arba patvirtinti farmakologinį poveikį, nepageidaujamas reakcijas, ištirti farmakokinetiką. Tačiau prieš pradedant klinikinius tyrimus potencialus vaistas pereina sunkų ikiklinikinių tyrimų etapą.

Ikiklinikiniai tyrimai

Nepriklausomai nuo gamybos šaltinio, biologiškai aktyvios medžiagos (BAS) tyrimas susideda iš jos farmakodinamikos, farmakokinetikos, toksiškumo ir saugumo nustatymo.

Norint nustatyti medžiagos veikimą ir selektyvumą, naudojami įvairūs atrankiniai bandymai, atliekami lyginant su referenciniu vaistu. Bandymų pasirinkimas ir skaičius priklauso nuo tyrimo tikslų. Taigi, norint ištirti galimus antihipertenzinius vaistus, kurie veikiausiai veikia kaip kraujagyslių α-adrenerginių receptorių antagonistai, tiriamas prisijungimas prie šių receptorių in vitro. Be to, junginio antihipertenzinis aktyvumas tiriamas eksperimentinės arterinės hipertenzijos gyvūnų modeliuose, taip pat galimas šalutinis poveikis. Dėl šių tyrimų gali prireikti chemiškai modifikuoti medžiagos molekules, kad būtų pasiektos pageidaujamos farmakokinetinės arba farmakodinaminės savybės.

Toliau atliekamas aktyviausių junginių toksikologinis tyrimas (nustatomas ūmus, lėtinis ir lėtinis toksiškumas), jų kancerogeninės savybės. Toksinis poveikis reprodukcijai nustatomas trimis etapais: bendrą įtaką apie vaisingumą ir organizmo reprodukcines savybes; galimos mutageninės, teratogeninės vaistų savybės ir toksiškumas embrionui, taip pat poveikis implantacijai ir embriogenezei; ilgalaikiai peri- ir postnatalinio vystymosi tyrimai. Galimybės nustatyti toksiškas vaistų savybes yra ribotos ir brangios. Reikėtų nepamiršti, kad gautos informacijos negalima visiškai ekstrapoliuoti asmeniui, o retas šalutinis poveikis dažniausiai aptinkamas tik klinikinių tyrimų etape. Šiuo metu ląstelių kultūros (mikrosomos, hepatocitai ar audinių mėginiai) kartais naudojamos kaip alternatyva eksperimentiniam ikiklinikiniam vaistų saugumo ir toksiškumo gyvūnams vertinimui.

Galutinė ikiklinikinių tyrimų užduotis yra tiriamojo vaisto gamybos metodo pasirinkimas (pavyzdžiui, cheminė sintezė, genų inžinerija). Privalomas ikiklinikinių vaistų kūrimo komponentas yra dozavimo formos sukūrimas ir jos stabilumo įvertinimas, taip pat analitinės kontrolės metodai.

Klinikiniai tyrimai

Labiausiai klinikinės farmakologijos įtaka naujų vaistų kūrimo procesui pasireiškia klinikinių tyrimų metu. Daugelis farmakologinių tyrimų su gyvūnais rezultatų anksčiau buvo automatiškai perduoti žmonėms. Tada, kai visi pripažino žmonių tyrimų poreikį, klinikiniai tyrimai dažniausiai buvo atliekami su pacientais be jų sutikimo. Yra žinomų atvejų, kai sąmoningai pavojingi tyrimai buvo atlikti su socialiai neapsaugotais asmenimis (kaliniais, psichikos ligoniais ir kt.). Prireikė daug laiko, kol lyginamasis tyrimo planas („bandomoji“ grupė ir lyginamoji grupė) tapo visuotinai priimtas. Tikriausiai būtent tyrimų planavimo ir jų rezultatų analizės klaidos, o kartais ir pastarųjų klastojimas sukėlė daugybę humanitarinių nelaimių, susijusių su toksinių vaistų, pavyzdžiui, sulfanilamido tirpalo etilenglikoliu, išleidimu. 1937), taip pat talidomido (1961), kuris buvo paskirtas kaip antiemetikas ankstyvos datos nėštumas. Šiuo metu gydytojai nežinojo apie talidomido gebėjimą slopinti angiogenezę, dėl kurios gimė daugiau nei 10 000 vaikų, sergančių focomelia (įgimta anomalija) apatinės galūnės). 1962 m. Talidomidas buvo uždraustas naudoti medicinoje. 1998 m. Talidomidas gavo JAV FDA leidimą gydyti raupsus ir šiuo metu yra klinikinių tyrimų dėl ugniai atsparios daugybinės mielomos ir gliomos gydymo. Pirmoji vyriausybinė organizacija, reglamentavusi klinikinius tyrimus, buvo JAV FDA, kuri 1977 m. Gera klinikinė praktika (GCP). Svarbiausias dokumentas, apibrėžiantis klinikinių tyrimų dalyvių teises ir pareigas, buvo Pasaulio medikų asociacijos Helsinkio deklaracija (1968). Po daugybės peržiūrų pasirodė galutinis dokumentas - ICH geros klinikinės praktikos gairės (ICH GCP). ICH GCP nuostatos atitinka Rusijos Federacijos vaistų klinikinių tyrimų reikalavimus ir yra atspindėtos federaliniame įstatyme „Dėl vaistų“ (Nr. 86-FZ, 06.06.22, su pakeitimais, padarytais 01/02/ 2000). Kitas oficialus dokumentas, reglamentuojantis klinikinių tyrimų vykdymą Rusijos Federacijoje, yra pramonės standartas „Aukštos kokybės klinikinių tyrimų atlikimo taisyklės Rusijos Federacija».

Remiantis šiais dokumentais, gera klinikinė praktika suprantama kaip „klinikinių tyrimų planavimo, atlikimo, stebėjimo, audito ir dokumentavimo, taip pat jų rezultatų apdorojimo ir pateikimo standartas; standartas, kuris garantuoja visuomenei gautų duomenų ir pateiktų rezultatų patikimumą ir tikslumą, taip pat tiriamųjų teisių, sveikatos ir anonimiškumo apsaugą “.

Geros klinikinės praktikos principų laikymasis užtikrina, kad bus įvykdytos šios pagrindinės sąlygos: kvalifikuotų tyrėjų dalyvavimas, atsakomybės paskirstymas tarp tyrimo dalyvių, mokslinis požiūris į studijų planavimą, duomenų registravimas ir pateiktų rezultatų analizė.

Klinikinių tyrimų įgyvendinimą visuose etapuose daugiašalė kontrolė atlieka tyrimo užsakovas, auditas, vyriausybės kontrolės institucijos ir nepriklausomas etikos komitetas, o visa veikla apskritai vykdoma pagal Helsinkio deklaracijos principus.

Atlikdamas klinikinius tyrimus su žmonėmis, tyrėjas turi tris pagrindines užduotis:

1. nustatyti, kiek farmakologinis poveikis, atskleistas atliekant eksperimentus su gyvūnais, atitinka duomenis, kuriuos galima gauti naudojant vaistus žmonėms;

2. Parodykite, kad vaistų vartojimas turi didelį terapinį poveikį;

3. Įrodykite, kad naujasis vaistas yra pakankamai saugus naudoti žmonėms.

Klinikinių tyrimų etikos ir teisės normos. Pacientų teisių apsauga ir etikos standartų laikymasis yra sudėtingas klinikinių tyrimų klausimas. Juos reglamentuoja aukščiau pateikti dokumentai, Etikos komitetas yra garantas, kad būtų laikomasi pacientų teisių, kurių patvirtinimas turi būti gautas prieš pradedant klinikinius tyrimus. Pagrindinis komiteto uždavinys yra ginti tiriamųjų teises ir sveikatą bei užtikrinti jų saugumą. Etikos komitetas peržiūri informaciją apie vaistą, įvertina klinikinio tyrimo protokolo struktūrą, informuoto sutikimo turinį ir tyrėjų biografijas, po to įvertina galimą riziką pacientams ir jų garantijų bei teisių laikymąsi.

Dalyvauti klinikiniuose tyrimuose pacientas gali tik gavęs visišką ir sąmoningą savanorišką sutikimą. Kiekvienas pacientas turi būti išsamiai informuotas apie galimas jo dalyvavimo konkrečiame klinikiniame tyrime pasekmes. Jis pasirašo informuotą rašytinį sutikimą, kuriame nurodomi tyrimo tikslai, jo nauda pacientui, jei jis dalyvauja tyrime, nepageidaujamos nepageidaujamos reakcijos, susijusios su tiriamuoju vaistu, ir suteikia tiriamajam būtiną medicininę priežiūrą, jei jos nustatomos tyrimo metu. teismo procesas, informacija apie draudimą. Svarbus pacientų apsaugos aspektas yra konfidencialumas.

Klinikinio tyrimo dalyviai. Pirmoji klinikinių tyrimų grandis yra vaistų kūrėjas ar rėmėjas (dažniausiai farmacijos įmonė), antroji – gydymo įstaiga, kurios pagrindu atliekamas tyrimas, trečia – pacientas. Ryšys tarp kliento ir gydymo įstaigos gali būti sutartinės mokslinių tyrimų organizacijos, kurios prisiima rėmėjo užduotis ir pareigas ir stebi šį tyrimą.

Klinikinių tyrimų atlikimas. Klinikinių tyrimų rezultatų patikimumas visiškai priklauso nuo jų planavimo, vykdymo ir analizės kruopštumo. Bet koks klinikinis tyrimas turi būti atliekamas pagal griežtai apibrėžtą planą (tyrimo protokolą), identišką visiems jame dalyvaujantiems medicinos centrams.

Tyrimo protokole pateikiamas tyrimo tikslo ir plano aprašymas, įtraukimo (ir pašalinimo) į tyrimą kriterijai ir gydymo veiksmingumo bei saugumo įvertinimas, tiriamųjų gydymo metodai, metodai. veiksmingumo ir saugumo rodiklių vertinimo, registravimo ir statistinio apdorojimo laikas.

Testo tikslai turi būti aiškiai nurodyti. Bandant vaistą, tai dažniausiai yra atsakymas į klausimą: "Kiek veiksmingas šis terapinis metodas tam tikromis sąlygomis, palyginti su kitais gydymo metodais arba visai negydant?" ... Kai kuriais atvejais tikslas yra siauresnis, pavyzdžiui, nustatant optimalų vaisto dozavimo režimą. Nepriklausomai nuo tikslo, būtina aiškiai suformuluoti, kuris galutinis rezultatas bus kiekybiškai įvertintas.

ICH GCP taisyklės neleidžia naudoti materialinių paskatų, siekiant pritraukti pacientus dalyvauti tyrime (išskyrus sveikus savanorius, dalyvaujančius vaistų farmakokinetikos ar bioekvivalentiškumo tyrime). Pacientas turi atitikti pašalinimo kriterijus.

Paprastai nėščioms moterims, krūtimi maitinančioms moterims, pacientams, kuriems yra sunkus kepenų ir inkstų funkcijos sutrikimas, apsunkintas alerginės istorijos, neleidžiama dalyvauti tyrimuose. Nepriimtina į tyrimą įtraukti neveiksnius pacientus be patikėtinių, taip pat kariškių, kalinių sutikimo.

Klinikiniai tyrimai su nepilnamečiais pacientais atliekami tik tais atvejais, kai tiriamasis vaistas skirtas tik vaikų ligoms gydyti arba tyrimas atliekamas siekiant gauti informacijos apie optimalią vaisto dozę vaikams. Reikalingi išankstiniai šio vaisto tyrimai suaugusiems ar suaugusiesiems, sergantiems panašia liga, kurių rezultatai yra pagrindas planuojant vaikų tyrimus. Tiriant vaistų farmakokinetinius parametrus, reikia atsiminti, kad vaikui augant, vaiko kūno funkciniai parametrai sparčiai kinta.

Tyrime turėtų dalyvauti pacientai, kurių diagnozė aiškiai patvirtinta, ir neįtraukti pacientai, neatitinkantys iš anksto nustatytų diagnostikos kriterijų.

Paprastai pacientai, kuriems yra tam tikra nepageidaujamų reakcijų rizika, neįtraukiami į tyrimą, pavyzdžiui, pacientai, sergantys bronchine astma, kai tiriami nauji (3 blokatoriai, pepsinė opa - nauji NVNU.

Vaistų poveikio vyresnio amžiaus pacientams tyrimas dėl gretutinių ligų, kurioms reikalinga farmakoterapija, yra susijęs su tam tikromis problemomis. Tokiu atveju gali atsirasti vaistų sąveika. Reikėtų nepamiršti, kad vyresnio amžiaus pacientams šalutinis poveikis gali pasireikšti anksčiau ir vartojant mažesnes dozes nei vidutinio amžiaus pacientams (pvz., Tik po NVNU vartojimas Nustatyta, kad benoksaprofenas yra toksiškas senyviems pacientams, vartojant dozes, kurios yra palyginti saugios jaunesniems pacientams.)

Kiekvienos tiriamųjų grupės tyrimo protokole turėtų būti pateikta informacija apie vaistus, dozes, vartojimo būdus ir būdus, gydymo laikotarpius, vaistus, kuriuos leidžiama vartoti (įskaitant skubi terapija) arba neįtraukti pagal protokolą.

Protokolo skiltyje „Efektyvumo vertinimas“ būtina išvardinti jo rodiklių efektyvumo vertinimo kriterijus, metodus ir jo rodiklių registravimo laiką. Pavyzdžiui, tiriant naują antihipertenzinį vaistą pacientams, sergantiems arterinė hipertenzija 24 valandų kraujospūdžio stebėjimas, sistolinio ir diastolinio spaudimo matavimas paciento gulimoje ir sėdimoje padėtyje naudojamas kaip efektyvumo kriterijai (be klinikinių simptomų dinamikos), o vidutinis diastolinis spaudimas sėdimoje padėtyje yra mažesnis nei 90 mm Hg. Art. arba šio rodiklio sumažėjimas 10 mm Hg. Art. ir daugiau po gydymo pabaigos, palyginti su pradiniais skaičiais.

Vaistų saugumas vertinamas viso tyrimo metu, analizuojant fizinius duomenis, anamnezę, funkcinius tyrimus, EKG, laboratorinius tyrimus, matuojant farmakokinetinius parametrus, registruojant kartu vartojamą gydymą, taip pat šalutinį poveikį. Informacija apie visas tyrimo metu pastebėtas nepageidaujamas reakcijas turėtų būti įrašoma į individualią registracijos kortelę ir šalutinio poveikio kortelę. Šalutinis poveikis yra bet koks nepageidaujamas paciento būklės pokytis, išskyrus būklę prieš pradedant gydymą, susijęs arba nesusijęs su tiriamuoju vaistu ar kitu kartu vartojamu vaistu.

Būtina statistiškai apdoroti klinikinių tyrimų duomenis, nes paprastai tiriami ne visi dominančios populiacijos objektai, bet atliekama atsitiktinė parinkčių parinktis. Metodai, skirti šiai statistinei užduočiai išspręsti, vadinami atsitiktinės atrankos metodais, tai yra tiriamųjų pasiskirstymas į eksperimentines ir kontrolines grupes atsitiktiniu būdu. Atsitiktinės atrankos procesas, gydymo trukmė, gydymo laikotarpių seka ir bandymo nutraukimo kriterijai atsispindi tyrimo plane. Su atsitiktinių imčių problema yra glaudžiai susijusi tyrimo „aklumo“ problema. Aklųjų metodo tikslas - pašalinti galimybę, kad gydytojas, tyrėjas, pacientas turės įtakos (sąmoningai ar atsitiktinai) gautiems rezultatams. Dvigubai aklas tyrimas yra idealus, kai nei pacientas, nei gydytojas nežino, kokį gydymą pacientas gauna. Siekiant pašalinti subjektyvų veiksnį, darantį įtaką gydymui, klinikiniuose tyrimuose naudojamas placebas („manekenas“), kuris leidžia atskirti farmakodinaminį ir įtaigų vaisto poveikį, atskirti vaistų poveikį nuo spontaniškų remisijų gydymo metu. liga ir įtaka išoriniai veiksniai, kad būtų išvengta klaidingų neigiamų išvadų (pavyzdžiui, vienodas tiriamojo ir placebo veiksmingumas gali būti susijęs su nepakankamai jautraus poveikio vertinimo metodo ar mažos vaistų dozės naudojimu).

Individuali registracijos kortelė yra informacijos tarp tyrėjo ir bandomojo kliento nuoroda ir apima šiuos privalomus skyrius: atranka, įtraukimo / išskyrimo kriterijai, apsilankymo blokai, tiriamojo vaisto paskyrimas, ankstesnis ir kartu vartojamas gydymas, registracija nepageidaujamų vaistų reakcijos ir klinikinio tyrimo užbaigimas.

Klinikinio tyrimo etapai. Klinikiniai vaistų tyrimai atliekami sveikatos priežiūros įstaigose, turinčiose licenciją juos vykdyti. Klinikiniuose tyrimuose dalyvaujantys ekspertai turi būti specialiai apmokyti kokybiškų klinikinių tyrimų atlikimo taisyklių. Tyrimų kontrolę atlieka Valstybinis vaistų kontrolės departamentas ir medicinos technologijos.

Vaistų tyrimo seka suskirstyta į keturias fazes (9-1 lentelė).

9-1 lentelė. Klinikinių tyrimų etapai

I etapas - Pirmas lygmuo klinikiniai tyrimai, tiriamieji ir ypač atidžiai stebimi. Paprastai šiame etape dalyvauja 20–50 sveikų savanorių. I fazės tikslas-nustatyti vaisto toleravimą, jo saugumą vartojant trumpą laiką, apskaičiuotą veiksmingumą, farmakologinį poveikį ir farmakokinetiką, taip pat gauti informacijos apie didžiausią saugią dozę. Bandomasis junginys skiriamas mažomis dozėmis, palaipsniui didinant, kol atsiranda toksinio poveikio požymių. Pradinė toksinė dozė nustatoma ikiklinikinių tyrimų metu, žmonėms ji yra Uy eksperimentinė. Privalomas vaisto koncentracijos kraujyje stebėjimas atliekamas nustatant saugų diapazoną ir aptinkami nežinomi metabolitai. Fiksuojamas šalutinis poveikis, tiriama organų funkcinė būklė, biocheminiai ir hematologiniai parametrai. Prieš pradedant tyrimą, atliekamas išsamus klinikinis ir laboratorinis savanorių tyrimas, siekiant pašalinti ūmines ir lėtines ligas. Jei neįmanoma išbandyti vaisto sveikiems žmonėms (pavyzdžiui, citotoksiniai vaistai, 1C nuo AIDS), atliekami tyrimai su pacientais.

II etapas yra esminis, nes gauta informacija lemia tikslumą tęsti naujo vaisto tyrimą didesniam pacientų skaičiui. Jo tikslas – įrodyti klinikinį J1C veiksmingumą tiriant konkrečioje pacientų grupėje, nustatyti optimalų dozavimo režimą, toliau tirti vaisto saugumą daugeliui pacientų, tirti vaistų sąveiką. Palyginkite tiriamo vaisto veiksmingumą ir saugumą su etaloniniu ir placebu. Šis etapas paprastai trunka apie 2 metus.

III fazė - išsamūs, išplėstiniai klinikiniai vaisto klinikiniai tyrimai, palyginti su placebu ar etaloniniais vaistais. Paprastai įvairiose šalyse atliekami keli kontroliuojami tyrimai pagal vieną klinikinio tyrimo protokolą. Gauta informacija paaiškina vaisto veiksmingumą pacientams, atsižvelgiant į gretutines ligas, amžių, lytį, vaistų sąveiką, taip pat vartojimo indikacijas ir dozavimo režimą. Jei reikia, tiriami įvairių patologinių būklių farmakokinetiniai parametrai (jei jie netirti II fazėje). Pasibaigus šiam etapui, farmakologinis agentas įgyja vaisto statusą po registracijos (nuoseklių ekspertinių ir administracinių-teisinių veiksmų procesas), įvedus jį į valstybės registrą ir priskiriant jam registracijos numerį. Dokumentai, reikalingi naujam vaistui įregistruoti, yra apsvarstomi Valstybinės vaistų ir medicinos įrangos kontrolės departamento ir siunčiami nagrinėti specializuotoms farmakologijos ir farmakopėjos komitetų komisijoms. Komisija gali rekomenduoti gamintojui atlikti papildomus klinikinius tyrimus, įskaitant biologinį ekvivalentiškumą (generiniams vaistams). Teigiamai ekspertiškai įvertinusios pateiktus dokumentus, komisijos rekomenduoja Departamentui registruoti vaistus, po kurių vaistas patenka į farmacijos rinką.

IV etapas ir tyrimai po rinkodaros. IV etapo tikslas yra išsiaiškinti vaisto veikimo ypatybes, papildomai įvertinti jo veiksmingumą ir saugumą didelis skaičius pacientų. Išplėstiniai klinikiniai tyrimai po pateikimo į rinką pasižymi plačiu naujojo vaisto naudojimu medicinos praktikoje. Jų tikslas – nustatyti anksčiau nežinotus, ypač retus, šalutinius poveikius. Gauti duomenys gali būti tinkamo vaisto vartojimo instrukcijos pakeitimo pagrindas.

Įrodymais pagrįsta medicina

Įrodymais pagrįstos medicinos koncepcija, pasiūlyta devintojo dešimtmečio pradžioje, reiškia sąžiningą, tikslų ir prasmingą geriausių klinikinių tyrimų rezultatų naudojimą pasirenkant gydymą konkrečiam pacientui. Šis metodas leidžia sumažinti jų skaičių medicininės klaidos, palengvinti praktikų, ligoninių administratorių ir teisininkų sprendimų priėmimo procesą, taip pat sumažinti sveikatos priežiūros išlaidas. Įrodymais pagrįstos medicinos koncepcija siūlo metodus, kaip teisingai ekstrapoliuoti atsitiktinių imčių klinikinių tyrimų duomenis, kad būtų išspręstos praktinės problemos, susijusios su konkretaus paciento gydymu. Tuo pat metu įrodymais pagrįsta medicina yra koncepcija ar sprendimų priėmimo metodas; ji neapsimetinėja, kad jos išvados visiškai lemia vaistų pasirinkimą ir kitus gydymo darbo aspektus.

Įrodymais pagrįsta medicina skirta išspręsti šias svarbias problemas:

Ar galima pasitikėti klinikinio tyrimo rezultatais?

Kokie yra šie rezultatai, kiek jie svarbūs?

Ar šie rezultatai gali būti naudojami priimant sprendimus gydant konkrečius pacientus?

Įrodymų lygiai (klasės). Patogus mechanizmas, leidžiantis specialistui įvertinti bet kurio klinikinio tyrimo kokybę ir gautų duomenų patikimumą, yra 90 -ųjų pradžioje pasiūlyta klinikinių tyrimų vertinimo sistema. Paprastai išskiriama nuo 3 iki 7 įrodymų lygių, o didėjant lygio serijos numeriui, klinikinio tyrimo kokybė blogėja, o rezultatai atrodo mažiau patikimi arba turi tik apytikslę vertę. Įvairių lygių tyrimų rekomendacijos paprastai žymimos lotyniškomis raidėmis A, B, C, D.

I (A) lygis-gerai suplanuoti, dideli, atsitiktinių imčių, dvigubai akli, placebu kontroliuojami tyrimai. Šis įrodymų lygis taip pat apima kelių atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų metaanalizės duomenis.

II lygis (B) – nedideli atsitiktinių imčių ir kontroliuojami tyrimai (jei statistiškai teisingi rezultatai nėra gauti dėl nedidelio į tyrimą įtrauktų pacientų skaičiaus).

III lygis (C) – atvejo kontrolės tyrimai arba kohortos tyrimai (kartais vadinami II lygiu).

IV lygis (D) – informacija, esanti ekspertų grupės ataskaitose arba ekspertų konsensusuose (kartais vadinama III lygiu).

Klinikinių tyrimų „baigtys“. Naujojo J1C veiksmingumui įvertinti klinikiniuose tyrimuose gali būti naudojami pirminiai, antriniai ir tretiniai baigtys. Šie pagrindiniai rodikliai vertinami kontroliuojamuose lyginamuosiuose tyrimuose, remiantis gydymo rezultatais bent dviejose grupėse: pagrindinėje grupėje (pacientai gauna naują gydymo metodą arba naują vaistą) ir lyginamojoje grupėje (pacientai negauna tiriamojo vaisto arba paimti žinomas vaistas palyginimas). Pavyzdžiui, tiriant koronarinės širdies ligos (IŠL) gydymo ir profilaktikos efektyvumą, išskiriami tokie „galiniai taškai“.

Pirminis – pagrindiniai rodikliai, susiję su galimybe pailginti paciento gyvenimo trukmę. Atliekant klinikinius tyrimus, sumažėjo bendras mirtingumas, mirštamumas nuo širdies ir kraujagyslių ligų, ypač miokardo infarkto ir insulto.

Antriniai rodikliai - atspindi gyvenimo kokybės pagerėjimą dėl to, kad sumažėjo sergamumas arba palengvėjo ligos simptomai (pavyzdžiui, sumažėjo krūtinės anginos priepuolių dažnis, padidėjo fizinio krūvio toleravimas).

Tretiniai – rodikliai, susiję su galimybe užkirsti kelią ligai (pavyzdžiui, sergantiems vainikinių arterijų liga – kraujospūdžio stabilizavimas, gliukozės kiekio kraujyje normalizavimas, bendrojo cholesterolio, MTL koncentracijos sumažėjimas ir kt.).

Meta analizė yra daugelio kontroliuojamų tyrimų rezultatų paieškos, įvertinimo ir derinimo metodas. Atlikus metaanalizę, galima nustatyti teigiamą ar nepageidaujamą gydymo poveikį, kurio negalima aptikti atskirų klinikinių tyrimų metu. Būtina, kad į metaanalizę įtraukti tyrimai būtų kruopščiai atrinkti atsitiktinai, jų rezultatai paskelbti su detaliu tyrimo protokolu, nurodant atrankos ir vertinimo kriterijus bei baigčių pasirinkimą. Pavyzdžiui, dviejose metaanalizėse nustatytas palankus lidokaino poveikis sergant miokardo infarktu sergančių pacientų aritmijomis, o vienoje – mirčių skaičiaus padidėjimas, kuris yra svarbiausias rodiklis vertinant šio vaisto poveikį.

Įrodymais pagrįstos medicinos vertė klinikinėje praktikoje. Šiuo metu įrodymais pagrįstos medicinos sąvoka plačiai naudojama sprendžiant dėl ​​vaistų pasirinkimo konkrečiose klinikinėse situacijose. Šiuolaikinės klinikinės praktikos gairės, siūlančios tam tikras rekomendacijas, suteikia joms įrodymų įvertinimą. Taip pat veikia tarptautinė Cochrane iniciatyva (Cochran Library), kuri vienija ir susistemina visą šioje srityje sukauptą informaciją. Renkantis vaistą, kartu su vaistų formulės rekomendacijomis, tarptautiniais ar nacionalines gaires apie klinikinę praktiką, tai yra sistemingai parengtus dokumentus, skirtus palengvinti praktikuojančiam gydytojui, teisininkui ir pacientui priimti sprendimus tam tikrose klinikinėse situacijose. Tačiau Jungtinėje Karalystėje atlikti tyrimai parodė, kad gydytojai bendra praktika jie toli gražu ne visada linkę savo darbe taikyti nacionalines rekomendacijas. Be to, aiškių rekomendacijų sistemų kūrimas sulaukė kritikos iš ekspertų, kurie mano, kad jų taikymas riboja klinikinio mąstymo laisvę. Kita vertus, tokių gairių naudojimas skatino atsisakyti rutinos ir to nepakanka veiksmingi metodai diagnozuoti ir gydyti ir galiausiai padidino Medicininė priežiūra serga.

Apibendrinant reikėtų pažymėti, kad šiuolaikinių klinikinių tyrimų rezultatai negali būti laikomi galutiniais ir visiškai patikimais. Akivaizdu, kad evoliuciniai šuoliai tiriant naujus vaistus įvyko ir toliau vyks, o tai lemia ir paskatins iš esmės naujas klinikines ir farmakologines koncepcijas, taigi ir naujus metodinius metodus, susijusius su vaistų tyrimu klinikinių tyrimų metu. .

PAGRINDĖS RACIONALI FARMAKTERAPIJA

Farmakoterapija yra vienas iš pagrindinių konservatyvaus gydymo metodų. Šiuolaikinė farmakoterapija yra sparčiai besivystanti klinikinės medicinos sritis ir kuria mokslinę vaistų vartojimo sistemą. Farmakoterapija daugiausia grindžiama klinikinė diagnozė ir klinikinė farmakologija. Moksliniai šiuolaikinės farmakoterapijos principai formuojami remiantis farmakologija, patologine fiziologija, biochemija, taip pat klinikinėmis disciplinomis. Ligos simptomų dinamika farmakoterapijos eigoje gali būti klinikinio pasiekiamo farmakologinio poveikio kokybės ir laipsnio įvertinimo kriterijus.

Pagrindiniai farmakoterapijos principai

Farmakoterapija turi būti efektyvi, ty užtikrinti sėkmingą paskirtų gydymo užduočių sprendimą tam tikrose klinikinėse situacijose. Strateginiai farmakoterapijos tikslai gali būti skirtingi: išgydyti (tradicine prasme), sulėtinti vystymąsi ar sustabdyti paūmėjimą, užkirsti kelią ligos (ir jos komplikacijų) vystymuisi arba pašalinti skausmingus ar prognozuojamus nepalankius simptomus. Sergant lėtinėmis ligomis, medicinos mokslas nustatė pagrindinį pacientų gydymo tikslą, kad liga būtų kontroliuojama geros gyvenimo kokybės (ty subjektyviai gera paciento būklė, fizinis mobilumas, skausmo ir diskomforto nebuvimas, gebėjimas pasitarnauti, socialinis). veikla).

Vienas iš pagrindinių šiuolaikinės farmakoterapijos principų, kurį atlieka labai aktyvūs vaistai, veikiantys įvairias organizmo funkcijas, yra gydymo saugumas.

Farmakoterapijos mažinimo principas apima naudojimą pasiekti terapinis poveikis minimalus vaistų kiekis, tai yra farmakoterapijos apribojimas tik vaistų vartojimo kiekiu ir trukme, be kurių gydymas arba neįmanomas (nepakankamai efektyvus), arba reikia naudoti „pavojingesnius“ nei farmakoterapija, gydymo metodus. Šis principas reiškia nepagrįstos polifarmacijos ir politerapijos atmetimą. Šio principo įgyvendinimą palengvina teisingas įvertinimas galimybės iš dalies pakeisti farmakoterapiją kitais gydymo metodais (pavyzdžiui, balneo-, klimato, psichoterapija, fizioterapija ir kt.).

Racionalumo principas suponuoja optimalų farmakoterapijos veiksmingumo ir saugumo santykį, dėl kurio užtikrinamas maksimalus galimas terapinis poveikis ir mažiausia nepageidaujamo poveikio rizika. Kai nurodoma kartu vartoti kelis vaistus, racionalumo principas apima medicininį veiksmingumo ir saugumo lyginamosios reikšmės įvertinimą, siekiant apriboti paskirtų vaistų skaičių. Taip pat įvertinamos galimos farmakoterapijos kontraindikacijos, įskaitant diagnozės nebuvimą (pvz., Pilvo skausmas) ir nesuderinamumą tarp gydymo vaistais ir ne vaistais (pvz., Širdies aritmijų defibriliacija, prieš tai panaudojus širdies glikozidus). Kai kuriais atvejais diagnozės dviprasmiškumas, priešingai, gali būti farmakoterapijos indikacija eksjuvantibuso diagnozei. Ekonominės farmakoterapijos principas taikomas tais atvejais, kai etiotropinės ar patogenetinės terapijos galimybė pašalina (arba sumažina) simptominių agentų ar vaistų, veikiančių antrines patogenezės grandis, poreikį.

Farmakoterapijos valdomumas numato nuolatinę medicininę analizę ir laukiamų ir nenumatytų vaistų vartojimo rezultatų vertinimą. Tai leidžia laiku koreguoti pasirinktą gydymo taktiką (keisti dozę, vaisto vartojimo būdą, pakeisti neefektyvų ir (arba) sukelti šalutinį poveikį vaistu ir pan.). Šio principo laikymasis grindžiamas objektyvių terapinio poveikio kokybės ir laipsnio įvertinimo kriterijų ir metodų naudojimu, taip pat ankstyvu nepageidaujamo ir šalutinio vaistų poveikio nustatymu. Farmakoterapijos individualizavimo principas ne visada yra įmanomas, taigi ir plėtra mokslinis pagrindas jo pritarimu - viena iš pagrindinių klinikinės farmakologijos užduočių. Farmakoterapijos individualizavimo principo praktinis įgyvendinimas pasižymi aukščiausiu farmakoterapijos metodo išmanymu. Tai priklauso nuo specialisto kvalifikacijos, suteikiant jam išsamią ir patikimą informaciją apie vaisto veikimą, taip pat nuo šiuolaikinių organų ir sistemų funkcinės būklės, taip pat vaisto veikimo stebėjimo metodų prieinamumo.

Farmakoterapijos rūšys

Yra šie farmakoterapijos tipai:

1. Etiotropinis (ligos priežasties pašalinimas).

2. Patogenetinis (veikiantis ligos vystymosi mechanizmą).

3. Pakaitinis (gyvybiškai svarbių medžiagų trūkumo organizme kompensavimas).

4. Simptominis (tam tikrų sindromų ar ligos simptomų pašalinimas).

5. Bendras stiprinimas (sutrikusių organizmo adaptacinės sistemos grandžių atstatymas).

6. Prevencinė (ūmaus proceso išsivystymo ar lėtinio paūmėjimo prevencija).

At ūminė liga dažniausiai gydymas pradedamas etiotropine arba patogenetine farmakoterapija. Lėtinėms ligoms paūmėjus, farmakoterapijos tipo pasirinkimas priklauso nuo patologinio proceso pobūdžio, sunkumo ir lokalizacijos, paciento amžiaus ir lyties, jo kompensacinės sistemos būklės, daugeliu atvejų gydymas apima visas rūšis. dėl farmakoterapijos.

Pastarųjų metų farmakoterapijos sėkmė yra glaudžiai susijusi su įrodymais pagrįstos medicinos principų ir technologijų plėtra (žr. Skyrių „Klinikiniai tyrimai Vaistai... Įrodymais pagrįsta medicina“). Šių tyrimų rezultatai (įrodymų lygis A) prisideda prie naujų technologijų, skirtų sulėtinti ligos vystymąsi ir atitolinti sunkias bei mirtinas komplikacijas, įdiegimo klinikinėje praktikoje (pavyzdžiui, β blokatorių ir spironolaktono vartojimas lėtinei širdžiai nepakankamumas, inhaliuojami gliukokortikoidai bronchinei astmai gydyti, AKF inhibitoriai sergant cukriniu diabetu ir kt.). Taip pat buvo išplėstos ilgalaikio ir net visą gyvenimą trunkančio narkotikų vartojimo indikacijos.

Ryšys tarp klinikinės farmakologijos ir farmakoterapijos yra toks artimas, kad kartais sunku nubrėžti ribą tarp šių dviejų. Abu jie grindžiami bendrais principais, turi bendrus tikslus ir uždavinius, būtent: teikti veiksmingą, kompetentingą, saugų, racionalų, individualizuotą ir ekonomišką gydymą. Skirtumas tas, kad farmakoterapija lemia gydymo strategiją ir tikslą, o klinikinė farmakologija pateikia taktiką ir technologijas šiam tikslui pasiekti.

Racionalios farmakoterapijos tikslai ir uždaviniai

Racionali konkretaus paciento farmakoterapija apima šių užduočių sprendimą:

Farmakoterapijos indikacijų ir jos paskirties nustatymas;

Vaistų pasirinkimas arba jų derinys;

Vartojimo būdų ir metodų, taip pat vaistų išleidimo formų pasirinkimas;

Individualios vaistų dozės ir dozavimo režimo nustatymas;

Vaistų dozavimo režimų koregavimas gydymo metu;

Farmakoterapijos kontrolės kriterijų, metodų, priemonių ir laiko parinkimas;

Farmakoterapijos laiko ir trukmės pagrindimas;

Vaistų nutraukimo indikacijų ir technologijų nustatymas.

Koks yra farmakoterapijos pradžios taškas?

Prieš pradėdami farmakoterapiją, turite nustatyti jos poreikį.

Jei ligos eigoje būtina įsikišti, vaistą galima skirti, jei jo terapinio poveikio tikimybė yra didesnė už nepageidaujamų jo vartojimo pasekmių tikimybę.

Farmakoterapija neindikuotina, jei liga nekeičia paciento gyvenimo kokybės, jos prognozuojamas rezultatas nepriklauso nuo vaistų vartojimo, o nemedikamentinis gydymas yra efektyvus ir saugus, labiau pageidautinas arba neišvengiamas (pvz. skubi operacija).

Racionalumo principas grindžiamas farmakoterapijos taktikos kūrimu konkrečioje klinikinėje situacijoje, kurios analizė leidžia pagrįsti tinkamiausių vaistų pasirinkimą, jų dozavimo formas, dozes ir vartojimo būdus bei (tikėtina) gydymo trukmę. naudoti. Pastarasis priklauso nuo numatomos ligos eigos, farmakologinio poveikio ir priklausomybės nuo narkotikų tikimybės.

Farmakoterapijos tikslai ir uždaviniai labai priklauso nuo jos tipo ir gali skirtis etiotropiniu ir patogeneziniu gydymu.

Pavyzdžiui, simptominės farmakoterapijos tikslas ir uždavinys ūmioje situacijoje dažniausiai yra vienodi – susilpninti skausmingus simptomus, malšinti skausmą, mažinti kūno temperatūrą ir kt.

Patogenezinėje terapijoje, atsižvelgiant į ligos eigą (ūminę, poūmę ar lėtinę), farmakoterapijos užduotys gali labai skirtis ir nustatyti skirtingas vaistų vartojimo technologijas. Taigi farmakoterapijos užduotis esant hipertenzinei krizei yra greitai palengvinti jos simptomus ir sumažinti komplikacijų tikimybę kontroliuojant klinikinius simptomus ir sumažinti kraujospūdį iki reikiamų verčių. Todėl „farmakologinio tyrimo“ technologijoje naudojamas vaistas ar vaistų derinys (žr. Toliau). Esant sunkiai ir nuolatinei arterinei hipertenzijai, galima laipsniškai mažinti kraujospūdį, o artimiausias patogenezinės terapijos tikslas bus pašalinti ligos simptomus, o strateginis tikslas - pratęsti paciento gyvenimą, užtikrinti gyvenimo kokybę. ir sumažinti komplikacijų riziką. Patogenezinės terapijos metu naudojamos įvairios technologijos, užtikrinančios individualią farmakoterapiją.

Racionalios farmakoterapijos etapai

Farmakoterapijos uždaviniai sprendžiami keliais etapais.

Pirmajame etape vaistai dažniausiai parenkami pagal pagrindinę ligą (sindromą). Šis etapas apima konkretaus paciento gydymo tikslo ir uždavinių apibrėžimą, atsižvelgiant į ligos pobūdį ir sunkumą, bendruosius jos gydymo principus, galimas ankstesnės terapijos komplikacijas. Atsižvelgiama į ligos prognozę ir jos pasireiškimo ypatumus konkrečiam pacientui. Farmakoterapijos efektyvumui ir saugumui labai svarbu nustatyti organizmo funkcinių sutrikimų laipsnį ir norimą jų atsigavimo lygį.

Pavyzdžiui, esant hipertenzinei krizei pacientui, kurio kraujospūdis anksčiau buvo normalus, norimas poveikis yra kraujospūdžio normalizavimas per 30–60 minučių, o pacientui, turinčiam stabilią arterinę hipertenziją, kraujospūdžio sumažėjimas iki reikšmių prie kurio jis yra pritaikytas. Pašalinus pacientą nuo ūminės plaučių edemos, galima nustatyti užduotį pasiekti reikiamą diuretikų poveikį (1 litras šlapimo 1 valandai).

Gydant poūmio ir lėtinio eigos ligas, norimas rezultatas skirtinguose gydymo etapuose gali būti skirtingas.

Kontrolės parametrų pasirinkimas yra sunkesnis atliekant „metabolinio“ tipo terapiją. Tokiais atvejais vaisto poveikio vertinimas gali būti atliekamas netiesiogiai, naudojant įrodymais pagrįstos medicinos metodus arba metaanalizę. Pavyzdžiui, norint įrodyti trimetazidino vartojimo efektyvumą CHD gydymas, reikėjo atlikti daugiacentrį prospektyvinį tyrimą ir įvertinti jo paskyrimo pagrįstumą, parodantį, kad tiriamojoje grupėje sumažėjo koronarinės širdies ligos komplikacijų dažnis, lyginant su kontroline grupe.

Pirmajame etape, remiantis ligos eigos (sindromo) ypatybėmis ir funkcinių sutrikimų laipsniu, nustatomos pagrindinės patofiziologinės sąsajos, galimi vaistų veikimo tikslai ir mechanizmai, tai yra būtinos farmakodinamikos spektras. narkotikų poveikis konkrečiam pacientui. Taip pat nustatomi pageidaujami (arba būtini) vaisto farmakokinetiniai parametrai ir reikalinga vaisto forma. Taigi gaunamas optimalaus vaisto modelis konkrečiam pacientui.

Antrasis etapas apima pasirinkimą farmakologinė grupė ar vaistų grupės, atsižvelgiant į jų veikimo mechanizmą ir farmakologines savybes. Tam tikro vaisto pasirinkimas priklauso nuo jo veikimo mechanizmo, biologinio prieinamumo, pasiskirstymo audiniuose ir pašalinimo, taip pat nuo būtinų dozavimo formų prieinamumo.

Trečias etapas - konkretaus vaisto pasirinkimas, jo dozės, vartojimo dažnumo ir veiksmingumo bei saugumo stebėjimo metodų nustatymas. Pasirinktas vaistas turi atitikti „optimalų“ (arba arti jo).

Ketvirtasis etapas – atliekamos farmakoterapijos korekcija dėl jos neefektyvumo, naujų ligos simptomų ar komplikacijų atsiradimo arba numatomo paciento klinikinės būklės stabilizavimo pasiekimo.

Jei gydymas neveiksmingas, būtina skirti kitokio veikimo mechanizmo vaistus arba vaistų derinį. Būtina numatyti ir nustatyti kai kurių vaistų poveikio sumažėjimą dėl tachifilaksijos, kepenų fermentų indukcijos, AT susidarymo vaistams ir kt. Dozių (pvz., Klonidino), kito vaisto ar vaistų derinio paskyrimo. .

Kai paciento būklė stabilizuojasi, vaistas turi būti atšauktas arba skiriamas kaip palaikomoji terapija. Nutraukus tam tikrų vaistų (pvz., Antidepresantų, prieštraukulinių vaistų, klonidino, metildopos, β-blokatorių, lėtų kalcio kanalų blokatorių, histamino H2 receptorių blokatorių, sisteminių gliukokortikoidų) vartojimą, dozę reikia mažinti palaipsniui.

Farmakologinė istorija

2 ir 3 farmakoterapijos etapuose sprendimams priimti būtina kruopščiai ir tikslingai rinkti farmakologinę istoriją. Gauta informacija leidžia išvengti klaidų (kartais nepataisomų) esant netoleravimui vaistų, susidaryti įspūdį apie anksčiau vartojamų vaistų veiksmingumą ar neefektyvumą (o kartais ir apie mažo veiksmingumo ar nepageidaujamų reakcijų priežastį). Pavyzdžiui, nepageidaujamos reakcijos į vaistą, būdingos perdozavus teofilino (pykinimas, vėmimas, galvos svaigimas, nerimas), kai pacientas vartojo 300 mg teopek dozę, atsirado dėl to, kad pacientas kruopščiai kramtė tabletes ir jas nuplauti vandeniu, o tai pakeitė ilgalaikio vaisto formos kinetiką ir sukėlė didelę didžiausią teofilino koncentraciją kraujyje.

Farmakologinė istorija gali turėti didelės įtakos pasirinkus pirminį vaistą ar jo pradinę dozę ir pakeisti vaistų terapijos taktiką. Pavyzdžiui, tai, kad praeityje nebuvo 5 mg enalaprilio poveikio hipertenzija sergantiems pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu, rodo, kad reikia skirti didesnę vaisto dozę. Paminėjimas apie furosemido diuretikų poveikio „pabėgimą“ ilgai vartojant pacientą, sergantį lėtiniu širdies nepakankamumu, lemia tikslumą papildomai skirti kalį sulaikančių diuretikų ar kalio preparatų. Inhaliuojamųjų gliukokortikoidų neveiksmingumas pacientams, sergantiems bronchine astma, gali būti dėl inhaliacijos technikos pažeidimo.

Vaisto pasirinkimas ir jo dozavimo režimas

Pastaraisiais metais gydymas dažnai pradedamas reguliuojamais vaistais. Reguliuojami pirmosios eilės vaistai daugeliui įprastų ligų yra gerai žinomi ir paprastai skiriami. Pirmojo pasirinkimo vaistas yra įtrauktas į valstybinį gyvybiškai svarbių vaistų sąrašą, yra gydymo įstaigos receptūroje ir siūlomas pagal patvirtintus standartinius nagrinėjamos pacientų kategorijos gydymo režimus. Pavyzdžiui, jei gydytojo nustatytas „optimalus“ vaistas priartėja prie reguliuojamų farmakodinaminių ir farmakokinetinių parametrų, pastarasis gali tapti pirmo pasirinkimo vaistu.

Trečiasis farmakoterapijos etapas yra sunkus, yra įvairių variantų, kaip išspręsti jo problemas. Taigi, jei vartojant reguliuojamą vaistą nurodoma netoleravimo istorija arba patikimas poveikio nebuvimas, pasirenkamas kitas vaistas, atitinkantis „optimalų“. Tai gali būti ir reguliuojamas vaistas, tačiau konkrečioje klinikinėje situacijoje gali tekti rinktis nestandartinį vaistą.

Pasirinkus vaistą, būtina patikslinti informaciją apie jo maksimalaus poveikio atsiradimo pradžią ir laiką, visus farmakologinius poveikius, taip pat būtina susieti nepageidaujamo poveikio riziką su gretutinėmis ligomis konkrečiam pacientui. Po to, jau šiame etape, kartais reikia atsisakyti pasirinkto vaisto vartojimo. Pavyzdžiui, esant visoms indikacijoms dėl nitratų vartojimo pacientui, jie nėra skiriami kartu esant glaukomai ar padidėjusiam intrakranijiniam slėgiui.

Paprastai gydymas pradedamas reguliuojama vidutine doze ir rekomenduojama dozavimo schema (atsižvelgiant į vartojimo būdą). Nustatant individualią vaisto dozę, vadovaujamasi jo vidutine doze, t. Individuali dozė apibrėžiama kaip nuokrypis nuo konkrečiu atveju reikalingo vidurkio. Poreikis mažinti dozę kyla dėl su amžiumi susijusių pokyčių, organų, dalyvaujančių šalinant vaistus, disfunkcijos, homeostazės sutrikimo, tikslinių organų receptorių jautrumo pokyčių, individualaus padidėjusio jautrumo ir kt.

Vaistas dozėmis, viršijančiomis vidutines, skiriamas sumažėjus vaisto biologiniam prieinamumui, mažam paciento jautrumui jam, taip pat vartojant vaistus, kurie silpnina jo poveikį (antagonistus arba pagreitina biotransformaciją ar išsiskyrimą). Individuali vaisto dozė gali labai skirtis nuo nurodytos žinynuose ir vadovuose. Vartojant vaistą, dozė koreguojama.

Atsižvelgiant į paskirtį ir atsižvelgiant į vartojamo vaisto veikimo trukmę, nustatoma viena, paros, o kartais ir kurso dozė. Vaistų dozės, kurioms būdinga materialinė ar funkcinė kumuliacija, gali skirtis gydymo pradžioje (pradinė, prisotinamoji dozė) ir tęsiant gydymą (palaikomoji dozė). Tokiems vaistams (pvz., Širdies glikozidams, amiodaronui) yra kuriamos įvairios pradinės dozavimo schemos, numatančios skirtingą poveikio pradžios greitį, priklausomai nuo prisotinimo greičio. Nustatant vieną dozę, jos tinkamumo kriterijus yra būtinas terapinis poveikis tikėtinu vaisto veikimo laikotarpiu po jo pavartojimo.

Individualus vaistų dozavimo režimas turėtų būti sukurtas pagal chronofarmakologiją, o tai padidina farmakoterapijos veiksmingumą ir saugumą. Chronofarmakologinė technologija, didinanti farmakoterapijos veiksmingumą, yra prevencinė chronoterapija, kurioje atsižvelgiama į maksimalaus tam tikros funkcijos nukrypimo nuo normalių verčių atsiradimo laiką ir atitinkamų vaistų farmakokinetiką. Pavyzdžiui, enalaprilio paskyrimas pacientui, sergančiam arterine hipertenzija, likus 3-4 valandoms iki „įprasto“ maksimalaus kraujospūdžio padidėjimo, padidins antihipertenzinio gydymo veiksmingumą. Chronofarmakologinis metodas, į kurį atsižvelgiama biologiniai ritmai, yra visos paskirties pagrindas kasdieninė dozė sisteminius gliukokortikoidus ryte, kad sumažėtų antrinio antinksčių nepakankamumo rizika.

Vaistų dozavimo režimas gali būti standartinis, atitinkantis naudojimo instrukcijas. Dozavimo režimo koregavimas atliekamas atsižvelgiant į ligos eigos ypatumus, taip pat atsižvelgiant į farmakologinio tyrimo rezultatus. Kai kuriais atvejais naudojamas dozės titravimas, ty lėtai, palaipsniui didinant individualiai toleruojamą dozę, griežtai objektyviai kontroliuojant numatomas nepageidaujamas reakcijas ir farmakodinaminį poveikį (pavyzdžiui, pasirenkant p-blokatoriaus dozę sergant lėtiniu širdies nepakankamumu). .

Farmakologinio tyrimo samprata

Narkotikų testas arba farmakologinis testas - tai paciento individualios reakcijos į pirmą kartą vartojamų vaistų įvertinimas. Tai yra svarbus technologinis metodas, naudojamas farmakoterapijoje, siekiant individualizuoti gydymą. Tyrimas leidžia nustatyti funkcinių sutrikimų laipsnį ir grįžtamumą, pasirinkto vaisto toleravimą ir daugeliu atvejų numatyti klinikinį poveikį, taip pat nustatyti dozavimo režimą (ypač jei yra ryšys tarp pirmojo vaistas ir tolesni jo veiksmai).

Funkcinėje diagnostikoje naudojami farmakologiniai tyrimai, pvz., stresinė echokardiografija su dobutaminu – vainikinių arterijų ligos diagnozei patvirtinti ir gyvybingumo miokardo būklei tirti pacientams, sergantiems lėtiniu širdies nepakankamumu, echokardiografija su nitroglicerino testu – nustatyti širdies nepakankamumo grįžtamumą. ribojanti kairiojo skilvelio diastolinė disfunkcija; EKG su atropino tyrimu - funkcinės ar organinės kilmės bradikardijos diferencinei diagnostikai; išorinio kvėpavimo funkcija (FVD) su mėginiu su p 2 -adrenomimetiku – bronchų obstrukcijos grįžtamumui nustatyti.

Vaistų vartojimas ūmioje klinikinėje situacijoje gali būti laikomas ir farmakologiniu tyrimu (gydytojas įvertina vaistų veiksmingumą ir saugumą). Pavyzdžiui, už į veną furozemido, būtina kontroliuoti ne tik išskiriamo šlapimo kiekį, bet ir kraujospūdį dėl sunkios arterinės hipotenzijos rizikos.

Testavimas apima dinamišką rodiklių, atspindinčių sistemos funkcinę būseną, kuriai turi įtakos pasirinktas, stebėjimą vaistinis preparatas... Tyrimas pirmiausia atliekamas ramybės būsenoje prieš valgį (tai įmanoma fizinio ar kitokio krūvio metu), o po to - išgėrus vaisto. Tyrimo trukmę lemia farmakodinaminės, farmakokinetinės vaisto savybės ir paciento būklė.

Farmakologinis tyrimas atliekamas su vaistais, kuriems būdingas „pirmosios dozės“ poveikis ir (arba) ryšys tarp koncentracijos kraujyje ir veikimo stiprumo. Bandymas yra neveiksmingas, kai efektui sukurti naudojamas ilgas delsimo laikotarpis JIC.

Atliekant farmakologinį tyrimą, būtina pasirinkti objektyvius ir prieinamus kontrolės metodus, atitinkančius tyrimo tikslus.

Farmakoterapijos veiksmingumo ir saugumo stebėjimas

Norint pasirinkti objektyvius ir prieinamus kontrolės metodus ir nustatyti jų elgesio dažnumą farmakoterapijos metu, būtina atsakyti į šiuos klausimus.

Kokie kriterijai apibūdina paciento būklės stabilizavimąsi?

Kokie yra parametrai, kurių dinamika atspindi pasirinkto vaisto veiksmingumą ir saugumą?

Po kurio laiko po vaisto vartojimo reikia tikėtis kontroliuojamų parametrų pokyčių?

Kada galima tikėtis maksimalaus terapinio poveikio?

Kada gali stabilizuotis klinikiniai rodikliai?

Kokie yra dozės mažinimo ar vaisto vartojimo nutraukimo kriterijai dėl klinikinis poveikis?

Kokių rodiklių pokyčiai gali rodyti terapijos poveikio „paslydimą“?

Kokių parametrų dinamika atspindi vartojamo vaisto šalutinio poveikio galimybę?

Kiek laiko po vaisto vartojimo gali išsivystyti numatomas šalutinis poveikis ir kas apsunkina jų pasireiškimą?

Atsakymai į pateiktus klausimus turi būti kiekvieno paciento farmakoterapijos programoje. Tai apima privalomus ir neprivalomus tyrimo metodus, jų dažnumo ir sekos nustatymą, taikymo algoritmą.

Kai kuriais atvejais būtina nuolat stebėti pagrindinių rodiklių pokyčius vaistų terapijos fone, o jo įgyvendinimo neįmanoma.

yra kontraindikacija skiriant vaistus (pavyzdžiui, antiaritminis vaistas nuo sudėtingų širdies aritmijų, jei nėra EKG stebėjimo metodų).

Vykdant vaistų nuo lėtinių ligų gydymą, net jei pacientas gauna tik profilaktinį gydymą ir yra remisijos stadijoje, tyrimas turi būti atliekamas bent kartą per 3 mėnesius.

Ypatingas dėmesys mokėti pagal dozavimo režimą, kai atliekama ilgalaikė vaistų terapija su maža terapine platuma. Tik stebint vaistus galima išvengti rimtų nepageidaujamų reakcijų.

Subjektyvių paciento pojūčių dinamika (pavyzdžiui, skausmas, niežėjimas, troškulys, miego kokybė, dusulys) ir objektyvūs ligos požymiai gali būti klinikiniai vaisto veiksmingumo kriterijai. Pageidautina nustatyti objektyvius kriterijus net ir vartojant vaistus, kurių poveikis vertinamas daugiausia subjektyviai (pavyzdžiui, analgetikai, antidepresantai). Susilpnėjus bet kuriam ligos simptomui, gali padidėti paciento funkcinės galimybės (pavyzdžiui, padidėjus pažeisto sąnario judesių amplitudė po analgetiko vartojimo, pasikeitus elgesiui pavartojus antidepresantų), o tai gali galima aptikti naudojant objektyvius testus.

Paciento laikymasis gydymo

Paciento laikymasis gydymo arba atitiktis (iš anglų kalbos - sutikimas) apima sąmoningą paciento dalyvavimą atrenkant ir savikontroliuojant farmakoterapiją. Pagrindiniai veiksniai, kurie neigiamai veikia paciento gydymą, yra šie:

Nesugebėjimas suprasti gydytojo duotų paciento nurodymų;

Žemas paciento išsilavinimo lygis;

Senyvo amžiaus;

Psichinė liga;

Sudėtinga narkotikų vartojimo schema;

Skiriant daug vaistų vienu metu;

Paciento nepasitikėjimas gydytoju;

Nereguliarūs vizitai pas gydytoją;

Pacientai nesupranta savo būklės sunkumo;

Atminties sutrikimas;

Paciento savijautos gerinimas (gali anksčiau laiko nutraukti gydymą arba pakeisti vaistų vartojimo režimą);

Nepageidaujamų reakcijų į vaistą raida;

Iškraipyta informacija apie vaistinius preparatus, gautus vaistinėje, iš artimųjų, pažįstamų;

Prasta paciento finansinė padėtis. Nepatenkinamai laikantis paciento gydymo (pvz., Neteisėtai atšaukus vaistus) gali atsirasti nepageidaujamų reakcijų į vaistą, iki sunkių, gyvybei pavojingų komplikacijų. Ne mažiau pavojingas yra neleistinas JIC dozavimo režimo pakeitimas, taip pat savarankiškas kitų vaistų įtraukimas į gydymo režimą.

Ką turėtų padaryti gydytojas, kad pacientas geriau laikytųsi gydymo?

Aiškiai pavadinkite LS.

Nesunku paaiškinti narkotikų vartojimo tikslą.

Nurodykite numatomą laukiamo poveikio laiką.

Pateikite instrukcijas, jei praleisite kitą vaisto vartojimą.

Informuokite apie gydymo trukmę.

Paaiškinkite, kokios nepageidaujamos reakcijos į vaistą gali išsivystyti.

Įspėti, jei JIC veikia fizinę ir protinę veiklą.

Nurodykite galimą vaistų sąveiką su alkoholiu, maistu, rūkymu.

Senyviems pacientams, turintiems atminties sutrikimų, turi būti pateiktos rašytinės instrukcijos dėl viso farmakoterapijos režimo. Tos pačios kategorijos pacientams gali būti rekomenduojama iš anksto sudėti vaistus į konteinerius (stiklainius, dėžutes, popierinius ar plastikinius maišelius ir pan.) Nurodytą priėmimo laiką. Perspektyvios kryptys edukacinių programų kūrimas pacientams, sergantiems bronchine astma, cukriniu diabetu, pepsine opa ir kitomis ligomis, padeda didinti pacientų sėkmę gydytis. Gydymo savikontrolė naudojant individualius kontrolės prietaisus (piko srauto matuoklius, gliukometrus, kraujospūdžio ir širdies ritmo stebėjimo prietaisus ir kt.) prisideda prie savalaikio gydymo savaiminio koregavimo ir savalaikio kreipimosi į gydytoją. Pacientams pateiktų gydymo dienoraščių analizė padeda gerinti individualizuotos terapijos kokybę.

Farmakoterapija kritinėms situacijoms

Ypatingų sunkumų gydytojui kelia farmakologinė pagalba nepaprastosiomis sąlygomis, kai pacientui gali pasireikšti paradoksalios reakcijos į suleistus vaistus ir padidėja jų atsiradimo rizika. šalutiniai poveikiai... Susidarius ekstremalioms sąlygoms, gydytojas turi greitai pasirinkti vaistus ir vartoti juos tinkamomis dozėmis, atsižvelgdamas į galimą vaistų sąveiką.

Vaistų pasirinkimas ir jų dozė priklauso nuo konkrečios klinikinės situacijos ir paciento pagrindinių funkcinių parametrų dinamikos. Taigi, ūminės plaučių edemos farmakoterapijos tikslas yra greitai pašalinti kairiojo skilvelio perkrovą; priklausomai nuo paciento būklės sunkumo, edemos patogenezės, centrinės ir periferinės hemodinamikos, gali būti naudojami vaistai, turintys įvairaus farmakodinaminio poveikio: vaistai, turintys teigiamą inotropinį poveikį, kraujagysles plečiantys vaistai, mažinantys išankstinę apkrovą (nitratai, enalaprilis), antiaritminiai vaistai, diuretikai ar. šių vaistų derinys. Pasirinktas vaistas turi būti tirpus vandenyje, turėti trumpą T] / 2, tiekiamas ampulėse.

Ilgalaikė farmakoterapija

Taikant ilgalaikę farmakoterapiją, paciento būklės pasikeitimas gali būti susijęs tiek su ligos eiga, tiek su atliekama farmakoterapija. Jį įgyvendinant gali susidaryti šios situacijos.

Vaistų koncentracijos kraujyje padidėjimas dėl jo farmakokinetikos parametrų pokyčių ir (arba) aktyvių metabolitų kaupimosi. Tai padidina farmakologinį poveikį ir padidina šalutinio poveikio tikimybę. Tokiu atveju turėtumėte sumažinti vaistų dozę arba ją atšaukti.

Kūno funkcijų disreguliacijos atkūrimas, kompensacinių reakcijų sustiprinimas, galintis sustiprinti farmakologinį poveikį esant tokiai pačiai vaisto koncentracijai kraujyje. Ir tokiu atveju turėtumėte sumažinti vaistų dozę arba ją atšaukti.

Sumažėjęs klinikinis vaisto veiksmingumas, susijęs su jo koncentracijos kraujyje sumažėjimu arba, pavyzdžiui, su receptorių jautrumo ir (arba) tankio sumažėjimu (pavyzdžiui, susilpnėjęs β-adrenostimuliatorių poveikis) sergant bronchine astma). Atskirti vaisto poveikio „pabėgimo“ priežastį ir pasirinkti terapinę taktiką galima tik nustačius jo C ss kraujyje: jei jis sumažinamas, dozę reikia didinti, o jei atitinka gydomąją. , būtina vaistą pakeisti kitu, turinčiu kitokį veikimo mechanizmą.

Kai kuriais atvejais reikia ilgalaikės (kartais visą gyvenimą trunkančios) palaikomosios farmakoterapijos.

Jei vaistas yra pakaitinės terapijos priemonė (pavyzdžiui, insulino vaistas nuo I tipo cukrinio diabeto).

Suformavus nuo vaistų priklausomą ligos eigą su mirties grėsme, jei vaistas bus nutrauktas (pavyzdžiui, gliukokortikoidai nuo hormonų priklausomo bronchinės astmos varianto).

Taisant nuolatinius funkcinius sutrikimus, kurie daro didelę įtaką paciento gyvenimo kokybei ir ligos prognozei (pavyzdžiui, vartojant AKF inhibitorius sergant lėtiniu širdies nepakankamumu).

Klaidos vertinant vaistų poveikį

Klaidos vertinant vaisto veikimą dažniausiai siejamos su tuo, kad gydytojas neatsižvelgia į tai, kad besivystantys paciento būklės pokyčiai, kurių tikimasi dėl vaisto veikimo, ne visada yra jo farmakologinio poveikio pasekmė. Juos taip pat gali sukelti šie veiksniai:

Psichoterapinis veiksmas (panašus į placebo efektą);

Kitų vaistų sukeliamas poveikis (pavyzdžiui, skilvelių ekstrasistolių išnykimas, kai vartojamas antiangininis vaistas, neturintis antiaritminio aktyvumo);

Spontaniškas sutrikusios funkcijos atkūrimas arba patologinio proceso apraiškų susilpnėjimas dėl sveikimo pradžios arba patogeninių veiksnių poveikio nutraukimo.

Tinkamai įvertinus ryšį tarp paciento būklės pagerėjimo požymių ir vaistų poveikio, galima laiku atšaukti nereikalingus vaistus arba pakeisti juos veiksmingesniais.

Savalaikis vaistų atsisakymas yra paskutinis, labai svarbus farmakoterapijos etapas. Galimi šie vaistų ar jų derinio panaikinimo pagrindai.

Pasiekti farmakoterapijos tikslą, ty sustabdyti patologinį procesą arba atkurti funkciją, kurios pažeidimas buvo pagrindas skiriant vaistą.

Gydomojo poveikio susilpnėjimas arba išnykimas, kuris gali atsirasti dėl vaisto farmakologinio veikimo ypatumų arba negrįžtamų pokyčių organuose taikiniuose susidarymo.

Kontraindikacijų vyravimas prieš vaistų vartojimo indikacijas dėl patologinio proceso vystymosi arba padidėjus rizikos laipsniui pavojingas pasekmes vaisto veikimas. (Ypatingas tokio pateisinimo atvejis yra vaistų vartojimo kurso baigimas su reguliuojama kurso doze arba vartojimo trukme.)

Toksiško ar šalutinio vaisto poveikio pasireiškimas, kuris pašalina galimybę jį pakeisti panašaus poveikio vaistu (pavyzdžiui, apsinuodijimas skaitmenine medžiaga yra absoliuti kontraindikacija vartoti visus širdies glikozidus).

Vaisto atšaukimas yra draudžiamas, jei jis yra vienintelis veiksnys, palaikantis gyvybines organizmo funkcijas, arba jei jis yra atšauktas, galimas funkcijų, užtikrinančių paciento prisitaikymą prie aplinkos, dekompensacija.

Atsižvelgdamas į vaisto vartojimo nutraukimo indikacijas ir nesant kontraindikacijų, gydytojas nustato reikiamą vaisto vartojimo nutraukimo greitį, atsižvelgdamas į jo sukeltus organizmo pokyčius. Ši nuostata visų pirma susijusi hormoniniai vaistai ir vaistai, veikiantys neuromediatorių sistemas (pavyzdžiui, staigiai pašalinus gliukokortikoidus, galimas antinksčių nepakankamumo išsivystymas, staiga nutraukus klonidino vartojimą - sunkios hipertenzinės krizės).

Atsižvelgiant į abstinencijos sindromo tikimybę, galimi šie narkotikų vartojimo nutraukimo variantai.

Nutraukti narkotikų vartojimą įmanoma daugumai narkotikų, vartojant juos trumpai.

Palaipsniui mažinant paros dozę. Šio etapo trukmė priklauso nuo laiko, reikalingo vaistų sukeltiems funkciniams pokyčiams atkurti (pavyzdžiui, padidėjęs adrenerginių receptorių jautrumas vartojant simpatolitikus arba slopinama antinksčių žievės funkcija ilgai vartojant gliukokortikoidus).

Vaistų atšaukimas „prisidengiant“ kitu vaistu, kuris neleidžia atsirasti nepageidaujamoms nutraukimo pasekmėms (pavyzdžiui, klonidino atšaukimas atsižvelgiant į p-blokatorius ar kitus antihipertenzinius vaistus).

Kombinuotas narkotikų vartojimas

Sudėtingos farmakoterapijos indikacijos gali būti dviejų ar daugiau skirtingų patologinių procesų buvimas paciente, kurių kiekvienam reikia gydymas vaistais arba liga, kuriai reikalinga etiotropinė, patogenetinė ir (arba) simptominė farmakoterapija.

Kombinuoto vaistų vartojimo tikslas yra sustiprinti terapinį poveikį (jei vienas vaistas yra nepakankamai veiksmingas), sumažinti vaisto dozę, kad susilpnėtų jo toksinis ar nepageidaujamas poveikis, arba neutralizuoti nepageidaujamą pagrindinio vaisto poveikį (žr. skyrių „Vaistų sąveika“).

Kombinuotas vaistų vartojimas taip pat atliekamas pagal aukščiau nurodytus bendruosius farmakoterapijos principus, pagrįstus vaistų sąveikos mechanizmų tyrimo rezultatais, analizuojant ligos patogenezės ypatybes ir jos pasireiškimus konkrečiam pacientui, įvertinant laipsnį. funkcinių sutrikimų, gretutinių ligų buvimo, ligos eigos pobūdžio ir kitų veiksnių.

MEDICINOS LAIVŲ TONĄ DIDELINTI PRODUKTAI

Kraujagyslių tonusą didinantys vaistai skirstomi į šias grupes.

1. LS centrinio veiksmo.

Psichostimuliatoriai.

Analeptikai.

Tonizuojantys vaistai.

2. Vaistai, stimuliuojantys periferinę nervų sistemą.

Stimuliatoriai a- ir (3-adrenerginiai receptoriai: epinefrinas, efedrinas, defedrinas.

Daugiausia α-adrenerginių receptorių stimuliatoriai: norepinefrinas, fenilefrinas, etedrinas, midodrinas.

Dopamino, a- ir (3-adrenerginių receptorių) stimuliatoriai: dopaminas.

3. Daugiausia miotropinio poveikio vaistai: angiotenzinamidas. Šiame skyriuje nenagrinėjami centrinio veikimo vaistai, nes kraujagyslių tonuso padidėjimas nelaikomas pagrindiniu jų farmakologiniu poveikiu.

Pridėta: 2015-02-06 | Peržiūrų: 3387 | autorinių teisių pažeidimas

| | | | | | | | 9 | | | | | | | | | | | | | | | | | |

»» Nr. 3 "99

Klinikinė farmakologija L.S. Strachunskis, M.M. Pančiai
Smolensko valstybinė medicinos akademija

Vienas iš pagrindinių klinikinių tyrimų tipų yra klinikiniai vaistų tyrimai, kurių principai aptariami šiame straipsnyje.

Gydytojai ir pacientai nori būti tikri, kad paskirti vaistai palengvins simptomus arba išgydys pacientą. Jie taip pat nori, kad gydymas būtų saugus. Štai kodėl būtina atlikti klinikinius tyrimus su žmonėmis. Klinikiniai tyrimai yra būtina bet kurio naujo vaisto kūrimo ar gydytojams jau žinomo vaisto indikacijų išplėtimo proceso dalis. Klinikinių tyrimų rezultatai pateikiami oficialioms institucijoms. (Mūsų šalyje tai yra Rusijos Federacijos sveikatos ministerija ir Valstybinis farmakologijos komitetas bei jam pavaldūs ikiklinikinių ir klinikinių vaistų ekspertizės institutas.) Jei tyrimai parodė, kad vaistas yra veiksmingas ir saugus, Rusijos Federacijos sveikata suteikia leidimą jį naudoti.

Klinikinių tyrimų būtinybė.

Klinikiniais tyrimais negalima pakeisti audinių (in vitro) arba laboratorinių gyvūnų, įskaitant primatus. Laboratorinių gyvūnų organizmas skiriasi nuo žmonių organizmo farmakokinetinėmis savybėmis (vaisto absorbcija, pasiskirstymu, metabolizmu ir išsiskyrimu), taip pat organų ir sistemų reakcija į vaistą. Jei vaistas sukelia triušio kraujospūdžio sumažėjimą, tai nereiškia, kad jis veiks vienodai žmonėms. Be to, kai kurios ligos būdingos tik žmonėms ir jų negalima imituoti su laboratoriniais gyvūnais. Be to, net atliekant tyrimus su sveikais savanoriais, sunku patikimai atkurti vaisto poveikį pacientams.

Klinikiniai tyrimai yra neišvengiama mokslinės veiklos rūšis, be kurios neįmanoma įsigyti ir parinkti naujų, efektyvesnių ir saugesnių vaistų, taip pat „išgryninti“ mediciną nuo pasenusių neefektyvių vaistų. Pastaruoju metu klinikinių tyrimų vaidmuo padidėjo, kai į praktinę sveikatos priežiūrą buvo įvesti įrodymais pagrįstos medicinos principai. Pagrindinis iš jų priima konkrečius klinikinius sprendimus dėl paciento gydymo, remdamasis ne tiek asmenine patirtimi ar ekspertų nuomone, kiek griežtai įrodytais moksliniais įrodymais, kuriuos galima gauti gerai suplanuotų, kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu. .

Tyrimų seka.

Studijuojant naują vaistą, visada laikomasi tyrimų sekos: nuo ląstelių ir audinių iki gyvūnų, nuo gyvūnų iki sveikų savanorių, nuo nedidelio skaičiaus sveikų savanorių iki sergančių.

Nepaisant neabejotinai ribotos informacijos, gautos atliekant tyrimus su laboratoriniais gyvūnais, vaistas yra bandomas su jais prieš pradedant jį naudoti žmonėms (ikiklinikiniai tyrimai). Jų pagrindinis tikslas – gauti informaciją apie naujo vaisto toksiškumą. Ištirti ūminį toksiškumą vartojant vieną dozę ir poūmį toksiškumą kartotinai vartojant vaistą; ištirti mutageniškumą, poveikį reprodukcinei ir imuninei sistemoms.

1 lentelė. Klinikinių tyrimų fazės

Fazė	Tipiškas pacientų skaičius	Pagrindiniai tikslai
aš	20-80	Pirmasis vaisto vartojimas žmonėms, toksiškumo ir saugumo įvertinimas, farmakokinetinių parametrų nustatymas
II	100-800	Veiksmingumo nustatymas, optimalių dozavimo režimų nustatymas, saugumo įvertinimas
III	1000-4000	Veiksmingumo ir saugumo duomenų patvirtinimas, lyginamieji tyrimai su standartiniais vaistais
IV	Dešimtys tūkstančių	Tolesnis veiksmingumo, siekiant optimizuoti narkotikų vartojimą, tyrimas, ilgalaikiai saugumo tyrimai, retų nepageidaujamų reakcijų į vaistą vertinimas

Vystymo fazės, vaistas

Be to, atliekami klinikiniai tyrimai, suskirstyti į keturias fazes. Lentelė 1 ir paveikslėlyje parodytos jų pagrindinės savybės. Kaip matyti iš lentelės, suskirstymas į fazes leidžia laipsniškai ir nuosekliai tirti naują vaistą. Iš pradžių jis tiriamas nedaugeliui sveikų savanorių (I fazė) - (savanoriais gali būti tik suaugusieji), o vėliau vis daugiau pacientų (II -III fazė). Nepriimtina „praleisti“ klinikinių tyrimų etapus, tyrimas tęsiamas nuosekliai nuo I iki IV fazės. Atliktų bandymų tikslai ir uždaviniai turėtų keistis priklausomai nuo ankstesnių tyrimų metu gautos informacijos. Klinikinius tyrimus galima nutraukti bet kuriuo etapu, jei yra duomenų apie vaisto toksiškumą.

Užtikrinti pacientų teises ir laikytis etikos standartų,

kurie yra ypatingas pagarbos žmogaus teisėms atvejis, yra visos klinikinių tyrimų sistemos kertinis akmuo. Juos reglamentuoja tarptautinės sutartys (Pasaulio medicinos asociacijos Helsinkio deklaracija) ir Rusijos federalinis įstatymas „Dėl vaistų“.

Vietos lygmeniu pacientų teisių garantas yra etikos komitetas, kurio pritarimas turi būti gautas prieš pradedant visus tyrimus. Ją sudaro medicinos ir mokslo darbuotojai, teisininkai, dvasininkai ir kt. Etikos komiteto nariai savo posėdžiuose svarsto informaciją apie vaistą, klinikinio tyrimo protokolą, informuoto sutikimo tekstą ir mokslines tyrėjų biografijas. pacientų rizikos vertinimo, jų teisių stebėjimo ir užtikrinimo sąlygos ...

Savanoriškas dalyvavimas klinikiniuose tyrimuose reiškia, kad pacientas gali dalyvauti tyrime tik gavęs visišką ir sąmoningą savanorišką sutikimą. Tikėtino paciento informuoto sutikimo gavimas yra galbūt viena iš sunkiausių tyrėjo užduočių. Tačiau bet kuriuo atveju kiekvienas pacientas turi būti išsamiai informuotas apie jo dalyvavimo klinikiniame tyrime pasekmes. Informuotame raštiškame sutikime, neprofesionalui suprantama kalba, išdėstomi tyrimo tikslai, nauda, ​​kurią pacientas gaus dalyvaudamas jame, aprašomi žinomi nepageidaujami reiškiniai, susiję su tiriamuoju vaistu, paciento draudimo sąlygos, ir kt.

Gydytojas turi atsakyti į visus paciento klausimus. Pacientui turi būti suteikta galimybė aptarti tyrimą su šeima ir draugais. Federaliniame įstatyme „Dėl vaistų“ teigiama, kad klinikinio tyrimo su vaikais atveju tokį sutikimą turi duoti jų tėvai. Draudžiama atlikti klinikinius vaistų, įskaitant vakcinas ir serumus, tyrimus su nepilnamečiais be tėvų.

Vienas iš pagrindinių pacientų teisių apsaugos aspektų yra informacijos apie pacientą konfidencialumo laikymasis. Taigi, paciento asmens duomenys (pavardė, vardas, pavardė, gyvenamoji vieta) gali būti prieinami tik tiesiogiai tyrime dalyvaujantiems asmenims. Visuose dokumentuose pažymimas tik individualus paciento numeris ir jo inicialai.

Metodinio požiūrio vienybė.

Visi klinikiniai tyrimai turi būti atliekami laikantis tam tikrų taisyklių. Rusijoje atliktas tyrimas metodologiniu požiūriu neturėtų skirtis nuo kitose šalyse atliktų tyrimų, nepriklausomai nuo to, ar tiriamas vietinis, ar užsienio vaistas, tyrimą remia farmacijos įmonė ar vyriausybinė organizacija.

Tokios taisyklės jau sukurtos ir vadinamos kokybe klinikinė praktika(PCP), kuris yra vienas iš galimų angliško termino „Good Clinical Practice“ (GCP) vertimų.

Pagrindinės PSK taisyklės

(GCP) – apsaugoti pacientų ir sveikų savanorių, dalyvaujančių klinikiniuose tyrimuose, teises ir gauti patikimus bei atkuriamus duomenis. Pastaroji pasiekiama laikantis šių principų: 1) atsakomybės paskirstymas tarp tyrimo dalyvių; 2) kvalifikuotų tyrėjų dalyvavimas; 3) išorinės kontrolės buvimas; 4) mokslinis požiūris į tyrimo planavimą, duomenų registravimą, analizę ir jo rezultatų pateikimą.

PCC taisyklėse teigiama, kad atliekant klinikinį tyrimą visos pareigos ir atsakomybė už atskirų darbo dalių įgyvendinimą turėtų būti aiškiai paskirstytos visiems tyrimo dalyviams dar prieš jam pradedant. Tyrime dalyvauja trys pagrindinės šalys: organizatorius, tyrėjas ir stebėtojas (asmuo ar žmonių grupė, kontroliuojantys tiesioginį tyrimo atlikimą klinikoje).

Tyrimo organizatorių atsakomybė.

Tyrimo organizatoriai (rėmėjai) gali būti farmacijos įmonės arba patys tyrėjai. Rėmėjas yra atsakingas už viso tyrimo organizavimą ir vykdymą. Norėdami tai padaryti, jis turi parengti tyrimo protokolą, pateikti tyrėjui tiriamąjį vaistą, pagamintą ir supakuotą pagal CCP standartus, ir visą informaciją apie jį. Informacija turėtų apimti visų ikiklinikinių ir ankstesnių klinikinių tyrimų duomenis, įskaitant informaciją apie visas nepageidaujamas reakcijas į vaistą. Už pacientų ir tyrėjų draudimą taip pat atsakingas rėmėjas.

Tyrėjų atsakomybė.

Mokslininkai pirmiausia yra atsakingi už klinikos etiką ir praktiką, taip pat už pacientų sveikatą ir gerovę tyrimo metu. Klinikinius tyrimus gali atlikti tik gydytojai, turintys atitinkamą kvalifikaciją ir oficialų leidimą verstis medicina. Tyrėjų rengimo sudedamosios dalys yra jų profesinis mokymas ir specialus klinikinių tyrimų mokymas bei BPK taisyklės.

Tyrėjai visada turėtų būti pasirengę atlikti savo darbo kokybės patikrinimus. Patikrinimai skirstomi į keletą tipų: stebėseną, auditą ir patikrinimą. Monitorius reguliariai tikrina, ar laikomasi tyrimo etikos standartų ir tyrimo protokolo, taip pat dokumentų pildymo kokybę. Auditas paprastai atliekamas tik vieną kartą, atliekant svarbiausius tyrimus. Audito tikslas - patikrinti, ar laikomasi pagrindinių sandorio šalių taisyklių, protokolo ir vietos teisės aktų. Audito trukmė priklauso nuo tyrimo sudėtingumo ir gali užtrukti kelias dienas. Patikrinimu siekiama tų pačių tikslų, jį atlieka oficialios kontrolės ir leidimus išduodančios institucijos.

Tyrimo planavimas.

Labai svarbu, kad tyrimai būtų planuojami ir vykdomi laikantis moderniausių mokslo standartų. Formalus pagrindinių sandorio šalių taisyklių laikymasis negarantuoja, kad bus gauti reikšmingi duomenys. Šiuo metu atsižvelgiama tik į prospektyvinių, lyginamųjų, atsitiktinių imčių ir, pageidautina, dvigubai aklų tyrimų rezultatus (2 lentelė). Tam prieš pradedant tyrimą reikėtų parengti protokolą (programą), kuris yra rašytinis studijų planas. Lentelė 3 nurodo skyrius, kurie būtinai turi atsispindėti protokole.

Nėra tyrimų, kurie būtų atlikti be klaidų, tačiau klinikinių tyrimų atlikimo taisyklės niekada neturėtų būti pažeistos (4 lentelė).

2 lentelė. Tyrimo charakteristikos

Studijuoti	Apibrėžimas	Tikslas
Perspektyvus	Tyrimų atlikimas pagal iš anksto parengtą planą	Padidėjęs duomenų patikimumas, nes sumažėja tikimybė, kad pastebėtas poveikis atsirado dėl atsitiktinumo, o ne dėl tiriamo vaisto. Galimų sistemingų rezultatų analizės klaidų kontrolė
Lyginamasis	Poveikio palyginimas dviejose pacientų grupėse, viena gavo tiriamąjį vaistą, o kita - lyginamąjį vaistą ar placebą	Pašalinkite galimybę, kad poveikis atsirado dėl spontaniškos ligos ir (arba) placebo poveikio
Atsitiktinai	Atsitiktinis pacientų priskyrimas tyrimo ir kontrolinėms grupėms	Pašalinkite arba sumažinkite pradinių charakteristikų skirtumus tarp tiriamųjų grupių. Pagrindas teisingas pritaikymas dauguma statistinių testų
Dvigubai aklas	Nei pacientas, nei tyrėjas nežino, kokį vaistą pacientas gauna: tiriamąjį ar kontroliuojamąjį	Pašalinkite šališkumą vertindami tiriamųjų vaistų poveikį

3 lentelė. Pagrindiniai protokolo skyriai

4 lentelė. Atliekant klinikinius tyrimus, neįmanoma:

• Atlikite tyrimą be kruopščiai parengto protokolo
• Inicijuoti tyrimus, nepatvirtinus jų medžiagos nepriklausomam etikos komitetui
• Įtraukite pacientą į tyrimą be raštiško informuoto sutikimo
• Tyrimo metu pažeiskite protokolo reikalavimus:
  • įtraukti pacientus, pažeidžiančius įtraukimo ir pašalinimo kriterijus;
  • sutrikdyti pacientų apsilankymų grafiką;
  • keisti tiriamųjų vaistų režimą;
  • skirti draudžiamus kartu vartojamus vaistus;
  • atlikti matavimus (tyrimus) skirtingais prietaisais, pažeisti apklausos schemą
• Negalima pranešti apie nepageidaujamus reiškinius

Vaikų klinikinių tyrimų ypatybės.

Kalbant apie klinikinių tyrimų atlikimą pediatrijoje, pažymėtina, kad klinikiniai vaistinių preparatų tyrimai nepilnamečiams atliekami tais atvejais, kai tiriamasis vaistinis preparatas skirtas tik vaikų ligoms gydyti arba kai klinikinių tyrimų tikslas yra gauti duomenis. apie geriausią vaistinio preparato dozę vaikams gydyti. Prieš atliekant klinikinius vaisto tyrimus su vaikais, turi būti atliekami klinikiniai suaugusiųjų tyrimai ir nuodugni gautų duomenų analizė. Suaugusiesiems gauti rezultatai yra pagrindas planuojant vaikų tyrimus.

Tokiu atveju visada reikia atsižvelgti į vaikų farmakokinetikos, farmakodinamikos ir vaistų dozavimo sudėtingumą. Vaistų farmakokinetikos tyrimai turėtų būti atliekami skirtingų amžiaus grupių vaikams, atsižvelgiant į greitai kintančius vaistų įsisavinimo, pasiskirstymo, metabolizmo ir išskyrimo procesus, ypač naujagimių laikotarpiu. Renkantis tyrimo metodus ir tikslinius matavimus, pirmenybė turėtų būti teikiama neinvaziniams metodams, būtina apriboti vaikų kraujo tyrimų dažnumą ir bendrą invazinių tyrimo metodų skaičių.

Klinikinių tyrimų atlikimo teisinis pagrindas.

Klinikinių tyrimų atlikimą mūsų šalyje reglamentuoja 1998-06-22 federalinis įstatymas „Dėl vaistų“, kuriame yra atskiras IX skyrius „Vaistų kūrimas, ikiklinikiniai ir klinikiniai tyrimai“. Pagal šį įstatymą klinikiniai tyrimai gali būti atliekami tik atitinkamas licencijas turinčiose klinikose. Licencijos išduodamos tik toms klinikoms, kurios gali užtikrinti klinikinius vaistų tyrimus pagal PCC taisykles.

Federalinė vaistų kokybės kontrolės agentūra išduoda leidimą atlikti tuos klinikinius tyrimus, o po to sudaromas susitarimas tarp klinikos, kurioje planuojamas tyrimas, ir tyrimo organizatoriaus. Jei mokėjimas už bandymą yra numatytas, tyrimo organizatorius jį gali atlikti tik banko pavedimu, laikydamasis su klinika sudarytos sutarties.

Mūsų amžiaus pabaigoje visi pradėjo suvokti šiuolaikinių vaistų galią, kurios dėka sprendžiami ne tik medicininiai vaistai (sumažinant paciento kančias, taupant ar pailginant gyvenimą), bet ir Socialinės problemos(gerinant gyvenimo kokybę). Kiekvienais metais šimtai naujų vaistų patvirtinami plačiai naudoti. Be klinikinių tyrimų pažanga kuriant naujus vaistus neįmanoma. Bet nieko: nei mokslininko, nei farmacijos įmonės, nei klinikinės farmakologijos interesai apskritai neturi būti aukščiau už vaiko teises ir interesus, kuris teisiniu požiūriu gali būti tyrimo objektas. .

Literatūra

1. Helsinkio deklaracija. Rekomendacijos, kuriomis vadovauja gydytojai biomedicininiuose tyrimuose, kuriuose dalyvauja žmonės, Pasaulio medicinos asociacija, 1964 m. (Pataisyta 1996 m.).
2. 98.06.22 federalinis įstatymas. N86 FZ „Dėl vaistų“ (Rusijos Federacijos Federalinės Asamblėjos Valstybės Dūma priėmė 98-06-05), Rusijos Federacijos teisės aktų rinkinys, N26, 98-06-29, 3006 straipsnis.
3. ICH 6 tema - geros klinikinės praktikos gairės, gera klinikinė praktika J., 1996, t. 3, Nr. 4 (priedai).

9 SKYRIUS. NAUJŲ VAISTŲ KLINIKINIAI TYRIMAI. ĮRODYMO MEDICINA

9. SKYRIUS NAUJŲ NARKOTIKŲ KLINIKINIAI TYRIMAI. ĮRODYMŲ MEDICINA

Naujų vaistų saugumas ir veiksmingumas turi būti nustatytas klinikinių tyrimų metu. Klinikinis tyrimas - bet koks tyrimas, atliktas dalyvaujant žmonėms, siekiant nustatyti arba patvirtinti tiriamųjų produktų klinikinį ir (arba) farmakologinį poveikį ir (arba) nustatyti tiriamųjų produktų nepageidaujamas reakcijas ir (arba) ištirti jų absorbciją, pasiskirstymą, metabolizmą ir išsiskyrimą. įvertinti jų saugumą ir (arba) efektyvumą. Tačiau prieš pradedant klinikinius tyrimus potencialus vaistas pereina sunkų ikiklinikinių tyrimų etapą.

IKIKLINIKINIAI TYRIMAI

Ikiklinikiniai tyrimai prasideda netrukus po naujos potencialiai veiksmingos vaisto molekulės sintezės. Naujas vaistas turi būti tinkamai išbandytas in vitro ir gyvūnams prieš skiriant jį žmonėms. Ikiklinikinių tyrimų tikslas – gauti informaciją apie tiriamo junginio farmakologines charakteristikas: farmakokinetiką, farmakodinamiką, galimą toksiškumą ir vaistų saugumą.

Atliekant farmakologinį potencialių vaistų tyrimą, detaliai tiriama medžiagų farmakodinamika: jų specifinis aktyvumas, poveikio trukmė, mechanizmas ir veikimo lokalizacija. Norint nustatyti medžiagos veikimą ir selektyvumą, naudojami įvairūs atrankiniai bandymai, atliekami lyginant su referenciniu vaistu. Bandymų pasirinkimas ir skaičius priklauso nuo tyrimo tikslų. Taigi, norint ištirti galimus antihipertenzinius vaistus, kurie veikiausiai veikia kaip kraujagyslių α-adrenerginių receptorių antagonistai, ištirkite in vitro prisijungti prie šių receptorių. Ateityje junginio antihipertenzinis aktyvumas tiriamas eksperimentinės arterinės hipertenzijos gyvūnų modeliuose, taip pat galimas šalutinis poveikis. Svarbus tyrimo aspektas yra medžiagų farmakokinetikos (absorbcijos, pasiskirstymo) tyrimas

metabolizmas, išsiskyrimas). Ypatingas dėmesys skiriamas pačios medžiagos ir jos pagrindinių metabolitų metabolizmo kelių tyrimui. Šiandien yra alternatyva eksperimentams su gyvūnais - tai ląstelių kultūrų tyrimai. in vitro(mikrosomos, hepatocitai ar audinių mėginiai), leidžiantys įvertinti svarbius farmakokinetinius parametrus. Dėl tokių tyrimų gali prireikti chemiškai modifikuoti medžiagos molekulę, kad būtų pasiektos pageidaujamos farmakokinetinės ar farmakodinaminės savybės.

Naujo junginio saugumas vertinamas remiantis jo toksiškumo tyrimų su gyvūnų modeliais rezultatais. Tai bendrojo toksiškumo tyrimai (ūmaus, subchroninio ir lėtinio toksiškumo nustatymas). Tuo pačiu metu, naudojant įvairias dozavimo schemas, tiriamas vaistų specifinis toksiškumas (mutageniškumas, toksiškumas reprodukcijai, įskaitant teratogeniškumą ir toksiškumą embrionui, imunotoksiškumą, alergiškumą ir kancerogeniškumą). Naudojant fiziologinius, farmakologinius, biocheminius, hematologinius ir kitus gyvūnų tyrimų metodus, galima įvertinti toksiškas vaisto savybes ir numatyti jo naudojimo klinikoje saugumą. Tačiau reikia nepamiršti, kad gautos informacijos negalima visiškai ekstrapoliuoti žmogui, o retos nepageidaujamos reakcijos dažniausiai nustatomos tik klinikinių tyrimų stadijoje. Bendra pirminio vaisto ikiklinikinių tyrimų trukmė viršija 5-6 metus. Šio darbo metu iš 5-10 tūkstančių naujų junginių atrenkama apie 250 potencialių vaistų.

Galutinė ikiklinikinių tyrimų užduotis yra tiriamojo vaisto gamybos metodo pasirinkimas (pavyzdžiui, cheminė sintezė, genų inžinerija). Privalomas ikiklinikinių vaistų kūrimo komponentas yra jo stabilumo dozavimo formoje įvertinimas ir analitinių vaistų kontrolės metodų sukūrimas.

KLINIKINIAI TYRIMAI

Klinikinės farmakologijos įtaka naujų vaistų kūrimo procesui pasireiškia klinikinių tyrimų metu. Daugelis farmakologinių tyrimų su gyvūnais rezultatų anksčiau buvo automatiškai perduoti žmonėms. Kai buvo pripažintas žmonių tyrimų poreikis, klinikiniai tyrimai buvo atliekami su pacientais be jų sutikimo. Yra žinomi atvejai ,.

sąmoningai pavojingi socialiai nesaugomų asmenų (kalinių, psichikos ligonių ir kt.) tyrimai. Prireikė daug laiko, kol lyginamasis tyrimo planas („bandomoji“ grupė ir lyginamoji grupė) tapo visuotinai priimtas. Tikriausiai klaidos planuojant tyrimus ir analizuojant jų rezultatus, o kartais ir pastarųjų klastojimai sukėlė daugybę humanitarinių nelaimių, susijusių su toksiškų vaistų išsiskyrimu, pavyzdžiui, sulfanilamido tirpalu etilenglikolyje. 1937), taip pat talidomidas (1961), kuris buvo paskirtas kaip antiemetikas ankstyvuoju nėštumo laikotarpiu. Šiuo metu gydytojai nežinojo apie talidomido gebėjimą slopinti angiogenezę, todėl gimė daugiau nei 10 000 vaikų, sergančių focomelia ( įgimta anomalija apatinės galūnės). 1962 m. Talidomidas buvo uždraustas naudoti medicinoje. 1998 metais amerikietis patvirtino talidomido naudojimą FDA(Kokybės kontrolės skyrius maisto produktai, vaistai ir kosmetika Jungtinese Amerikos Valstijose, Maistas ir Vaistų administracija) skirtas naudoti raupsams gydyti, o šiuo metu yra klinikiniai tyrimai, skirti gydyti atsparią daugybinę mielomą ir gliomą. Pirmoji vyriausybinė agentūra, reguliuojanti klinikinius tyrimus, buvo FDA, 1977 metais pasiūlė kokybiškos klinikinės praktikos koncepciją (Gera klinikinė praktika, GCP). Svarbiausias dokumentas, apibrėžiantis klinikinių tyrimų dalyvių teises ir pareigas, yra Pasaulio medicinos asociacijos Helsinkio deklaracija (1964 m.). Po daugybės peržiūrų dabar yra galutinis dokumentas - geros klinikinės praktikos vadovas. (Konsoliduotos geros klinikinės praktikos gairės, GCP) Tarptautinė konferencija dėl žmonėms skirtų farmacijos produktų registravimo techninių reikalavimų derinimo (Tarptautinė žmonėms skirtų vaistų registravimo techninių reikalavimų suderinimo konferencija, ICH). Nuostatos ICH GCP atitinka Rusijos Federacijos vaistų klinikinių tyrimų reikalavimus ir atsispindi federaliniame įstatyme „Dėl vaistų“ (? 86-ФЗ, 2000-06-22 su pakeitimais, padarytais 2000-02-01). Pagrindinis oficialus dokumentas, reglamentuojantis klinikinių tyrimų vykdymą Rusijos Federacijoje, yra nacionalinis Rusijos Federacijos standartas „Gera klinikinė praktika“ (patvirtintas įsakymu). Federalinė agentūra dėl techninio reglamentavimo ir metrologijos nuo 2005 m. rugsėjo 27 d.? 232-st), kuris yra identiškas ICH GCP.

Remiantis šiuo dokumentu, Gera klinikinė praktika (GCP)- tarptautinis etikos ir mokslo „planavimo, įgyvendinimo, stebėsenos, audito ir dokumentacijos standartas“

klinikiniai tyrimai, taip pat jų rezultatų apdorojimas ir pristatymas; standartas, kuris garantuoja visuomenei gautų duomenų ir pateiktų rezultatų patikimumą ir tikslumą, taip pat tiriamųjų teisių, sveikatos ir anonimiškumo apsaugą “.

Geros klinikinės praktikos principų laikymąsi užtikrina šios pagrindinės sąlygos: kvalifikuotų tyrėjų dalyvavimas, atsakomybės paskirstymas tarp tyrimo dalyvių, mokslinis požiūris į studijų planavimą, duomenų registravimas ir pateiktų rezultatų analizė.

Klinikinių tyrimų įgyvendinimas visais jo etapais yra kontroliuojamas daugiašalės: tyrimo rėmėjo, valstybės kontrolės įstaigų ir nepriklausomo etikos komiteto, o visa veikla apskritai vykdoma laikantis Helsinkio deklaracijos principų.

Klinikinių tyrimų tikslai

Klinikinio tyrimo tikslai – ištirti vaisto farmakologinį poveikį žmogui, nustatyti terapinį (terapinį) veiksmingumą arba patvirtinti terapinį veiksmingumą, palyginti su kitais vaistais, ištirti vaistų saugumą ir toleravimą, terapinis naudojimas, tai yra „niša“, kurią šis vaistas gali užimti. vaistas šiuolaikinėje farmakoterapijoje.

Tyrimas gali būti vaisto parengimo registracijai etapas, skatinti jau registruoto vaisto populiarinimą į rinką arba pasitarnauti kaip mokslo problemų sprendimo įrankis.

Etinės ir teisinės klinikinių tyrimų gairės

Tyrimų subjektų teisių užtikrinimas ir etikos standartų laikymasis yra sudėtinga klinikinių tyrimų problema. Jas reglamentuoja aukščiau pateikti dokumentai, pacientų teisių laikymosi garantas yra Nepriklausomas Etikos komitetas, kurio pritarimas turi būti gautas iki klinikinių tyrimų pradžios. Pagrindinis Nepriklausomo etikos komiteto uždavinys yra ginti tiriamųjų teises ir sveikatą, taip pat garantuoti jų saugumą. Nepriklausomas etikos komitetas peržiūri informaciją apie vaistus, klinikinio tyrimo protokolo dizainą, informuoto sutikimo turinį ir tyrėjų biografijas, o po to įvertina numatomą naudą ir riziką pacientui.

Tiriamasis gali dalyvauti klinikiniuose tyrimuose tik gavęs visišką ir sąmoningą savanorišką sutikimą. Kiekvienas tyrimo dalyvis turi būti iš anksto informuotas apie tikslus, metodus, numatomą riziką ir naudą, suteikiant jam reikiamą medicininę priežiūrą, jei tyrimo metu nustatomos nepageidaujamos reakcijos, draudimas, jei padaroma žala sveikatai, susijusi su dalyvavimu tyrime. Šis tyrimas. Tyrėjas turi gauti iš subjekto pasirašytą ir datuotą informuotą sutikimą dalyvauti tyrime. Kiekvienas dalyvis turėtų žinoti, kad jo dalyvavimas tyrime yra savanoriškas ir kad jis gali bet kada pasitraukti iš tyrimo. Informuoto sutikimo principas yra kertinis etinių klinikinių tyrimų akmuo. Svarbus tyrimo subjektų teisių apsaugos aspektas yra konfidencialumas.

Klinikinio tyrimo dalyviai

Pirmoji klinikinių tyrimų grandis yra rėmėjas (dažniausiai farmacijos įmonė), antroji - medicinos įstaiga, kurios pagrindu atliekamas klinikinis tyrimas, o trečioji - tyrimo objektas. Ryšys tarp rėmėjo ir gydymo įstaigos gali būti sutartinės mokslinių tyrimų organizacijos, kurios prisiima rėmėjo užduotis ir atsakomybę bei prižiūri tyrimą.

Tyrimo seka

Tyrimo klausimo formulavimas (pavyzdžiui, ar vaistas X tikrai mažina kraujospūdį, ar vaistas X iš tikrųjų gali sumažinti kraujospūdį veiksmingiau nei vaistas Y?). Vienas tyrimas gali atsakyti į kelis klausimus vienu metu.

Tyrimo protokolo sukūrimas.

Studiju dizainas. Pirmame pavyzdyje labiau tinka lyginamasis placebu kontroliuojamas tyrimas (vaistas X ir placebas), o antrame pavyzdyje būtina lyginti X ir Y vaistus tarpusavyje.

Mėginio dydis. Protokole būtina tiksliai nustatyti, kiek tiriamųjų reikės įrodyti pradinę hipotezę (imties dydžio dydis apskaičiuojamas matematiškai, remiantis statistikos dėsniais).

Tyrimo trukmė. Turi būti nurodyta tyrimo trukmė (pvz., antihipertenzinis klonidino poveikis bus užregistruotas po vienos dozės

šiuolaikinių AKF inhibitorių tyrimas gali užtrukti ilgiau).

Pacientų įtraukimo ir pašalinimo kriterijai. Šiame pavyzdyje tyrimas neduos patikimų rezultatų, jei tiriamieji yra žmonės su normalus lygis PRAGARAS. Kita vertus, įtraukdami į tyrimus pacientus, sergančius hipertenzija, tyrėjai turi užtikrinti, kad pacientų kraujospūdis būtų maždaug toks pat. Į tyrimą neturėtų būti įtraukti asmenys, sergantys piktybine (nepajėgia bet kokiam gydymui) hipertenzija, asmenys, kurių metabolizmas staigiai pakitęs (kepenų nepakankamumas) ir išskyrimas (inkstų nepakankamumas). Taigi į tyrimo protokolą turi būti įtraukti tikslūs kriterijai, pagal kuriuos bus atliekama pacientų atranka, tuo pačiu tyrimui pasirinkta populiacija turėtų atitikti pacientų, kuriems yra skirtas hipotetinis vaistas X, populiaciją.

Efektyvumo ženklas. Tyrėjas turi pasirinkti vaisto veiksmingumo rodiklius (rezultato kriterijai – „galiniai taškai“). Šiame pavyzdyje jis turėtų patikslinti, kaip bus vertinamas hipotenzinis poveikis - vieną kartą matuojant kraujospūdį; apskaičiuojant vidutinį dienos kraujospūdį; arba gydymo veiksmingumas bus vertinamas pagal poveikį paciento gyvenimo kokybei arba pagal vaistų gebėjimą užkirsti kelią arterinės hipertenzijos komplikacijoms.

Saugos įvertinimas. Protokole turėtų būti numatyti klinikiniai ir laboratoriniai nepageidaujamų reiškinių nustatymo metodai ir jų ištaisymo metodai.

Gautų duomenų statistinio apdorojimo tvarka. Ši protokolo dalis kuriama bendradarbiaujant su medicinos statistikais.

Parengiamasis protokolas, jo patikslinimas, tyrimo duomenų registravimo formų kūrimas.

Tyrimo protokolo pateikimas valstybės kontrolės institucijoms ir etikos komitetui.

Tyrimų atlikimas.

Gautų duomenų analizė.

Išvadų formulavimas ir tyrimo rezultatų publikavimas.

Klinikinių tyrimų atlikimas

Klinikinių tyrimų rezultatų patikimumas visiškai priklauso nuo jų planavimo, vykdymo ir analizės kruopštumo. Bet koks

klinikinis tyrimas turėtų būti atliekamas pagal griežtai apibrėžtą planą (tyrimo protokolą), identišką visiems jame dalyvaujantiems medicinos centrams.

Tyrimo protokolas yra pagrindinis tyrimo dokumentas, kuriame „aprašomi tyrimo tikslai, metodika, statistiniai aspektai ir organizavimas“. Remiantis protokolo peržiūra, išduodamas leidimas atlikti tyrimą. Vidaus (stebėsena) ir išorinė (audito) tyrimo vykdymo kontrolė pirmiausia įvertina tyrėjų veiksmų atitiktį protokole aprašytai procedūrai.

Pacientų įtraukimas į tyrimus atliekamas tik savanoriškai. Būtina įtraukimo sąlyga – supažindinti pacientą su galima rizika ir nauda, ​​kurią jis gali gauti dalyvaudamas tyrime, taip pat pasirašyti informuotą sutikimą. taisykles ICH GSP neleisti naudoti materialinių paskatų, kad pritrauktų pacientus dalyvauti tyrime (išimtis taikoma sveikiems savanoriams, dalyvaujantiems vaistų farmakokinetikos ar biologinio ekvivalentiškumo tyrime). Pacientas turi atitikti įtraukimo / pašalinimo kriterijus.

Įtraukimo kriterijai turėtų aiškiai nurodyti tiriamą populiaciją.

Išskyrimo kriterijai nustato tuos pacientus, kuriems yra padidėjusi nepageidaujamų reakcijų rizika (pavyzdžiui, pacientams, sergantiems bronchine astma tiriant naujus β adrenoblokatorius, pepsine opa – naujus NVNU).

Paprastai neleidžiama dalyvauti nėščių moterų, žindančių moterų, pacientų, kurių tiriamojo vaisto farmakokinetika gali būti pakeista, pacientų, sergančių alkoholizmu ar narkomanija, tyrimuose. Neleidžiama į tyrimą įtraukti neveiksnių pacientų be globėjų, kariškių, kalinių, asmenų, alergiškų tiriamam vaistui ar pacientų, kurie tuo pačiu metu dalyvauja kitame tyrime. Pacientas turi teisę bet kuriuo metu nutraukti savo dalyvavimą tyrime nenurodydamas priežasčių.

Klinikiniai tyrimai su nepilnamečiais atliekami tik tais atvejais, kai tiriamasis vaistas skirtas tik vaikų ligoms gydyti arba tyrimas būtinas norint gauti informaciją apie optimalias vaisto dozes vaikams. Šio vaisto suaugusiųjų tyrimo rezultatai yra pagrindas planuojant tyrimus su vaikais. Tiriant vaistų farmakokinetinius parametrus, reikia atsiminti, kad vaikui augant, vaiko kūno funkciniai parametrai sparčiai kinta.

Vaistų poveikio vyresnio amžiaus pacientams tyrimas dėl gretutinių ligų, kurioms reikalinga farmakoterapija, yra susijęs su tam tikromis problemomis. Tokiu atveju gali atsirasti vaistų sąveika. Reikia turėti omenyje, kad nepageidaujamos reakcijos vyresnio amžiaus žmonėms gali pasireikšti anksčiau ir vartojant mažesnes dozes nei vidutinio amžiaus pacientams (pavyzdžiui, tik plačiai pavartojus NVNU benoksaprofeną buvo nustatyta, kad jis yra toksiškas vyresnio amžiaus pacientams. dozėmis, kurios yra gana saugios vidutinio amžiaus žmonėms).

Studiju dizainas

Klinikinis tyrimas gali būti suplanuotas įvairiais būdais. Tyrimai, kuriuose visi pacientai gydomi vienodai, šiuo metu praktiškai nenaudojami dėl mažų gautų rezultatų įrodymų. Dažniausias lyginamasis tyrimas lygiagrečiose grupėse (grupė „intervencija“ ir grupė „kontrolė“). Kontrolė gali būti placebas (placebu kontroliuojamas tyrimas) arba kitas aktyvus vaistas. Vartojant placebą, galima atskirti paties vaisto farmakodinaminį ir įtaigią poveikį, atskirti vaistų poveikį nuo spontaniškų remisijų ligos eigoje ir išorinių veiksnių įtakos, išvengti klaidingų neigiamų išvadų ( pavyzdžiui, vienodas tiriamojo vaisto ir placebo veiksmingumas gali būti siejamas su nepakankamai jautraus poveikio poveikio vertinimo metodo ar mažos vaistų dozės naudojimu). Lyginamiesiems dizaino tyrimams reikalingas atsitiktinių imčių pasirinkimas – atsitiktinės atrankos subjektai suskirstomi į gydymo ir kontrolines grupes, o tai sudaro sąlygas panašioms pradinėms sąlygoms ir sumažina šališkumą bei atrankos šališkumą. Atsitiktinės atrankos procesas, gydymo trukmė, gydymo laikotarpių seka ir bandymo nutraukimo kriterijai atsispindi tyrimo plane. Su atsitiktinių imčių problema yra glaudžiai susijusi tyrimo „aklumo“ problema. Aklųjų metodo tikslas - pašalinti galimybę, kad gydytojas, tyrėjas, pacientas turės įtakos (sąmoningai ar atsitiktinai) gautiems rezultatams. Dvigubai aklas tyrimas yra idealus, kai nei pacientas, nei gydytojas nežino, kokį gydymą pacientas gauna.

Tyrėjas gali gauti informacijos apie tai, kokį vaistą pacientas gauna (to gali prireikti, jei atsiranda rimtų nepageidaujamų reakcijų), tačiau tokiu atveju pacientas turėtų būti pašalintas iš tyrimo.

Individuali registracijos kortelė

Individuali registracijos kortelė suprantama kaip „atspausdintas, optinis ar elektroninis dokumentas, sukurtas įrašyti visą protokole reikalaujamą informaciją apie kiekvieną tyrimo dalyką“. CRF yra informacinis ryšys tarp tyrėjo ir tyrimo rėmėjo. Remiantis individualiomis registracijos kortelėmis, sukuriama tyrimų duomenų bazė statistiniam rezultatų apdorojimui.

Nepageidaujamų įvykių registravimas

Atliekamas visuose tyrimo etapuose. I–III fazių protokoluose turėtų būti aprašyti nepageidaujamų reiškinių stebėjimo metodai. Tokiu atveju fiksuojamas bet koks paciento savijautos ar objektyvių rodiklių pokytis, atsiradęs vaisto vartojimo laikotarpiu ir po gydymo pabaigos, net jei šio reiškinio ryšys su vaisto vartojimu atrodo daugiau nei abejotinas.

Klinikinio tyrimo etapai

Gamintojas ir visuomenė suinteresuoti, kad atliekant tyrimus prieš registruojant naują vaistą būtų gaunama kuo tikslesnė ir išsamesnė informacija apie naujojo vaisto klinikinę farmakologiją, terapinį efektyvumą ir saugumą. Neįmanoma atsakyti į šiuos klausimus ir parengti registracijos dokumentaciją. Bendras naujo vaisto tyrimo ciklas paprastai viršija 10 metų (9-1 pav.). Šiuo atžvilgiu nenuostabu, kad naujų vaistų kūrimas tebėra tik didelių farmacijos įmonių reikalas, o bendra tyrimo projekto kaina viršija 500 mln.

Ryžiai. 9-1. Laikas, reikalingas naujam vaistui sukurti ir įdiegti.

Klinikiniai naujo vaisto tyrimai yra paskutinis ilgo ir daug darbo reikalaujančio jų kūrimo proceso etapas. Klinikiniai vaistų tyrimai prieš oficialų jų patvirtinimą medicinos reikmėms atliekami 4 etapais, tradiciškai vadinamais „klinikinių tyrimų etapais“ (9-1 lentelė).

9-1 lentelė. Klinikinių vaistų tyrimų etapai

I etapas yra pradinis klinikinių tyrimų etapas, tiriamasis ir ypač kruopščiai kontroliuojamas. Paprastai I fazės klinikiniai tyrimai atliekami su sveikais savanoriais vyrais (18-45 metų), tačiau tiriant vaistus, turinčius didelį toksiškumą (pvz., Priešnavikinius, antiretrovirusinius vaistus), galima gauti leidimą tyrimams su pacientais. I fazės tikslas yra gauti informacijos apie didžiausią saugią dozę. Tiriamasis junginys skiriamas mažomis dozėmis, palaipsniui didinant, kol atsiranda toksinio poveikio požymių, tuo pačiu metu nustatoma vaisto ar jo aktyvių metabolitų koncentracija kraujo plazmoje, atidžiai stebimi tiriamųjų klinikiniai ir laboratoriniai duomenys. aptikti nepageidaujamas reakcijas į vaistus. Pradinė toksiška dozė nustatoma ikiklinikinių tyrimų metu, žmonėms ji yra 1/10 eksperimentinės. I fazės klinikiniai tyrimai atliekami specializuotose klinikose, kuriose yra skubios medicinos pagalbos įranga.

II etapas yra esminis, nes gauta informacija lemia, ar tikslinga tęsti naujo vaisto tyrimą. Tikslas yra įrodyti klinikinį vaistų veiksmingumą ir saugumą, kai jie tiriami gerai apibrėžtose pacientų populiacijose, ir nustatyti optimalų dozavimo režimą. Palyginkite tiriamo vaisto veiksmingumą ir saugumą su etaloniniu ir placebu. Testavimas

II etapas apima suplanuotą projektavimą, aiškius įtraukimo / pašalinimo kriterijus, atsitiktinių imčių nustatymą, apakimą ir tolesnes procedūras. Šis etapas paprastai trunka apie 2 metus.

III fazė – jei vaistas veiksmingas ir saugus II fazėje, jis tiriamas III fazėje. III fazės klinikiniai tyrimai yra kontroliuojami daugiacentriai tyrimai (tyrimai, atliekami pagal vieną protokolą daugiau nei viename tyrimų centre), skirti nustatyti vaisto saugumą ir veiksmingumą tokiomis sąlygomis, kuriomis jis bus naudojamas, jei jis bus patvirtintas. medicininiam naudojimui... Gauta informacija paaiškina vaisto veiksmingumą pacientams, atsižvelgiant į gretutines ligas, įvairias demografines charakteristikas ir dozavimo režimą. Tyrimai paprastai yra lyginamojo pobūdžio, atsižvelgiant į esamą standartinę terapiją. Pasibaigus šiam etapui ir užregistravus, farmakologinis agentas įgyja vaisto statusą (nuoseklių ekspertų ir administracinių-teisinių veiksmų procesas), įvedus jį į Rusijos Federacijos valstybinį registrą ir priskiriant jam registracijos numerį.

Generiniai vaistai į apyvartą leidžiami pasibaigus pradinio vaisto patento apsaugos laikotarpiui, remiantis sumažintos registracijos dokumentacijos įvertinimu ir bioekvivalentiškumo duomenimis.

Dėl konkurencijos su naujais vaistais būtina tęsti tyrimus po registracijos, siekiant patvirtinti vaisto veiksmingumą ir vietą farmakoterapijoje.

IV etapas (tyrimai po rinkodaros). IV fazės klinikiniai tyrimai atliekami po to, kai vaistas patvirtinamas klinikiniam naudojimui pagal konkrečią indikaciją. IV etapo tikslas yra išsiaiškinti vaisto veikimo ypatybes ir papildomai įvertinti jo veiksmingumą ir saugumą daugeliui pacientų. Išplėstiniai klinikiniai tyrimai po pateikimo į rinką pasižymi plačiu naujojo vaisto naudojimu medicinos praktikoje. Jų tikslas-nustatyti anksčiau nežinomus, ypač retus šalutinius poveikius, taip pat didelės ir nevienalytės pacientų populiacijos sąveikos atvejus, ilgalaikio vaistų poveikio išgyvenamumui (mirtingumo mažėjimas ar padidėjimas) atvejus. Gauti duomenys gali būti pagrindas atitinkamiems medicininio vaisto vartojimo instrukcijų pakeitimams. Nepaisant didelių išlaidų ir griežto efektyvumo įvertinimo, tik 1 iš

kas 10 naujai įregistruotų vaistų užima lyderio pozicijas vaistų rinkoje, atnešdamas gamintojui didelį pelną. Kiti 8 naujai registruoti vaistai apytiksliai padengia jų sukūrimo kaštus, o dar 1 vaistas iš 10 daro nuostolius savo gamintojui ir/ar yra nutraukiamas.

ĮRODYMŲ MEDICINA

Dešimtojo dešimtmečio pradžioje pasiūlyta įrodymais pagrįstos medicinos arba įrodymais pagrįstos medicinos koncepcija (įrodymais pagrįsta medicina), reiškia sąžiningą, tikslų ir prasmingą geriausių klinikinių tyrimų rezultatų naudojimą, siekiant parinkti gydymą konkrečiam pacientui. Šis metodas sumažina medicininių klaidų skaičių, supaprastina sprendimų priėmimo procesą praktikams, ligoninių administratoriams ir teisininkams, taip pat sumažina sveikatos priežiūros išlaidas. Įrodymais pagrįstos medicinos koncepcijoje laikomi atsitiktinių imčių klinikinių tyrimų duomenų teisingos ekstrapoliacijos metodai, siekiant išspręsti praktines problemas, susijusias su konkretaus paciento gydymu. Tuo pat metu įrodymais pagrįsta medicina yra sąvoka ar sprendimų priėmimo būdas, ji nepretenduoja į tai, kad jos išvados visiškai lemia vaistų pasirinkimą ir kitus medicinos darbo aspektus.

Įrodymais pagrįsta medicina skirta spręsti svarbias problemas.

Ar galima pasitikėti klinikinio tyrimo rezultatais?

Kokie yra šie rezultatai, kiek jie svarbūs?

Ar šie rezultatai gali būti naudojami priimant sprendimus gydant konkrečius pacientus?

Įrodymų lygiai (laipsniai)

Patogus mechanizmas, leidžiantis specialistui įvertinti bet kurio klinikinio tyrimo kokybę ir gautų duomenų patikimumą, yra 90 -ųjų pradžioje pasiūlyta klinikinių tyrimų vertinimo sistema. Paprastai išskiriama nuo 3 iki 7 įrodymų lygių, o didėjant lygio serijos numeriui, klinikinio tyrimo kokybė blogėja, o rezultatai atrodo mažiau patikimi arba turi tik apytikslę vertę. Įvairių lygių tyrimų rekomendacijos paprastai žymimos lotyniškomis raidėmis A, B, C, D.

I (A) lygis-gerai suplanuoti, dideli, atsitiktinių imčių, dvigubai akli, placebu kontroliuojami tyrimai. Įprasta remtis tuo pačiu įrodymų lygiu gautais duomenimis

iš kelių atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų metaanalizės.

II lygis (B) – nedideli atsitiktinių imčių ir kontroliuojami tyrimai (jei statistiškai teisingi rezultatai nėra gauti dėl nedidelio į tyrimą įtrauktų pacientų skaičiaus).

III lygis (C) – atvejo kontrolės tyrimai arba kohortos tyrimai (kartais vadinami II lygiu).

IV lygis (D) – informacija, esanti ekspertų grupės ataskaitose arba ekspertų konsensusuose (kartais vadinama III lygiu).

Klinikinių tyrimų baigtys

Pirminiai, antriniai ir tretiniai „galiniai taškai“ gali būti naudojami naujo vaisto veiksmingumui įvertinti remiantis klinikinių tyrimų rezultatais. Šie pagrindiniai rodikliai vertinami kontroliuojamuose lyginamuosiuose tyrimuose, remiantis gydymo rezultatais bent dviejose grupėse: pagrindinė grupė (pacientai gauna naują gydymo metodą arba naujas vaistas) ir lyginamoji grupė (pacientai negauna tiriamojo vaisto arba vartokite žinomą palyginamąjį vaistą). Pavyzdžiui, tiriant vainikinių arterijų ligos gydymo ir prevencijos veiksmingumą, išskiriami šie „galutiniai rodikliai“.

Pirminis – pagrindiniai rodikliai, susiję su galimybe pailginti paciento gyvenimo trukmę. Atliekant klinikinius tyrimus, sumažėjo bendras mirtingumas, mirštamumas nuo širdies ir kraujagyslių ligų, ypač miokardo infarkto ir insulto.

Antrinės priemonės atspindi gyvenimo kokybės pagerėjimą dėl to, kad sumažėjo sergamumas arba palengvėjo ligos simptomai (pvz., Sumažėjo krūtinės anginos priepuolių dažnis, padidėjo fizinio krūvio toleravimas).

Tretinis - rodikliai, susiję su galimybe užkirsti kelią ligai (pavyzdžiui, sergantiems vainikinių arterijų liga - kraujospūdžio stabilizavimas, gliukozės kiekio kraujyje normalizavimas, bendro cholesterolio, MTL koncentracijos mažinimas ir kt.).

Meta analizė- kelių kontroliuojamų tyrimų rezultatų paieškos, vertinimo ir derinimo metodas. Atlikus metaanalizę, galima nustatyti teigiamą ar nepageidaujamą gydymo poveikį, kurio negalima aptikti atskirų klinikinių tyrimų metu. Būtina, kad į metaanalizę įtraukti tyrimai būtų kruopščiai atsitiktinai atrinkti, jų rezultatai paskelbti su detaliu tyrimo protokolu, nurodant atrankos kriterijus.

ir vertinimas, galutinių rodiklių parinkimas. Pavyzdžiui, atlikus dvi metaanalizes nustatytas teigiamas lidokaino poveikis sergant aritmijomis pacientams, sergantiems miokardo infarktu, o vienoje-padidėjęs mirčių skaičius, o tai yra svarbiausias rodiklis vertinant šio vaisto poveikį. Mažos dozės aspirino galimybė sumažinti didelės rizikos pacientų mirtingumą ir širdies ir kraujagyslių komplikacijas buvo nustatyta remiantis 65 atsitiktinių imčių klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo apie 60 000 pacientų, metaanalize.

Įrodymais pagrįstos medicinos svarba klinikinėje praktikoje

Šiuo metu įrodymais pagrįstos medicinos sąvoka plačiai naudojama sprendžiant dėl ​​vaistų pasirinkimo konkrečiose klinikinėse situacijose. Šiuolaikinės klinikinės praktikos gairės, siūlančios tam tikras rekomendacijas, suteikia joms įrodymų įvertinimą. Taip pat veikia tarptautinė Cochrane iniciatyva (Cochran Library), kuri vienija ir susistemina visą šioje srityje sukauptą informaciją. Renkantis vaistą, kartu su vaistų formulės rekomendacijomis, vadovaujamasi tarptautinėmis ar nacionalinėmis klinikinės praktikos gairėmis, tai yra sistemingai rengiami dokumentai, skirti palengvinti praktikuojančiam gydytojui, teisininkui ir pacientui priimti sprendimus tam tikrose klinikinėse situacijose. Tačiau Jungtinėje Karalystėje atlikti tyrimai parodė, kad bendrosios praktikos gydytojai ne visada linkę savo darbe taikyti nacionalines gaires. Be to, aiškių rekomendacijų sistemų kūrimas sulaukė kritikos iš ekspertų, kurie mano, kad jų taikymas riboja klinikinio mąstymo laisvę. Kita vertus, tokių gairių naudojimas paskatino atsisakyti įprastų ir nepakankamai veiksmingų diagnostikos ir gydymo metodų ir galiausiai padidino pacientų medicininės priežiūros lygį.

3 skyrius. KLINIKINIAI VAISTŲ TYRIMAI

3 skyrius. KLINIKINIAI VAISTŲ TYRIMAI

Prieš naujų vaistų atsiradimą vyksta ilgas tyrimų ciklas, kurio užduotis - įrodyti naujo vaisto veiksmingumą ir saugumą. Laboratorinių gyvūnų ikiklinikinių tyrimų principai buvo optimaliai išvystyti, tačiau trečiajame dešimtmetyje paaiškėjo, kad eksperimento su gyvūnais gautų rezultatų negalima tiesiogiai perduoti žmonėms.

Pirmieji klinikiniai tyrimai su žmonėmis buvo atlikti 1930-ųjų pradžioje (1931 m. – pirmasis atsitiktinių imčių aklas sanokrizino tyrimas ** 3, 1933 m. – pirmasis placebu kontroliuojamas tyrimas, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys krūtinės angina). Šiuo metu visame pasaulyje atlikta keli šimtai tūkstančių klinikinių tyrimų (30 000-40 000 per metus). Prieš kiekvieną naują vaistą vidutiniškai atliekama 80 skirtingų tyrimų, kuriuose dalyvauja daugiau nei 5000 pacientų. Tai žymiai pailgina naujų vaistų kūrimo laikotarpį (vidutiniškai 14,9 metų) ir reikalauja didelių išlaidų: tik klinikiniams tyrimams gamybos įmonės išleidžia vidutiniškai 900 milijonų JAV dolerių. Tačiau tik klinikiniai tyrimai garantuoja tikslią ir patikimą informaciją apie saugumą ir veiksmingumą naujo vaisto.narkotikas.

Pagal tarptautines geros klinikinės praktikos gaires (Tarptautinis klinikinių tyrimų standartas: ICH / GCP), pagal klinikiniai tyrimai suprasti „tiriamojo vaisto saugumo ir (arba) veiksmingumo žmonėms tyrimą, kurio tikslas - nustatyti arba patvirtinti klinikines, pageidaujamas tiriamojo vaisto farmakodinamines savybes ir (arba) atlikti siekiant nustatyti jo šalutinį poveikį ir (arba) ištirti jo absorbciją, pasiskirstymą, biotransformaciją ir išsiskyrimą “...

Klinikinio tyrimo tikslas- gauti patikimus duomenis apie vaisto veiksmingumą ir saugumą, neatskleidžiant

tuo pat metu pacientams (tyrimų subjektams) gresia neprotinga rizika. Konkrečiau, tyrimu gali būti siekiama ištirti vaisto farmakologinį poveikį žmogui, nustatyti terapinį (terapinį) veiksmingumą arba patvirtinti veiksmingumą, palyginti su kitais vaistais, taip pat nustatyti terapinį panaudojimą – nišą, kurią šis vaistas gali užimti. Šiuolaikinė farmakoterapija. Be to, tyrimai gali būti etapas ruošiant vaistą registracijai, skatinant jau registruoto vaisto populiarinimą rinkoje arba įrankis mokslo problemoms spręsti.

3.1. KLINIKINIŲ STUDIJŲ STANDARTAI

Prieš atsirandant vienodiems klinikinių tyrimų standartams, pacientai, vartojantys naujus vaistus, dažnai susidūrė su rimta rizika, susijusia su nepakankamai veiksmingu ir pavojingų narkotikų... Pavyzdžiui, XX amžiaus pradžioje. heroinas daugelyje šalių buvo naudojamas kaip kosulys; 1937 m. JAV mirė kelios dešimtys vaikų, išgėrę paracetamolio sirupo, kuriame buvo toksiško etilenglikolio*; o septintajame dešimtmetyje Vokietijoje ir Jungtinėje Karalystėje apie 10 000 kūdikių su sunkiais galūnių apsigimimais gimė moterims, kurios nėštumo metu vartojo talidomidą *. Neteisingas tyrimų planavimas, rezultatų analizės klaidos ir atviri falsifikavimai sukėlė daugybę kitų humanitarinių nelaimių, dėl kurių kilo klausimas dėl tyrimuose dalyvaujančių pacientų ir galimų narkotikų vartotojų interesų apsaugos įstatymais.

Šiandien potenciali rizika skirti naujus vaistus yra žymiai mažesnė, nes vyriausybinės įstaigos, patvirtinančios jų vartojimą, turi galimybę įvertinti naujo vaisto vartojimo rezultatus tūkstančiams pacientų atliekant klinikinius tyrimus, atliktus pagal vieną standartas.

Šiuo metu visi klinikiniai tyrimai atliekami pagal vieną tarptautinį standartą, vadinamą GCP , kurį sukūrė Vaistų kontrolės administracija

JAV vyriausybė, PSO ir Europos Sąjunga devintajame ir dešimtajame dešimtmetyje. GCP standartas reglamentuoja klinikinių tyrimų planavimą ir vykdymą, taip pat numato daugiapakopį pacientų saugumo ir gautų duomenų tikslumo stebėjimą.

GCP standartas atsižvelgia į etinius reikalavimus, keliamus moksliniams tyrimams, kuriuose dalyvauja žmonės, suformuluotus Pasaulio medicinos asociacijos Helsinkio deklaracija„Rekomendacijos gydytojams, atliekantiems biomedicininius tyrimus dalyvaujant žmonėms“. Visų pirma, dalyvavimas klinikiniuose tyrimuose gali būti tik savanoriškas; atliekant tyrimus pacientai neturėtų gauti piniginio atlygio. Pasirašydamas sutikimą tapti tyrimo dalyviu, pacientas gauna tikslią ir išsamią informaciją apie galimą pavojų jo sveikatai. Be to, pacientas gali bet kada, nenurodydamas priežasties, nutraukti savo dalyvavimą tyrime.

Klinikinė farmakologija, tirianti vaistų farmakokinetiką ir farmakodinamiką tiesiogiai sergančiam žmogui, turėjo didelė svarba kuriant GCP standartus ir visą šiuolaikinę vaistų klinikinių tyrimų koncepciją.

Tarptautinio standarto ICH GCP nuostatos atsispindi Federalinis įstatymas „Dėl vaistų apyvartos“(2010 04 12 Nr. 61-FZ) ir Valstybinis standartas „Geroji klinikinė praktika“(GOST R 52379-2005), pagal kurį mūsų šalyje atliekami klinikiniai vaistų tyrimai. Taigi yra teisinis pagrindas abipusiam klinikinių tyrimų rezultatų pripažinimui. skirtingos salys, taip pat dideliems tarptautiniams klinikiniams tyrimams atlikti.

3.2. KLINIKINIŲ TYRIMŲ PLANAVIMAS IR VYKDYMAS

Klinikinių tyrimų planavimas apima kelis etapus.

Tyrimo klausimo apibrėžimas. Pavyzdžiui, ar vaistas X iš tikrųjų patikimai sumažina hipertenzija sergančių pacientų kraujospūdį, ar vaistas X gali sumažinti kraujospūdį efektyviau nei vaistas Y.

Klausimai, pavyzdžiui: ar vaistas Z gali sumažinti hipertenzija sergančių pacientų mirtingumą (pagrindinis klausimas), kaip vaistas Z tuo pačiu metu veikia hospitalizacijų dažnumą, kokia vidutinio sunkumo hipertenzija sergančių pacientų dalis, kuriems vaistas Z gali patikimai kontroliuoti kraujospūdį (papildomi klausimai). Tyrimo klausimas atspindi prielaidą, iš kurios kilo mokslininkai (tyrimo hipotezė); Mūsų pavyzdyje hipotezė yra ta, kad vaistas Z, turintis galimybę sumažinti kraujospūdį, gali sumažinti komplikacijų, susijusių su hipertenzija, ligomis, riziką ir todėl gali sumažinti mirčių dažnį.

Studijų dizaino pasirinkimas. Tyrimas gali apimti kelias palyginimo grupes (vaistas A ir placebas arba vaistas A ir vaistas B). Tyrimai, kuriuose nėra lyginamosios grupės, neleidžia gauti patikimos informacijos apie vaistų poveikį, ir šiuo metu tokie tyrimai praktiškai neatliekami.

Imties dydžio nustatymas. Protokolo autoriai turi tiksliai numatyti, kiek pacientų reikės įrodyti pradinei hipotezei (imties dydis apskaičiuojamas matematiškai, remiantis statistikos dėsniais). Tyrimas gali apimti nuo kelių dešimčių (tuo atveju, kai vaisto poveikis yra labai ryškus) iki 30 000–50 000 pacientų (jei vaisto poveikis yra mažiau ryškus).

Tyrimo trukmės nustatymas. Tyrimo trukmė priklauso nuo poveikio pradžios laiko. Pavyzdžiui, bronchus plečiantys vaistai ligonių, sergančių bronchine astma, būklę pagerina per kelias minutes po jų pavartojimo, o registruoti teigiamą inhaliuojamųjų gliukokortikoidų poveikį šiems pacientams galima tik po kelių savaičių. Be to, daugeliui tyrimų reikia stebėti santykinai retus įvykius: jei tikimasi, kad tiriamasis vaistas gali sumažinti ligos paūmėjimų skaičių, šį poveikį patvirtinti reikia ilgalaikio stebėjimo. Šiuolaikiniuose tyrimuose stebėjimo laikotarpiai svyruoja nuo kelių valandų iki 5–7 metų.

Pacientų populiacijos atranka. Kad į tyrimą būtų įtraukti tam tikrų savybių turintys pacientai, kūrėjai sukuria aiškius kriterijus. Jie apima amžių, lytį, ligos trukmę ir sunkumą, ankstesnio pobūdžio

gydymas, gretutinės ligos, kurios gali turėti įtakos vaistų poveikio vertinimui. Įtraukimo kriterijai turėtų užtikrinti paciento homogeniškumą. Pavyzdžiui, jei pacientai, sergantys lengva (ribine) hipertenzija ir pacientai, kurių kraujospūdis labai didelis, vienu metu įtraukiami į hipertenzijos tyrimą, tiriamasis vaistas šiuos pacientus paveiks skirtingai, todėl bus sunku gauti patikimų rezultatų. Be to, į tyrimus paprastai neįtraukiamos nėščios moterys ir asmenys, sergantys sunkiomis ligomis, kurios neigiamai veikia bendrą paciento būklę ir prognozę.

Gydymo efektyvumo įvertinimo metodai. Kūrėjai turėtų pasirinkti vaisto veiksmingumo rodiklius, mūsų pavyzdyje būtina paaiškinti, kaip bus įvertintas hipotenzinis poveikis – vienu kraujospūdžio matavimu; apskaičiuojant vidutinį dienos kraujospūdį; gydymo veiksmingumas bus vertinamas pagal poveikį paciento gyvenimo kokybei arba pagal vaistų gebėjimą užkirsti kelią hipertenzijos komplikacijų apraiškoms.

Saugos vertinimo metodai. Reikėtų apsvarstyti priemones, skirtas įvertinti gydymo saugumą ir tai, kaip registruojami tiriamųjų vaistų NR.

Planavimo etapas baigiamas surašant protokolą – pagrindinį dokumentą, numatantį tyrimo tvarką ir visas tyrimo procedūras. Taigi, tyrimo protokolas„Aprašomi tyrimo tikslai, metodika, statistiniai aspektai ir tyrimo organizavimas“. Protokolas pateikiamas peržiūrėti vyriausybinėms reguliavimo institucijoms ir nepriklausomam etikos komitetui, be kurio sutikimo tyrimas negali prasidėti. Vidaus (stebėsenos) ir išorės (audito) tyrimo atlikimo kontrolė visų pirma įvertina tyrėjų veiksmų atitiktį protokole aprašytai procedūrai.

Pacientų įtraukimas į tyrimą- grynai savanoriška. Būtina įtraukimo sąlyga yra paciento susipažinimas su galima rizika ir nauda, ​​kurią jis gali gauti dalyvaudamas tyrime, taip pat jo pasirašymas informuoto sutikimo. ICH GCP taisyklės neleidžia naudoti materialinių paskatų, kad pritrauktų pacientus dalyvauti tyrime (išimtis taikoma sveikiems savanoriams, dalyvaujantiems farmakokinetikos ar vaistų biologinio ekvivalentiškumo tyrimuose). Pacientas turi atitikti įtraukimo / pašalinimo kriterijus. Paprastai

neleisti dalyvauti tyrimuose nėščiosioms, žindančioms motinoms, pacientams, kuriems gali pakisti tiriamojo vaisto farmakokinetika, sergančių alkoholizmu ar narkomanija. Neleidžiama į tyrimą įtraukti neveiksnių pacientų be globėjų, kariškių, kalinių, asmenų, alergiškų tiriamam vaistui ar pacientų, kurie tuo pačiu metu dalyvauja kitame tyrime. Pacientas turi teisę bet kuriuo metu nutraukti savo dalyvavimą tyrime nenurodydamas priežasčių.

Studiju dizainas. Tyrimai, kuriuose visi pacientai gydomi vienodai, šiuo metu praktiškai neatliekami, nes gauta mažai įrodymų. Dažniausias lyginamasis tyrimas lygiagrečiose grupėse (intervencijos grupė ir kontrolinė grupė). Kontrolei galite naudoti placebą (placebu kontroliuojamas tyrimas) arba kitą aktyvų vaistą.

Reikalingi lyginamieji projektavimo tyrimai atsitiktinumas- Dalyvių paskirstymas į eksperimentines ir kontrolines grupes atsitiktiniu būdu, kuris leidžia sumažinti šališkumą ir šališkumą. Tyrėjas iš esmės gali gauti informaciją apie tai, kokį vaistą pacientas gauna (to gali prireikti, jei atsiranda rimtų nepageidaujamų reakcijų), tačiau tokiu atveju pacientas turi būti pašalintas iš tyrimo.

Asmeninė registracijos kortelė. Individuali registracijos kortelė suprantama kaip „atspausdintas, optinis ar elektroninis dokumentas, sukurtas įrašyti visą protokole reikalaujamą informaciją apie kiekvieną tyrimo dalyką“. Individualios registracijos kortelės pagrindu sukuriama tyrimų duomenų bazė statistiniam rezultatų apdorojimui.

3.3. VAISTŲ KLINIKINIŲ TYRIMŲ ETAPAI

Tiek gamintojas, tiek visuomenė yra suinteresuoti, kad atliekant tyrimus prieš registraciją būtų gauta kuo tikslesnė ir išsamesnė informacija apie naujo vaisto klinikinę farmakologiją, terapinį efektyvumą ir saugumą. Paruošimas

registracijos dokumentacijos neįmanoma neatsakius į šiuos klausimus. Dėl šios priežasties prieš registruojant naują vaistą atliekamos kelios dešimtys skirtingų tyrimų, kiekvienais metais tyrimų skaičius ir jų dalyvių daugėja, o bendras naujo vaisto tyrimų ciklas paprastai viršija 10 metų. Taigi naujų vaistų kūrimas galimas tik didelėse farmacijos kompanijose, o bendra tyrimo projekto kaina vidutiniškai viršija 900 mln.

Pirmieji ikiklinikiniai tyrimai prasideda netrukus po naujos, potencialiai veiksmingos molekulės sintezės. Jų esmė yra išbandyti hipotezę apie tariamą naujo junginio farmakologinį poveikį. Kartu tiriamas junginio toksiškumas, jo onkogeninis ir teratogeninis poveikis. Visi šie tyrimai atliekami su laboratoriniais gyvūnais, o bendra jų trukmė – 5-6 metai. Dėl tokio darbo iš 5-10 tūkstančių naujų jungčių atrenkama apie 250.

Klinikiniai tyrimai paprastai skirstomi į keturis laikotarpius arba fazes.

I fazės klinikiniai tyrimai, paprastai atliekama 28–30 sveikų savanorių. Šio etapo tikslas – gauti informaciją apie naujo vaisto toleravimą, farmakokinetiką ir farmakodinamiką, patikslinti dozavimo režimą ir gauti duomenis apie vaisto saugumą. Šio etapo gydomojo poveikio tyrimas nėra būtinas, nes sveikiems savanoriams dažniausiai nepastebima daug kliniškai svarbių naujo vaisto savybių.

I fazės tyrimai prasideda nuo vienos dozės saugumo ir farmakokinetikos, naudojant biologinių modelių duomenis. Ateityje tiriama vaisto farmakokinetika kartotinai vartojant, naujo vaisto išsiskyrimas ir metabolizmas (kinetinių procesų tvarka), jo pasiskirstymas skysčiuose, kūno audiniuose ir farmakodinamika. Paprastai visi šie tyrimai atliekami naudojant įvairias dozes, dozavimo formas ir vartojimo būdus. I fazės tyrimų metu taip pat galima įvertinti kitų vaistų poveikį naujo vaisto farmakokinetikai ir farmakodinamikai, organizmo funkcinei būklei, maisto suvartojimui ir kt.

Svarbiu I fazės klinikinių tyrimų tikslu laikomas galimo toksiškumo ir nepageidaujamų reakcijų nustatymas, tačiau šie tyrimai yra trumpalaikiai ir atliekami nedaugeliui dalyvių, todėl šiame etape galima nustatyti tik labiausiai

dažni ir ryškūs nepageidaujami reiškiniai, susiję su naujo vaisto vartojimu.

Kai kuriais atvejais (vaistai nuo vėžio, vaistai ŽIV infekcijai gydyti) pacientams gali būti atliekami I fazės tyrimai. Tai leidžia paspartinti naujo vaisto kūrimą ir nesukelti savanoriams nereikalingos rizikos, nors šį metodą galima vertinti kaip išimtį.

I fazės studijos leisti:

Įvertinti naujo vaisto toleravimą ir saugumą;

Kai kuriais atvejais, norint susidaryti supratimą apie jo farmakokinetiką (in sveiki žmonės, kuri natūraliai turi ribotą vertę);

Nustatykite pagrindines farmakokinetines konstantas (C max,

C1);

Palyginkite naujo vaisto farmakokinetiką naudodami įvairias dozavimo formas, būdus ir vartojimo būdus.

II fazės tyrimai- pirmieji tyrimai su pacientais. Šių tyrimų apimtis daug didesnė nei I fazėje: 100-200 pacientų (kartais iki 500). II fazėje patikslinamas naujo vaisto veiksmingumas ir saugumas, taip pat pacientų gydymui skirtų dozių diapazonas. Šie tyrimai suteikia informacijos daugiausia apie naujojo vaisto farmakodinamiką. Lyginamasis planas ir kontrolinės grupės įtraukimas (tai nebūdinga I fazės tyrimams) laikomos privalomomis II fazės tyrimų sąlygomis.

III fazės tyrimai yra planuojami daugeliui pacientų (iki 10 000 žmonių ir daugiau), o jų įgyvendinimo sąlygos yra kuo artimesnės įprastoms tam tikrų ligų gydymo sąlygoms. Šio etapo tyrimai (dažniausiai keli lygiagretūs arba nuoseklūs tyrimai) yra dideli (viso masto), atsitiktinių imčių ir lyginamieji. Tyrimo objektas yra ne tik naujo vaisto farmakodinamika, bet ir jo klinikinis veiksmingumas 1.

1 Pavyzdžiui, naujo antihipertenzinio vaisto I-II fazėse tyrimo tikslas – įrodyti jo gebėjimą mažinti kraujospūdį, o III fazės tyrimo tikslas – ištirti vaistų poveikį hipertenzijai. Pastaruoju atveju kartu su kraujospūdžio sumažėjimu atsiranda ir kitų poveikio vertinimo taškų, visų pirma, sumažėja mirtingumas nuo širdies ir kraujagyslių ligų, užkertamas kelias hipertenzijos komplikacijoms, pagerėja pacientų gyvenimo kokybė ir kt.

III fazės tyrimuose vaisto veiksmingumas ir saugumas lyginamas su placebu (placebu kontroliuojamas tyrimas) arba (ir) su kitu žymeniniu vaistu (vaistu, kuris dažniausiai naudojamas šioje klinikinėje situacijoje ir turintis gerai žinomų gydomųjų savybių).

Prašymo įregistruoti vaistą pateikimas, kurį atlieka kūrėjų įmonė, nereiškia, kad tyrimai bus baigti. III fazės tyrimai, atlikti prieš paraišką, vadinami III fazės tyrimais, o po paraiškos pateikimo – III fazės tyrimais. Pastarosios atliekamos siekiant gauti išsamesnės informacijos apie klinikinį ir farmakologinį vaistų veiksmingumą. Tokie tyrimai gali išplėsti indikacijas skirti naują vaistą. Papildomus tyrimus gali inicijuoti už registravimo procesą atsakingos valstybinės institucijos, jei ankstesnių tyrimų rezultatai neleidžia vienareikšmiškai kalbėti apie naujo vaisto savybes ir saugumą.

III fazės tyrimų rezultatai tampa lemiami sprendžiant dėl ​​naujo vaisto registravimo. Šis sprendimas gali būti priimtas, jei vaistas:

Veiksmingesni nei jau žinomi panašaus poveikio vaistai;

Turi poveikį, kuris nėra būdingas esamiems vaistams;

Turi naudingesnę dozavimo formą;

Farmakoekonomine prasme naudingesnis arba leidžia naudoti paprastesnius gydymo metodus;

Turi privalumų, kai jis derinamas su kitais vaistais;

Yra lengvesnis būdas jį naudoti.

IV fazės tyrimai. Konkurencija su naujais vaistais verčia tęsti tyrimus po naujo vaisto įregistravimo (tyrimai po pateikimo į rinką), siekiant patvirtinti vaisto veiksmingumą ir vietą farmakoterapijoje. Be to, IV fazės tyrimai leidžia atsakyti į kai kuriuos klausimus, kylančius vartojant vaistus (optimali gydymo trukmė, naujo vaisto pranašumai ir trūkumai, palyginti su kitais, įskaitant naujesnius vaistus, specifiniai receptai senyvo amžiaus žmonėms, vaikams, ilgai -terminis gydymo poveikis, nauji rodmenys ir kt.).

Kartais IV fazės tyrimai atliekami praėjus daugeliui metų po vaisto registracijos. Tokio atidėliojimo pavyzdys daugiau nei 60 metų

Visų etapų klinikiniai tyrimai atliekami 2 centruose, oficialiai patvirtintuose valstybės kontrolės institucijų (medicinos centrai, ligoninės, poliklinikos), kuriuose yra atitinkama mokslinė ir diagnostinė įranga ir galimybė teikti kvalifikuotą medicininę priežiūrą pacientams, sergantiems ADR.

Bioekvivalentiškumo tyrimai. Dauguma vaistų farmacijos rinkoje yra generiniai vaistai. Vaistų, sudarančių šiuos vaistus, farmakologinis poveikis ir klinikinis veiksmingumas paprastai yra gerai suprantami. Tačiau generinių vaistų veiksmingumas gali labai skirtis.

Generinių vaistų registracija gali būti supaprastinta (atsižvelgiant į bandymų laiką ir apimtį). Bioekvivalentiškumo tyrimai leidžia daryti griežtai pagrįstą išvadą apie šių fondų kokybę. Šiuose tyrimuose generinis vaistas lyginamas su originaliu vaistu pagal biologinį prieinamumą (lyginamos sisteminę kraujotaką pasiekiančio vaisto proporcijos ir šio proceso pasireiškimo greitis). Jei dviejų vaistų biologinis prieinamumas yra toks pat, jie yra biologiškai ekvivalentiški. Tuo pačiu metu daroma prielaida, kad biologiškai ekvivalentiški vaistai turi tokį patį veiksmingumą ir saugumą 3.

Bioekvivalentiškumas tiriamas nedaugeliui sveikų savanorių (20-30), taikant standartines farmakokinetikos tyrimo procedūras (farmakokinetinės kreivės konstravimas, AUC, T max, C max vertės tyrimai).

maks. maks

1 Klinikinėje praktikoje pasiūlytas maždaug prieš 100 metų, šie vaistai vienu metu nebuvo registruojami ir atliekami klinikiniai tyrimai, kuriems reikėjo atlikti įvairiapusius tyrimus praėjus daugiau nei 60 metų. Šiuolaikinė naujų vaistų registravimo sistema atsirado XX amžiaus 60-aisiais, todėl apie 30–40% šiandien vartojamų vaistų nebuvo įtikinamai ištirta. Jų vieta farmakoterapijoje gali būti diskusijų objektas. Anglų kalbos literatūroje šiems vaistams vartojamas terminas „retųjų vaistų“, nes retai įmanoma rasti finansavimo šaltinių tokių vaistų tyrimams.

2 Mūsų šalyje - Rusijos Federacijos sveikatos ir socialinės plėtros ministerija.

3 Tačiau negalima teigti, kad du farmaciniu požiūriu lygiaverčiai vaistai (vienodo veiksmingumo ir saugumo) visada turi tą pačią farmakokinetiką ir panašų biologinį prieinamumą.

3.4. KLINIKOS ETIKOS ASPEKTAI

TYRIMAI

Svarbiausias medicinos etikos principas buvo suformuluotas beveik prieš 2500 metų. Hipokrato priesaika sako: „Aš įsipareigoju visa tai padaryti pagal savo galimybes ir žinias paciento labui ir susilaikyti nuo visko, kas gali jam pakenkti“. Medicininės deontologijos reikalavimai yra ypač svarbūs atliekant klinikinius vaistų tyrimus, nes jie veikia žmonėms ir turi įtakos žmogaus teisėms į sveikatą ir gyvybę. Vadinasi, medicininės-teisinės ir medicininės-deontologinės problemos yra labai svarbios klinikinėje farmakologijoje.

Atliekant klinikinius vaistų (tiek naujų, tiek jau ištirtų, bet naudojamų naujoms indikacijoms) tyrimus, visų pirma reikia vadovautis paciento interesais. Leidimą atlikti klinikinius vaistų tyrimus priima kompetentingos institucijos (Rusijos Federacijoje - Rusijos sveikatos ir socialinės plėtros ministerija), išsamiai ištyrę ikiklinikinio vaisto tyrimo metu gautų duomenų visumą. Tačiau, nepaisant valstybės valdžios institucijų leidimo, tyrimui taip pat turi būti suteiktas etikos komiteto pritarimas.

Klinikinių tyrimų etinė peržiūra atliekama pagal Pasaulio medikų asociacijos Helsinkio deklaracijos „Rekomendacijos gydytojams, atliekantiems biomedicininius tyrimus dalyvaujant žmonėms“ principus (pirmą kartą priimtas 18-osios Pasaulio medicinos asamblėjos Helsinkyje 1964 m. buvo ne kartą papildytas ir tikslinamas).

Helsinkio deklaracijoje teigiama, kad žmonių biomedicininių tyrimų tikslas turėtų būti tobulinti diagnostines, terapines ir profilaktines procedūras, taip pat išsiaiškinti ligų etiologiją ir patogenezę. Pasaulio medicinos asamblėja parengė gydytojui gaires atliekant klinikinius tyrimus.

Į Helsinkio deklaracijos reikalavimus buvo atsižvelgta Rusijos Federacijos federaliniame įstatyme „Dėl vaistų apyvartos“. Visų pirma teisiškai patvirtinta toliau nurodyta.

Pacientų dalyvavimas klinikiniuose vaistų tyrimuose gali būti tik savanoriškas.

Pacientas duoda raštišką sutikimą dalyvauti klinikiniuose vaistų tyrimuose.

Pacientas turi būti informuotas apie tyrimo pobūdį ir galimą pavojų sveikatai.

Pacientas turi teisę atsisakyti dalyvauti klinikiniuose vaistų tyrimuose bet kurioje jų elgesio stadijoje.

Remiantis etikos reikalavimais, klinikiniai vaistų tyrimai nepilnamečių (išskyrus atvejus, kai tiriamas vaistas skirtas išskirtinai vaikų ligoms gydyti) ir nėščiųjų atžvilgiu yra nepriimtini. Draudžiama atlikti klinikinius narkotikų tyrimus nepilnamečiams be tėvų, neveiksniems asmenims, kaliniams, kariškiams ir kt. Visi klinikinių tyrimų dalyviai turi būti apdrausti.

Mūsų šalies klinikinių tyrimų etinę apžvalgą nagrinėja Rusijos sveikatos ir socialinės plėtros ministerijos etikos komitetas, taip pat vietiniai etikos komitetai medicinos ir mokslo įstaigose. Etikos komitetas vadovaujasi pagrindiniais tarptautiniais klinikinių tyrimų atlikimo principais, taip pat galiojančiais Rusijos Federacijos įstatymais ir taisyklėmis.

3.5. NAUJŲ NARKOTIKŲ REGISTRACIJOS TVARKA

Pagal Federalinis įstatymas„Dėl vaistų apyvartos“ (2010 04 12 Nr. 61-FZ) „Vaistus galima gaminti, parduoti ir naudoti Rusijos Federacijos teritorijoje, jei jie yra užregistruoti federalinės vaistų kokybės kontrolės įstaigos“. Valstybinei registracijai reikalingi šie dalykai:

Nauji vaistai;

Nauji anksčiau registruotų vaistų deriniai;

Vaistai, anksčiau registruoti, bet pagaminti skirtingomis dozavimo formomis arba nauja doze;

Generiniai vaistai.

Rusijos sveikatos ir socialinės plėtros ministerija užsiima valstybine vaistų registracija, ji taip pat tvirtina vaistų vartojimo instrukcijas, o registruoti vaistai įtraukiami į valstybinį registrą.

Klinikinė farmakologija ir farmakoterapija: vadovėlis. - 3 -asis leidimas, red. ir pridėkite. / red. V.G. Kukes, A.K. Starodubceva. - 2012 .-- 840 p.: Iliustr.