Нитрофурал (фурацилин) Строение и свойства. Количественное определение Химическая формула с описанием получения таблеток фурацилина

ЛСР-009026/10

Торговое название препарата:

ФУРАЦИЛИН

МНН или группировочное название:

нитрофурал

Лекарственная форма:

таблетки для приготовления раствора для местного и наружного применения.

Состав:

на одну таблетку
активные вещества: нитрофурал (фурацилин) – 20 мг;
вспомогательные вещества: натрия хлорид – 800 мг.

Описание:
Таблетки желтого или зеленовато-желтого цвета, с неравномерной окраской поверхности, плоскоцилиндрические с риской и фаской.

Фармакотерапевтическая группа:

противомикробное средство – нитрофуран.

Код АТХ: D08AF01

Фармакологические свойства

Противомикробное средство. Активен в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий (в том числе Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Escherichia coli, Clostridium perfringens). Эффективен при устойчивости микроорганизмов к другим противомикробным средствам (не из группы нитрофурана). Обладает отличным от других химиотерапевтических средств механизмом действия: микробные флавопротеины восстанавливают 5-нитрогруппу, образующиеся высокореактивные аминопроизводные изменяют конформацию белков, в том числе рибосомальных, и других макромолекул, вызывая гибель клеток. Устойчивость развивается медленно и не достигает высокой степени. Фармакокинетика При местном и наружном применении всасывание незначительное. Проникает через гистогематические барьеры и равномерно распределяется в жидкостях и тканях. Основной путь метаболизма – восстановление нитрогруппы. Выводится почками и частично с желчью.

Показания к применению

Наружно : гнойные раны, пролежни, ожоги II – III ст., мелкие повреждения кожи (в том числе ссадины, царапины, трещины, порезы).
Местно : блефарит, конъюнктивит, фурункул наружного слухового прохода; остеомиелит, эмпиема околоносовых пазух, плевры (промывание полостей); острый наружный и средний отит, ангина, стоматит, гингивит.

Противопоказания

Гиперчувствительность, кровотечения, аллергодерматозы.

Применение при беременности и лактации

Допускается применение при беременности и лактации.

Способ применения и дозы

Местно, наружно.
Наружно, в виде водного 0.02% (1:5000) или спиртового 0.066% (1:1500) растворов – орошают раны и накладывают влажные повязки.
Внутриполостно (водный раствор): эмпиема придаточный пазух носа (в т.ч. при гайморите) – промывание полости; остеомиелит после операции – промывание полости с последующим наложением влажной повязки; эмпиема плевры – после удаления гноя проводят промывание плевральной полости и вводят 20-100 мл водного раствора.
Для промывания мочеиспускательного канала и мочевого пузыря применяют водный раствор с экспозицией 20 мин.
При отитах - спиртовой раствор, нагретый до температуры тела, ежедневно закапывается по 5-6 капель в наружный слуховой проход.
Блефарит, конъюктивит – инстилляция водного раствора в конъюнктивальный мешок. Для полоскания рта и горла – 20 мг (1 таблетка) растворяют в 100 мл воды.
Для приготовления водного раствора 1 часть нитрофурала растворяют в 5000 частей 0.9% раствора натрия хлорида или дистиллированной воды. Спиртовой раствор готовят на 70% этаноле.

Побочное действие

Возможны аллергические реакции: кожный зуд, дерматит.

Передозировка

О случаях передозировки не сообщалось.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Взаимодействие с другими лекарственными средствами не описано.

Форма выпуска

Таблетки для приготовления раствора для местного и наружного применения, 20 мг.
По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку.
По 30 таблеток в банку из полимерных материалов.
По 1 или 2 контурные ячейковые упаковки или 1 банку из полимерных материалов с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре от 2 до 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

5 лет.
По истечении срока годности препарат не применять.

Условия отпуска из аптек

Без рецепта.

Производитель/организация, принимающая претензии
ООО «Анжеро-Судженский химико-фармацевтический завод».
652473, Россия, Кемеровская область, г. Анжеро-Судженск, ул. Герцена, д. 7.

Введение

В течение 60 лет в медицинской практике и ветеринарии для лечения бактериальных и некоторых протозойных инфекций применяются препараты – производные 5-нитрофурана. Противомикробная активность этого класса химических соединений была впервые установлена в 1944 г. M.Dodd, W.Stillman и сразу привлекла внимание медиков. Исследования показали, что среди многочисленных производных фурана, изучавшихся еще с конца XVIII столетия, противомикробными свойствами характеризуются только соединения, содержащие нитрогруппу (NO2) строго в положении 5-го фуранового цикла.

Для применения в медицинской практике в 50–60-х годах ХХ века был предложен ряд различных производных 5-нитрофурана. Затем, в связи с введением в клиническую практику большого числа высокоэффективных химиотерпевтических препаратов в других классах химических веществ, которые превышали по степени активности нитрофураны и имели ряд преимуществ по фармакокинетическим и токсикологическим характеристикам, интерес к препаратам рассматриваемой группы снизился. Тем не менее до сих пор нитрофураны применяются в медицинской практике. По-прежнему представляют практический интерес самые первые нитрофураны – нитрофурантоин (фурадонин), фуразолидон,фуразидин (фурагин) и нитрофурал (фурацилин).

Объектом исследования для курсовой является нитрофурал (фурацилин).

Цель моей курсовой работы:

Провести качественного определение вещества (фурацилин) с помощью известных фармкопейнных методов и предложить новые;

Провести количественного определение и определить наиболее простой и оптимальный метод.

Фурацилин (Furacilinum)

семикарбазон 5-нитрофурфурола

5- нитрофурфуриледенсемикарбазид

Синонимы:

Амифур (Amifur);
Ваброцид (Vabrocid);
Ватроцин (Vatrocin);
Витроцин (Vitrocin);
Нитрофуразон (Nitrofurazon);
Нитрофурал (Nitrofural);
Нитрофуран (Nitrofuran);
Отофурал (Otofural);
Флавазон (Flavazone);
Фуразем (Furosem);
Фуралдон (Furaldon);
Фурацин (Furacin);
Хемофуран (Chemofuran).

Физические свойства:

Фурацилин (C 6 H 6 O 4 N 4) представляет собой жёлтый или зеленовато-желтый кристаллический порошок, без запаха, горький на вкус. Плавится при температуре 227-232°С с разложением. Очень мало растворим в воде (1:4200), мало растворим в 95% спирте, практически нерастворим в эфире, растворим в щелочах.

Водные растворы при длительном хранении теряют антимикробную активность.

Относится к производным 5-нитрофурана.

Фармакологические действие:

Противомикробное средство, производное нитрофурана. Активен в отношении грамположительных бактерий: Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Bacillus anthracis; грамотрицательных бактерий: Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp. (в т.ч. Salmonella paratyphi).

Получение:

Исходным продуктом для синтеза всех препаратов нитрофуранового ряда является весьма доступное вещество - фурфурол, получаемый из отходов различных сельскохозяйственных продуктов (кукурузные кочерыжки, подсолнечная лузга и др.).

Фурфурол нитруется азотной кислотой в присутствии уксусного ангидрида, который вступает во взаимодействие с альдегидной группой фурфурола, защищая ее от окисления азотной кислотой. Полученный

5-нитрофурфуролдиацетат гидролизуется серной кислотой, в результате получается 5-нитрофурфурол.

Показания к применению препарата:

гнойные раны;
пролежни;
ожоги II–III ст.;
для подготовки гранулирующей поверхности к пересадкам кожи;
блефарит;
конъюнктивит;
фурункулы наружного слухового прохода;
остеомиелит;
эмпиема околоносовых пазух и плевры (промывание полостей);
острый наружный и средний отит;
стоматит;
гингивит;
мелкие повреждения кожи (в т.ч. ссадины, царапины, трещины, порезы).

Состав и форма выпуска:

Порошок фурацилина в стеклянных флаконах по 10 г;
Таблетки для приёма внутрь содержащие по 0,1 г фурацилина, в упаковках по 12, 24 и 30 таблеток;
Таблетки комбинированные для наружного применения состава: фурацилин - 0,02 г, натрия хлорид - 0,8 г; в упаковках по 10, 20 и 25 таблеток;
0,02% раствор фурацилина (1:5000) для наружного применения во флаконах по 200 мл;
0,2% фурацилиновая мазь (1:500) в тубах по 25 г;
Фурацилиновая паста состава: фурацилин - 0,2 г, каолин - 100,0 г, желатин - 10,0 г, тальк - 100,0 г, глицерин - 40,0 г, масло парфюмерное или масло вазелиновое - 75,0 г, натрий карбоксиметилцеллюлоза - 20,0 г, кислота салициловая - 5,0 г, кислота борная - 3,0 г, спирт этиловый - 12,0 г, вода дисиллированная - 634 мл, отдушка (бензальдегид) - 1, 0 г.

Условия хранения:

Хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25°С;
Срок годности: 5 лет;
Хранить в местах, недоступных для детей;
Не использовать после истечения срока годности.

Идентификация

Некоторые автора рекомендуют для идентификации фурацилина использовать реакцию с диметилформамидом (ДМФА). Образовавшийся продукт имеет желтое окрашивание. Также проводят реакцию с тяжелыми металлами. Так при добавление раствора меди (II) сульфата фурацилин дает осадок темно-красного цвета. Известно, что фурацилин подвергается гидролитическому расщеплению . В результате чего происходит разрыв фуранового цикла и фурацилин можно обнаружить по образующемуся продукту разложения - аммиаку:

Фурацилин с цинковой гранулой в щелочном растворе β- нафтола меняет окраску на буро-коричневую. Описана реакция для фурацилина, отличающая его от всех других препаратов нитрофуранового ряда – это реакция с резорцином в солянокислой среде. Наблюдается флуоресценция, которая усиливается при добавление изоамилового спирта.

Количественное определение

Навеску препарата растворяют в воде при нагревании на водяной бане. Для лучшей растворимости добавляют натрия хлорид. Затем к определенному количеству данного раствора добавляют избыток титрованного раствора йода и 0,1 мл раствора натрия гидроксида. происходит окислительный распад гидразиновой группы до азота.

В щелочной среде йод может реагировать со щелочью и давать гипойодиды.

при добавлении серной кислоты выделяется йод, который оттитровывается тиосульфатом натрия.

Индикатор – крахмал:

2.Также для для количественного определения фурацилина используют УФ-спектры его 0,0006%-ных растворов в смеси диметилформамида с водой (1:50). Максимумы поглощения такого раствора в области 245-250 нм находятся при 260 и 375 нм, а минимумы – при 306 нм. Максимумы второй полосы поглощения (365-375 нм) более специфичны, т.к. обусловлены наличием различных электродонорных групп в положении 2 фуранового цикла. 3.Спектрофотометрия (при длине волны 375 нм)

Экспериментальная часть

Качественный анализ.

1. Реакция с натрия гидроксидом.

Около 0,005 г вещества растворяют в смеси 0,5 мл воды и 0,5 мл 10 % раствора натрия гидроксида, наблюдают изменение окраски раствора - оранжево-красное.

2. Реакция с ДМФА.

0,005-0,01 г вещества растворяют в 3 мл диметилформамида. К полученному раствору прибавляют 1-2 капли 1 М водно-спиртового раствора калия гидроксида, наблюдают изменение окраски – желтое окрашивание.

3. Реакция с тяжелыми металлами.

К 0,002 – 0,005 г вещества прибавляют по 2 капли 96% спирта, 10% раствора меди (II) сульфата и 10% раствора натрия гидроксида, наблюдают изменение окраски – осадок темно-красного цвета.

4. Раствор препарата в 10% растворе гидроксида натрия нагревают до кипения, в пары вносят влажную красную лакмусовую бумагу. Обнаруживают выделяющийся амми ак по посинению красной лакмусовой бумаги и по запаху.

5. К 0,01 г вещества растворяют в 5 мл воды, нагревают до кипения. Охлаждают и добавляют цинковую гранулу и 1 мл хлористоводородной кислоты. Оставляют на 20 минут. После добавляют натрия нитрит в щелочной раствор бета-нафтола, наблюдают изменение окраски – буро-коричневое.

6. Для фурацилина описана реакция (нефармакопейная), отличающая его от всех других препаратов нитрофуранового ряда – это реакция с резорцином в солянокислой среде. При нагревании реакционной смеси и последующем подщелачивание наблюдается флуоресценция, которая усиливается при добавлении изоамилового спирта

7. Гидролитическое расщепление.

0,01 - 0,02 г вещества растворяют в 10 мл натрия гидроксида, нагревают. Происходит разрыв фуранового цикла с образование аммиака, который обнаруживаем по изменению красной лакмусовой бумаги, гидразина и натрия карбоната.

Количественное определение.

Йодиметрическое определение.

Около 0,02 г препарата (точная навеска) помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 1 г хлорида натрия, 70 мл воды и растворяют при нагревании до 70-80 °С на водяной бане. Охлажденный раствор доводят водой до метки и перемешивают. 5 мл раствора йода помещают в колбу вместимостью 50 мл с притертой пробкой, прибавляют 0,1 мл (2 капли) раствора натрия гидроксида и вносят 5 мл приготовленного фурацилина. Оставляют на1-2 минут в темном месте. Затем к раствору прибавляю 2 мл серной кислоты разведенной и выделившийся йод титруют раствором натрия тиосульфата. Индикатор – крахмал. Параллельно проводят контрольный опыт 95 мл), 01 М раствора йода + 0,1 мл раствора натрия гидроксида + 2 мл серной кислоты разведенной).

1 мл 0,01 н раствора йода соответствует 0,0004954 г фурацилина, которого в препарате должно быть не менее 97,5%.

где, а – навеска фурацилина, г;

Va – объем аликвоты, мл;

К – поправочный коэффициент 0,01 М раствора натрия тиосульфата;

Т – титр по определяемому веществу, г/мл.

Проводим 6 повторовных опытов.

M.м.(фурацилина) = 198, 14 гр/ ммоль;

где, а – навеска фурацилина, г;

К – поправочный коэффициент 0,01 М раствора натрия тиосульфата;

Va – объем аликвоты, мл.

Vт = = = 3, 6 мл;

V опыта = 0, 7 мл;

g (г) = = = 0,01

Vт = 3, 5 мл;

V оп = 0, 9 мл;

Vт = 4, 3 мл;

Vоп = 0, 6 мл;

V оп = 0, 7 мл;

Vт = 3, 7 мл;

Vоп = 0, 7 мл;

Vт = 4, 2 мл;

Vоп = 0, 5 мл;

Статистическая обработка данных количественного определения методом йодиметрия

5-Нитрофурфурола семикарбазон.

Описание: Желтый или зеленовато-желтый мелкокристаллический порошок горький на вкус.

Растворимость : Очень мало растворим в воде, мало - в спирте, растворим в щелочах.

Подлинность :

Фурацилин дает все реакции, характерные для препаратов нитрофуранового ряда .

Для фурацилина описана реакция (нефармакопейная), отличающая его от всех других препаратов нитрофуранового ряда - это реакция с резорцином в солянокислой среде. При нагревании реакционной смеси и последующем подщелачивании наблюдается флуоресценция , которая усиливается при добавлении изоамилового спирта.

Количественное определение :

Методом обратной йодометрии: навеску препарата растворяют воде при нагревании на водяной бане. Для лучшей растворимости добавляют натрия хлорид. Затем к определенному количеству данного раствора добавляют избыток титрованного раствора йода и 0,1 мл раствора NaOH.

Происходит окислительный распад гидразиновой группы до азота:

В щелочной среде йод может реагировать со щёлочью и давать гипойодиды:

I 2 + 2NaOH à NaI + NaIO + H 2 O

При добавлении серной кислоты выделяется йод, который вместе со взятым избытком титрованного раствора I 2 оттитровывается тиосульфатом натрия:

NaI +NaIO + H 2 SO 4 à I 2 + Na 2 SO 4 + H 2 O

I 2 + 2Na 2 S 2 O 3 à 2NaI + Na 2 S 4 O 6

Примеси :

ГФ10 допускает: хлориды, сульфаты, тяжелые металлы, и мышьяк в пределах эталона.

В препарате может быть примесь семикарбазида , которая определяется с раствором Фелинга. Поскольку эта примесь недопустимая в препарате, то при добавлении реактива Фелинга и нагревании не должен выпадать красный осадок закиси меди.

Хранение : список Б . В хорошо укупоренных банках темного стекла в прохладном, защищенном от света месте.

Применение : Назначают наружно для лечения и предупреждения гнойно-воспалительных процессов и внутрь для лечения бактериальной дизентерии.

Форма выпуска : порошок; таблетки по 0,1 г для приема внутрь и по 0,02 г для - приготовления раствора (для наружного применения), 0,2 % мазь.

Furadoninum (Фурадонин)

N- (5-Нитро-2-фурфурилиден)-1-аминогидантоин.

Описание : Желтый или оранжево-желтый кристаллический порошок, горький на вкус.

Подлинность :

1. С раствором щёлочи наблюдается темно-красное окрашивание.

2. При растворении препарата в свежеприготовленном растворе диметилформамида появляется жёлтое окрашивание, которое при добавлении 2 капель 1 н. спиртового раствора КОН переходит в коричнево-жёлтое.

Количественное определение :

По ГФ10 определяют фотоэлектроколориметрически (ГФ10 стр.322).

Хранение : в сухом, защищенном от света месте.

Применение : Препарат эффективен при лечении инфекционных заболеваний мочевых путей. Показания: пиелит, пиелонефрит , цистит, уретрит. Его применяют также для предупреждения инфекций при урологических операциях, цистоскопии, катетеризации и т.п.

Форма выпуска : таблетки по 0,05 г, таблетки фурадонина, растворимые в кишечнике, по 0,1 г таблетки желтого цвета с оранжеватым или зеленоватым оттенком с риской; таблетки, растворимые в кишечнике, по 0,03 г для детей.

Furazolidonum (Фуразолидон)

N - (5- Нитро-2-фурфурилиден) - 3-аминооксазолидон-2.

Описание : Желтый или зеленовато-желтый порошок, без запаха, слабогорький на вкус.

Растворимость : Практически нерастворим в воде, очень мало - в спирте.

Подлинность :

1. При нагревании с раствором щёлочи наблюдается бурое окрашивание, что связано с наличием в молекуле фуразолидона легкогидролизуемого оксазолидонового цикла. Добавление щёлочи приводит к разрыву кольца с образованием растворимого в воде окрашенного соединения:

2. При растворении препарата в орг. растворителях и добавлении спиртового раствора щёлочи появляется фиолетовое окрашивание. При изменении концентрации окраска меняется.

Количественное определение :

ГФ10 предписывает использовать метод фотоколориметрии (ГФ10 стр.322).

Применение : Эффективен в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий. Кроме того, обладает противотрихомонадной активностью. Препарат также эффективен при лямблиозе. Из возбудителей кишечных инфекций наиболее чувствительны к фуразолидону возбудители дизентерии, брюшного тифа и паратифов. Относительно слабо влияет на возбудителей гнойной и анаэробной инфекций. Одной из положительных особенностей фуразолидона является то, что устойчивость к нему микроорганизмов развивается медленно.

Форма выпуска : таблетки по 0,05 г в упаковке по 20 штук.

Furaginum (Фурагин)

N-(5-Нитро-2-фурил)-аллилиденаминогидантоин.

Описание : Желтый или оранжево-желтый мелкокристаллический порошок, без запаха, горький на вкус.

Растворимость : Практически нерастворим в воде и спирте.

Хранение : список Б. В сухом, защищенном от света месте.

Применение : Применяют внутрь и местно. Внутрь назначают главным образом при заболеваниях мочевых путей (острые и хронические пиелонефриты, циститы, уретриты, инфекции после оперативных вмешательств на органах мочеполовой системы и др.).

Форма выпуска : порошок; таблетки по 0, 05 г в упаковке по 100 штук.

Фармацевтический факультет

__________________________

Кафедра фармацевтической химии и фармакогнозии

Анализ лекарственных препаратов,

Производных 5-нитрофурана.

Учебно - методическое пособие для студентов
фармацевтического факультета.

Нижний Новгород

Цель занятия:

Изучить свойства, реакции идентификации и методы количественного определения лекарственных веществ, производных фурана;

Задачи занятия:

Ответить на вопросы входного контроля;

Изучить свойства лекарственных веществ группы фурана: нитрофурана, нитрофурантоина, фуразолидона, фурагина;

Выполнить реакции их идентификации в соответствии с требованиями НД;

Определить количественное содержание нитрофурана в субстанции методом обратной йодометрии;

В процессе самоподготовки и на занятии студент должен приобрести следующие знания и умения:

Знать:

Химическую номенклатуру лекарственных веществ, производных фурана;

Формулы, русские, международные непатентованные, названия лекарственных веществ, применяемых в медицинской практике: нитрофурал, нитрофурантоин, фуразолидон, фурагина;

Реакции идентификации нитрофурала, нитрофурантоина, фуразолидона, фурагина;

Методы количественного определения нитрофурала, нитрофуран-тоина, фуразолидона, фурагина;

Условия хранения и применения в медицинской практике нитро-фурала, нитрофурантоина, фуразолидона, фурагина

Уметь

Проводить оценку доброкачественности лекарственных веществ, производных фурана по внешнему виду и растворимости.

Определять, идентичность нитрофурана;

Проводить оценку количественного содержания нитрофурана;

Задание на занятие:

Анализ доброкачественности лекарственных веществ производных фурана - нитрофурана.

Выполнить реакции подтверждающие способность препаратов к ионизации и солеобразованию.

Определить количественное содержание нитрофурана в субстанции методом обратной йодометрии и фотоколориметрии.

Задание №1. Провести фармакопейный анализ субстанции фурацилина.

Описание.

Желтый или зеленовато-желтый мелкокристаллический порошок без запаха, горького вкуса.

Подлинность.

Растворяют 0,01 г. Вещества в смеси 5 мл воды и 5 мл раствора гидроксида натрия. Появляется оранжево-красное окрашивание. Полученный раствор нагревают до кипения и в пары вносят влажную красную лакмусовую бумагу. Обнаруживают выделяющийся при разложении вещества аммиак по посинению красной лакмусовой бумаги.

Потеря в массе при высушивании.

Около 1,0 г вещества (точная навеска) сушат при температуре от 100 до 105ºС до постоянной массы. Потеря в массе при высушивании не должна превышать 0,5%.

Семикарбазид.

10 мл того же фильтрата подогревают и вливают 2 м реактива Фелинга, предварительно нагретого до кипения, окраска раствора постепенно из желтой переходит в темно-зеленую; в течение часа не должен выпадать красный осадок закиси меди.

Количественное определение

Иодометрическое определение (по ГФ)

Около 0,1 г вещества (точная навеска) помещают в мерную колбу вместимостью 500 мл, прибавляют 4 г хлорида натрия, 300 мл воды и растворяют при подогревании до 70-80ºС на водяной бане. Охлажденный раствор доводят водой до метки и перемешивают. К 5 мл 0,01 М раствора йода, помещенного в колбу вместимостью 50 мл, прибавляют 0,1 мл раствора гидроксида натрия и 5 мл испытуемого раствора. Через 1-2 минуты к раствору прибавляют 2 мл кислоты серной разведенной и выделившийся йод титруют из микробюретки 0,01 М раствором тиосульфата натрия (индикатор – крахмал).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,01 М раствора йода соответствует 0,0004954 г фурацилина, которого должно быть не менее 97,5%.

Спектрофотометрическое определение (по НД)

Около 0,075 г (точная навеска) вещества помещают в мерную колбу вместимостью 250 мл, растворяют в 30 мл диметилформамида, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают. 5 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 250 мл, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают. Измеряют оптическую плотность полученного раствора на спектрофотометре при длине волны 375 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм. Параллельно измеряют оптическую плотность раствора ГСО фурацилина, приготовленного из массы навески 0,075 г ГСО фурацилина аналогично испытуемому раствору.

В качестве раствора сравнения используют воду.

где: D 1 -оптическая плотность испытуемого раствора;

D 0 -оптическая плотность раствора ГСО фурацилина;

а 0 – масса ГСО фурацилина,г;

а – масса вещества,г;

Задание №2. Провести фармакопейный анализ таблеток фурацилина.

Таблетки фурацилина 0,1 г

Состав на одну таблетку:

Фурацилина 0,1 г

Вспомогательных веществ до получения таблетки весом 0,3 г

Описание. Таблетки желтого или зеленовато-желтого цвета.

Подлинность. 0,03 г порошка растертых таблеток дают реакции подлинности, характерные для фурацилина.

Количественное определение. Около 0,06 г (точная навеска) порошка растертых таблеток помещают в стакан емкостью 20-25 мл, прибавляют 1,5 мл воды, насыщенной фурацилином, перемешивают стеклянной палочкой и фильтруют. Остаток в стаканчике промывают 1 мл воды, насыщенной фурацилином. Фильтр с осадком помещают в мерную колбу емкостью 100 мл, туда же смывают теплой водой осадок, оставшийся в стаканчике, прибавляют 0,8 г хлорида натрия,70 мл воды и растворяют при подогревании до 70-80 0 С на водяной бане. Охлажденный раствор доводят водой до метки, перемешивают.

Пятигорский медико-фармацевтический институт ФИЛ ГБОУ ВПО ВОЛГГМУ МЗ РФ Кафедра фармацевтической химии Курсовая работа По фармацевтической химии на тему: «Валидационная оценка методик качественного и количественного анализа фурацилина 0,002 с раствором кислоты борной 2% 10мл.» Исполнитель: студент 527 группы Мехоношин И.И. Руководитель: Макарова А.Н.

Пятигорск, 2013

Содержание ВВЕДЕНИЕ ГЛАВА 1. Общая характеристика фурацилина……… 1.1. Общая характеристика фурацилина.…… 1.2.Получение и физические свойства фурацилина….. 1.3. Способы идентификации фурацилина….. 1.4. Способы количественного определения фурацилина…. 1.5. Фармакологическое действие, применение в медицине и хранение лекарственных препаратов фурацилина…… ГЛАВА 2. Разработка способов анализа лекарственного средства фурацилина с натрия хлоридом….. 2.1. Валидационная оценка методик качественного и количественного анализа ингредиентов лекарственного средства по показателю «Специфичность»……….. 2.2. Валидационная оценка методики количественного определения фурацилина по показателю «Линейность»……………. 2.3. Валидационная оценка методики количественного определения фурацилина по показателю «Правильность»……….. 2.4. Валидационная оценка методики количественного определения фурацилина по показателю «Прецизионность»……..

ВЫВОД…………………………….

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ……………………

Введение Первые сведения о синтетическом получении фурановых веществ появились ещё в начале XIX века, то есть на заре органической химии как самостоятельной науки. Однако только со второй половины XIX столетия, со времени появления и упрочения структурной теории А. М. Бутлерова и установления на её основе химической структуры пятичленных гетероциклов, создались необходимые предпосылки для обособления химии фурановых соединений как производных одного из этих родоначальных циклов - фурана. Исторически первым в ряду фурановых соединений, был синтез в 1818 г. пирослизевой кислоты при пирогенетическом разложении слизевой кислоты. Образовавшийся при этом побочно жидкий продукт исследован не был, что отсрочило открытие фурана более чем на 50 лет. Затем следует случайное открытие фурфурола Доберейнером в 1832 году, при попытке осуществить синтез муравьиной кислоты из крахмала и сахара действием серной кислоты и двуокиси марганца. Фурфурол был получен вновь в 1840 году при обработке овсяной муки серной кислотой, причем, в количествах, достаточных для исследований, и Стенхоуз сумел определить его важнейшие свойства и вывести эмпирическую формулу. К тому же времени (1845 г.) относится получение фурфурола из отрубей и появление сохранившегося до наших дней названия этого вещества - фурфурол, которое должно было выразить источник его получения и внешние признаки (furfur - отруби, oleum - масло). От этого названия впоследствии было выведено общепринятое ныне наименование основного гетероцикла (фурфуран, фуран) и всех его производных. В течение 60 лет в медицинской практике и ветеринарии для лечения бактериальных и некоторых протозойных инфекций применяются препараты производные 5-нитрофурана. Противомикробная активность этого класса химических соединений была впервые установлена в 1944г. M . Dood , W . Stillman и сразу привлекла внимание медиков. Исследования показали, что среди многочисленных производных фурана, изучавшихся с конца 18 столетия, противомикробными свойствами характеризуются только соединения, содержащие (NO 2 -группу) строго в положение 5-ого фуранового цикла. Для применения в медицинской практике в 50-60-х годах был предложен ряд различных производные 5-нитрофурана. Затем, в связи с введением в клиническую практику большого числа высокоэффективных химиотерапевтических препаратов в других классах химических веществ, которые превышали по степени активности нитрофураны и имели ряд преимуществ по фармакокинетическим и токсикологическим характеристикам интерес к препаратам рассматриваемой группы снизился. Тем не менее до сих пор нитрофураны применяются в медицинской практике.

Глава 1. Общая характеристика фурацилина. 1.1. Общая характеристика фурацилина.

Основу химической структуры лекарственных средств, производных фурана, составляет пятичленный кислородсодержащий гетероцикл. В медицинской практике используют ЛС производные 5-нитрофурфурола (фурфураля, 2-фу-ранкарбальдегида):

К ЛС этой группы относятся фурацилин, фурадонин, фуразолидон, фура-гин. ЛС этой группы впервые были получены в Англии в 1940-х гг. при утилизации фурфурола. В нашей стране были синтезированы фурацилин, фурадонин,фуразолидон. Лекарственные препараты - производные 5-нитрофурфурола - антибактериальные средства широкого спектра действия в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, некоторых крупных вирусов, трихомонад, лямблий. В зависимости от характера заместителя наблюдаются некоторые различия в спектре их антибактериального действия. Например, фурацилин влияет на грамотрицательные и грамположительные бактерии. Фуразолидон наиболее эффективен в отношении грамотрицательных бактерий, а также трихомонад и лямблий. Фурадонин и фурагин наиболее эффективны при инфекциях мочевых путей. Особенности действия препаратов определяют показания к применению и способы использования отдельных препаратов. В основе механизма антибактериальной активности ЛС производных фурана лежит нарушение синтеза ДНК и белка микробных клеток. При этом - N0 2 -rpynna восстанавливается до аминогруппы -NH 2 .

1.2. Получение и физические свойства фурацилина. Фурацилин (фурацин, нитрофуран, нитрофуразон, 5-нитрофурфурилиденсемикарбазон) C 6 H 6 O 4 N 4.

Представляет собой жёлтый или зеленовато-желтый кристаллический порошок, без запаха, горький на вкус. Плавится при температуре 227-232°С с разложением. Фурацилин очень мало растворим в воде (1:4200) , мало растворим в 95% спирте, практически нерастворим в эфире, растворим в щелочах. Раствор имеет жёлтую или бесцветную окраску. Водные растворы при длительном хранении теряют антимикробную активность. Исходным продуктом для синтеза всех препаратов нитрофуранового ряда является весьма доступное вещество- фурфурол, получаемый из отходов различных сельскохозяйственных продуктов (кукурузные кочерыжки, подсолнечная лузга). Получение фурацилина основано на нитровании фурфурола в смеси уксусного ангидрида и уксусной кислоты. Образовавшийся при этом 5-нитрофурфуролдиацетат гидролизуют и полученный 5-нитрофурфурол конденсируют с солянокислым семикарбазидом:

1.3. Способы идентификации фурацилина. Для испытания подлинности используют ИК-спектры производных нитрофурана. Их спрессовывают в виде таблеток с бромидом калия и снимают спектры в области 1900-1700 см -1 . ИК-спектры должны полностью совпадать с ИК-спектрами ГСО. ИК-спектр фурацилина имеют полосы поглощения при 971, 1020, 1205, 1250, 1587, 1784 см -1 . Химические реакции, используемые для идентификации фурацилина.Подлинность фурацилина устанавливают по цветной реакции с водным раствором гидроксида натрия. Нитрофурал при использовании разбавленных растворов щелочей образует ацисоль, окрашенную в оранжево-красный цвет: При нагревании фурацилина в растворах гидроксидов щелочных металлов происходит разрыв фуранового цикла и образует карбонат натрия, гидразин и аммиак. Последний обнаруживают по изменению окраски влажной красной лакмусовой бумаги:

Характерные цветные реакции, позволяющие отличать друг от друга производные 5-нитрофурана, дает спиртовый раствор гидроксида калия в сочетании с ацетоном: нитрофурал приобретает темно-красное окрашивание. Фурацилин также идентифицируют с помощью общей реакции образования 2,4-динитро- фенилгидразона (температура плавления 273°С). Он выпадает в осадок при кипячении раствора лекарственного вещества в диметилформамиде с насыщенным раствором 2,4-динитрофенилгидразина и 2 М раствора хлороводородной кислоты. Раствор нитрофурала в диметилформамиде после добавления свежеприготовленного 1%-ного раствора нитропруссида натрия и 1 М раствора гидроксида натрия дает красное окрашивание. Производные нитрофурана образуют в слабощелочной среде окрашенные нерастворимые комплексные соединения с солями серебра, меди, кобальта и других тяжелых металлов. При добавлении к раствору нитрофурантоина (в смеси диметилформамида и воды) 1%-ного раствора сульфата меди (II), нескольких капель пиридина и 3 мл хлороформа после встряхивания хлороформный слой приобретает зеленое окрашивание. Комплексные соединения нитрофурала и фуразолидона в этих условиях не извлекаются хлороформом. Окислительно-восстановительные реакции (образования «серебряного зеркала», с реактивом Фелинга) могут быть выполнены после щелочного гидролиза, сопровождающегося образованием альдегидов. 1.4. Способы количественного определения фурацилина. Количественное определение проявляющего восстановительные свойства нитрофурала выполняют йодометрическим методом , основанным на окислении йодом в щелочной среде (для улучшения растворимости к навеске прибавляют хлорид натрия и смесь подогревают). Титрованный раствор йода в щелочной среде образует гипойодит: Гипойодит окисляет нитрофурал до 5-нитрофурфурола:
После окончания процесса окисления фурацилина раствор подкисляют и титруют выделившийся избыток йода тиосульфатом натрия:
Известен способ определения нитрофурала броматометрическим методом , основанным на окислении гидразиновой группы в присутствии концентрированных кислот при температуре 80-90°С:
Фуразидин-калий количественно определяют ацидиметрически, титруя 0,01 М раствором хлороводородной кислоты (индикатор бромтимоловый синий). Для установления подлинности и количественного определения нитрофурала используют УФ-спектры его 0,0006% - ных растворов в смеси диметилформамида с водой (1:50). Максимумы поглощения такого раствора в области 245-450 нм находятся при 260 и 375 нм, а минимум - при 306 нм. Максимумы второй полосы поглощения (365-375 нм) более специфичны хм производных 5-нитрофурана, т. к. обусловлены наличием различных электронодонорных групп в положении 2 фурановдго цикла. Количественное спектрофотометрическое определение выполняют при 375 нм и рассчитывают содержание с использованием стандартного образца нитрофурала. Растворителем для УФ-спектрофотометрического определения может служить 50%-ный раствор серной кислоты, в котором нитрофурал, имеет максимум поглощения при 227 нм. Также количественное определение нитрофурала, можно проводить фотоколориметрическим методом , основанным на использовании цветных реакций с едкой щелочью в различных растворителях. 1.5. Фармакологическое действие, применение в медицине и хранение лекарственных препаратов фурацилина. Фармакологическое действие . Является антибактериальным веществом, действующим на различные грамположительные и грамотрицательные бактерии (стафилококки, стрептококки, дизентерийная палочка, кишечная палочка, сальмонелла паратифа, возбудитель газовой гангрены и др.) Применяют для лечения и предупреждения гнойно-воспалительных процессах, при пролежнях и язвах, ожогах II и III степени, для подготовки гранулирующей поверхности к пересадкам кожи и к вторичному шву орошают рану водным раствором фурацилина и накладывают влажные повязки; при остеомиелите после операции промывают полость водным раствором фурацилина и накладывают влажную повязку; при эмпиемах плевры отсасывают гной и промывают плевральную полость с последующим введением в полость 20 - 100 мл водного раствора фурацилина. При анаэробной инфекции, помимо обычного хирургического вмешательства, рану обрабатывают фурацилином, при хронических гнойных отитах применяют в виде капель спиртовой раствор фурацилина. Кроме того, препарат назначают при фурункулах наружного слухового прохода и эмпиемах околоносовых пазух; для промывания верхнечелюстной (гайморовой) и других околоносовых пазух используют водный раствор фурацилина; при конъюнктивитах и скрофулезных заболеваниях глаз, в конъюнктивальный мешок закапывают водный раствор фурацилина; при блефаритах края век смазывают фурацилиновой мазью, и внутрь для лечения бактериальной дизентерии. Формы выпуска препарата :

Аэрозоль.

Раствор для наружного применения 0,02% (водный).

Раствор для наружного применения 0,066%(спиртовой).

Таблетки по 0,02 г. для приготовления раствора для наружного применения.
Таблетки по 0,1 г. для приёма внутрь. Условия хранения . Производные 5-нитрофурана хранят по списку Б в прохладном месте в хорошо укупоренной таре. Предохраняющей от действия света и влаги.

ГЛАВА 2. Разработка способов анализа лекарственного средства фурацилина с борной кислотой 2.1. Валидационная оценка методик качественного и количественного анализа ингредиентов лекарственного средства по показателю «Специфичность». Под специфичностью методики следует понимать способность достоверно определять анализируемое соединение в присутствии других компонентов образца. Для определения специфичности, мы готовим 3 модельных смеси: 1) оба ингредиента по прописи; 2) только первый ингредиент по прописи; 3) только второй ингредиент по прописи. Далее была проведена валидационная оценка качественного анализа каждого из ингредиентов лекарственного средства по показателю «специфичность». Для установления специфичности следует убедится в отсутствии положительного эффекта реакции на сопутствующие вещества.

Методика качественного анализа фурацилина : К 0,5 мл исследуемого раствора прибавляют 2 капли раствора натрия гидрооксида-появляется оранжево красное окрашивание

Методика качественного анализа кислоты борной : Выпаривают досуха 5 капель лекарственного средства, прибавляют 1 мл спирта 95% и поджигают. Пламя окрашивается в зеленый цвет.

В модельной смеси №1, где содержатся оба ингредиента по прописи (фурацилин и кислота борная) с помощью качественных реакций доказывают подлинность каждого компонента лекарственного средства. В модельной смеси №2, содержащей только фурацилин с помощью качественных реакций на второй компонент (кислота борная) подтверждают отсутствие аналитического эффекта у первого компонента. В модельной смеси №3, содержащей только кислота борная с помощью качественных реакций на первый компонент (фурацилин) подтверждают отсутствие аналитического эффекта у второго компонента. Таким образом, согласно проведенным исследованиям, доказана специфичность методик идентификации фурацилина и борной кислоты в лекарственном средстве.

Методика количественного определения фурацилина :

Раствор фурацилина 0,02% ,1 мл исследуемого раствора вносят в мерную колбу вместимостью 50 мл, приливают 20 мл воды,5 мл 1 М раствора натрия гидроксида, доводят объем раствора водой до метки, перемешивают и через

20 мин измеряют оптическую плотность раствора (Ах) на спектрофотометре при длине волны около 440 нм. Толщина слоя раствора в кювете-10 мм, раствор сравнения-вода.

Параллельно проводят аналогичное определение оптической плотности, используя 1 мл 0,02% (0,0002 г/мл) раствора РСО фурацилина (Аст). Содержание фурацилина (Х) в процентах вычисляют по формуле

Х=

Кислота борная . К 0,5 мл лекарственного средства прибавляют 3 мл нейтрализованного по фенолфталеину глицерина и титруют при взбалтывании 0,1 М раствором натрия гидроксида до розового окрашивания

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 0,006183 г кислоты борной.

В модельной смеси №1, где содержатся оба ингредиента по прописи (фурацилин и кислота борная) с помощью количественных реакций определяем два компонента В модельной смеси №2, содержащей только фурацилин с помощью количественной реакций на второй компонент (кислота борная) доказываем отсутствие влияния первого компонента на анализ В модельной смеси №3, содержащей только кислота борная с помощью количественной реакции на первый компонент (фурацилин) подтверждают отсутствие влияния второго компонента на анализ. Вывод: Определили валидационную оценку по показателю специфичность

2.2. Валидационная оценка методики количественного определения фурацилина по показателю «Линейность». Линейность методики – это наличие прямой пропорциональной зависимости аналитического сигнала от концентрации или количества определяемого вещества в анализируемой пробе. Линейность выражается уравнением у = ax + b . Это уравнение называют линейной регрессией. Параметр b градуировочной функции характеризует отрезок, отсекаемый на оси ординат и соответствующий значению холостого опыта, а коэффициент a характеризует наклон градуировочной кривой и является отражением чувствительности методики. Если при проведении контрольного опыта, титрант не расходуется, то градуировочный график принимает форму прямой, выходящей из начала координат, и имеющей тангенс угла наклона равный 1. Основной характеристикой линейности является коэффициент корреляции-мера взаимосвязи измеренных явлений. Коэффициент корреляции (обозначается «r») рассчитывается по специальной формуле:

Для аналитических целей можно использовать только ту методику, для которой зависимость функции от аргумента коррелируется с коэффициентом r, который должен быть ≥ 0,99.

Для проверки линейности брали 5 экспериментальных точек. Использовали точные навески фурацилина (0,02 г) помещали в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяли в 10 мл диметилформамида, охлаждают,доводят объем раствора водой до метки перемешивают и готовили из них растворы таким образом, чтобы концентрация фурацилина в растворах составляла 0,0004%, 0,0003%, 0,0004%, 0,0005%, 0,0006%. Измеряли оптическую плотность каждого раствора на спектрофотометре при длине волны 375 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм. В качестве раствора сравнения использовали - воду очищенную. Таблица 1 - Результаты измерения оптической плотности.

V мл
C %

Концентрация фурацилина в растворе %

По полученным данным строили градуировочный график зависимости оптической плотности от концентрации.

Рисунок 1- Градуировочный график зависимости оптической плотности от концентрации фурацилина. По полученным данным рассчитывали коэффициент уравнения линейности и коэффициент корреляции. y = 606 x + 0,0046 r = 0,9863 Заключение : Для данной выборки значение коэффициента корреляции составил 0,9963. Это позволяет утверждать о наличии линейной зависимости оптической плотности от концентрации.

2.3. Валидационная оценка методики количественного определения фурацилина и кислоты борной по показателю «Правильность». Правильность аналитической методики называется степень близости экспериментальных результатов к истинному значению во всей области измерений. Главным фактором, определяющим правильность, является значение систематической погрешности. Для определения правильности мы готовим 3 образца: - первый (низкой концентрации) - второй (средней концентрации) - третий (высокой концентрации) Раствор А1. Точные навески фурацилина (0,01 г) и кислоты борной (1,0 г) помещали в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяли в 30 мл воды при нагревании, после охлаждения доводили водой до метки. Раствор А2. Точные навески фурацилина (0,02 г) и кислоты борной (2,0 г) помещали в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяли в 30 мл воды при нагревании, после охлаждения доводили водой до метки. Раствор А 3 . Точные навески фурацилина (0,03 г) и кислоты борной (3,0) помещали в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяли в 30 мл воды при нагревании, после охлаждения доводили водой до метки. Далее проводили три параллельных определения каждого модельного образца. Для оценки полученных результатов наиболее простым и наглядным критерием служит открываемость (R ), которая вычисляется по формуле:

R = × 100% ; Статистическая обработка результатов анализа представлена в таблице 2.

Таблица 2- Результаты установления методики количественного определения по показателю «правильность»

		Найдено, г



2(средний)
2(средний)
2(средний)
3(верхний)
3(верхний)
3(верхний)

SD = = = 0,92;

T = = 2,14.

Табличный коэффициент по ГФXI = 2,306. Так как экспериментальный критерий Стьюдента = 2,14 ˂ табличного, методика является правильной и не содержит систематических ошибок.

2.4. Валидационная оценка методики количественного определения фурацилина по показателю «Прецизионность» Прецизионность (воспроизводимость) – это характеристика случайного рассеяния. По существу это мера суммы случайных ошибок. При установлении прецизионности следует иметь в виду, что данная характеристика бывает 3-х уровней: - повторяемость (сходимость); - промежуточная прецизионность (внутрилабораторная воспроизводимость); - межлабораторная воспроизводимость. Для целей фармацевтического анализа достаточно только первого уровня. При установлении повторяемости проводят не менее 6 параллельных определений, затем вычисляют величину стандартного отклонения (SD) и относительного отклонения (RSD). Следует отметить, что ни один нормативный документ не устанавливает нижнюю границу прецизионности и она определяется используемым методом анализа: SD = ; RSD = × 100%. Методика количественного определения. Для определения прецизионности готовим модельный раствор фурацилина с кислотой борной №2. Для этого взяли точные навески фурацилина (0,02 г) и борной кислоты (0,9 г) поместили в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворили в 30 мл воды при нагревании, после охлаждения довели водой до метки. Провели три параллельных титрования на трех уровнях концентраций (9 определений). Определение №1. Провели три параллельных титрования, отмеривая каждый раз по 1 мл ЛП. Определение №2. Провели три параллельных титрования, отмеривая каждый раз по 2 мл ЛП. Определение №3. Провели три параллельных титрования, отмеривая каждый раз по 3 мл ЛП. Расчет содержания кислоты борной (г) проводят по следующей формуле: ; Все полученные данные вносим в таблицу №3. Таблица 3- Результаты установления методики количественного определения по показателю «прецизионность».