Bardzo negatywny? W końcu niektóre narzędzia naprawdę pomagają. Wadą środków ludowych jest to, że skuteczność większości z nich nie jest testowana rygorystycznymi metodami naukowymi, więc zawsze istnieje duże ryzyko błędu. Ale jest też efekt” placebo»- autohipnoza, gdy pacjent przekonuje się, że lek naprawdę pomaga, chociaż może to być zwykła woda z kranu.

Ostatnio mówiłem o tym, czym są badania kliniczne leków, a dziś skupię się na technice ich przeprowadzania i ocenie wyników.

Co to jest GCP

W odniesieniu do produkcji leków istnieje międzynarodowy standard GMP(dobra praktyka wytwarzania) oraz w przypadku badań klinicznych leków, Standard GCP(dobra praktyka kliniczna).

Każdy pacjent biorący udział w badaniu musi wyrazić pisemną zgodę na leczenie ewentualnym placebo. Czy zarabia? Zwykle nie. Pacjent po prostu otrzymuje bezpłatne leczenie. Protokół badawczy nowego leku musi zostać zatwierdzony. Komitet Etyki każdej placówce medycznej, w której przeprowadzane są badania. Dlaczego jest to konieczne? Tutaj jest cienka linia. Lekarz nie ma prawa zastosować placebo u ciężko chorych pacjentów, jeśli może się to skończyć tragicznie (np. w przypadku zapalenie wyrostka robaczkowego lekarz jest zobowiązany przepisać pacjentowi operację, chociaż nie przeprowadzono porównawczych badań klinicznych dotyczących korzyści z takich operacji, ale były tylko obserwacje chirurgów, że pacjenci zmarli bez operacji). W przypadku wystąpienia groźnych powikłań należy natychmiast odstawić placebo. Jeśli pacjent w dowolnym momencie przestanie przyjmować przepisany lek, opuści badanie.

Dla każdego pacjenta wypełniany jest raport w formie osobnej karty CRF(formularz opisu przypadku), w tym oryginał i 2 kopie, z których jeden pozostaje w zakładzie opieki zdrowotnej i jest przechowywany przez 15 lat.

Każdy badacz musi dostarczyć dokładna informacja o sobie i jest zobowiązany do niezwłocznego poinformowania firmy zamawiającej o wszelkich stwierdzonych poważnych skutkach ubocznych. Niektóre badania zostały zatrzymałem się przed terminem gdy badacze otrzymali mocne dowody na niekorzystne wyniki leczenia (na przykład znaczny wzrost śmiertelności w grupie leczonej). Ale zdarza się również, że badania kliniczne są przedwcześnie zawieszane, jeśli istnieje ogromna zaleta nowego leku lub metody leczenia.

Punkty końcowe

Aby ocenić wyniki badania, musisz wybrać pewne parametry, które zostaną ocenione. Parametry są sortowane w malejącej kolejności ważności (pierwszorzędowe, drugorzędowe i trzeciorzędowe punkty końcowe).

Podstawowy („stały”) punkty końcowe to parametry związane z życiem pacjentów i rozwojem zagrażających życiu powikłań. Oceniany jest organizm jako całość. Przykłady:

• śmiertelność ogólna,
• częstość występowania śmiertelnego zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu, migotania komór itp.

Punkty drugorzędowe i trzeciorzędne są również nazywane „ miękki" oraz " surogat».

Wtórny punkty końcowe odzwierciedlają stan jednego lub dwóch układów organizmu:

• poprawa jakości życia dzięki złagodzeniu objawów choroby (np. zmniejszenie częstości napadów dusznicy bolesnej),
• częstość zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem (nie zakończonego zgonem),
• zmniejszenie częstości występowania chorób innych niż śmiertelne (na przykład napad migotania przedsionków).

Trzeciorzędowy punkty końcowe odzwierciedlają zmiany określonych parametrów, takich jak poziom cholesterolu lub ciśnienie krwi.

Oceniając nowy produkt leczniczy, należy zawsze polegać przede wszystkim na: „Stały” (główny) punkty końcowe. Ocena jedynie miękkich punktów może prowadzić do poważnych błędów. Może dlatego punkty nazywa się surogatami? Przykłady:

• glikozydy nasercowe w przewlekłej niewydolności serca zwiększają siłę skurczów mięśnia sercowego (punkt trzeciorzędowy), zmniejszają częstość hospitalizacji i poprawiają jakość życia (punkty wtórne), ale nie prowadzą do zmniejszenia śmiertelności ogólnej (punkt pierwotny) z powodu zwiększona częstość śmiertelnych arytmii (również punkt pierwotny);
• z AIDS niektóre leki zwiększające poziomy substancji pomocniczych T (trzeciorzędowy punkt końcowy) nie zmniejszały śmiertelności (pierwszorzędowy punkt końcowy). Informacje: T-pomocnicy to rodzaj limfocytów zaatakowanych przez HIV.

Mega badania

Im więcej przeprowadzonych badań jakościowych, tym bardziej wiarygodne wyniki.

Mega badania(z mega- ogromny) - to badanie nowych leków dla ponad 10 tysięcy pacjentów. W małych grupach pacjentów wyniki nie są tak wiarygodne, ponieważ w małych grupach:

• ciężko powiedzieć wynik pozytywny z leczenia samoistnych remisji choroby,
• trudno jest osiągnąć jednorodność grup,
• trudno jest zidentyfikować niewielkie pozytywne zmiany w leczeniu i dalsze rokowania,
• rzadkie skutki uboczne są trudne do wykrycia.

Czasami wiarygodne statystycznie dane z megabadania na temat korzyści płynących z nowego leku wynikają z obecności niewielkiej grupy pacjentów o wysokiej wrażliwości na leczenie wśród dużej liczby pacjentów. Reszta nowy lek nie przynosi większych korzyści. Należy zidentyfikować takich pacjentów, którzy są bardzo wrażliwi na leczenie. nowy lek przyniesie maksymalne korzyści tylko im.

Schemat heterogenicznego modelu badania

Metaanaliza

Metaanaliza(Grecki. meta- poprzez) - łączenie wyników kilku kontrolowanych badań na jeden temat. Wraz ze wzrostem liczby analizowanych badań można znaleźć nowe pozytywne i negatywne efekty leczenia, których nie zaobserwowano w poszczególnych badaniach. Metaanalizy (meta-recenzje) są zdecydowanie najważniejsze i wartościowe, ponieważ badacze analizują jakość wielu badań klinicznych na ten temat, niektóre z różnych powodów są odrzucane, a z pozostałych wyciągane są wnioski.

Jak powinieneś wiedzieć w tym momencie, ważne jest, aby w pierwszej kolejności ocenić pierwszorzędowe punkty końcowe podczas czytania wyników jakichkolwiek badań. Na przykład dwie metaanalizy wykazały pozytywny efekt antyarytmiczny lidokaina z zawałem mięśnia sercowego, a jedna metaanaliza była negatywna. W co wierzyć? Polecić lidokainę każdemu z zawałem mięśnia sercowego? Nie, ponieważ dwie pierwsze metaanalizy koncentrowały się na wpływie lidokainy na arytmie (tj. ocenie drugorzędowych punktów końcowych), a trzecia na wpływie lidokainy na przeżycie w zawale mięśnia sercowego (pierwotny punkt końcowy). W ten sposób lidokaina skutecznie tłumiła arytmie, ale jednocześnie zwiększała śmiertelność pacjentów.

Wady metaanaliz

Metaanalizy nie zastępują megabadań, a w niektórych przypadkach mogą nawet temu drugiemu zaprzeczać. Metaanalizy mogą być nieprzekonywający w następujących przypadkach:

1. jeśli metaanaliza dostarcza uogólnionego wniosku, chociaż badania obejmowały niejednorodną grupę pacjentów. Albo leczenie rozpoczęło się w różnym czasie iz różnymi dawkami leków;
2. jeśli skuteczność leczenia porównuje się w niektórych grupach z placebo, aw innych - ze znanym skutecznym lekiem porównawczym, ale wniosek jest ogólny. Lub nie bierze się pod uwagę charakteru towarzyszącej terapii;
3. w przypadku randomizacji złej jakości (podział na grupy nie był wystarczająco losowy).

Wyniki metaanaliz pomagają lekarzowi w wyborze leczenia, ale nie mogą być uniwersalne (na każdą okazję) i nie mogą zastąpić doświadczenia klinicznego lekarza.

Poziomy dowodów

Aby rozpoznać, jak bardzo można zaufać rekomendacji, gradacje(A, B, C) i poziomy dowodów(1, 2, 3, 4, 5). Miałem zamiar podać tutaj tę klasyfikację, ale po bliższym przyjrzeniu się okazało się, że wszystkie klasyfikacje, które posiadam, różnią się w szczegółach, ponieważ zostały przyjęte przez różne organizacje. Z tego powodu podaję tylko jeden z przykładów:

Jest to przykład klasyfikacji poziomów dowodów i gradacji zaleceń.

ok malejąca wiarygodność różne rodzaje badań są ułożone w następującej kolejności (źródło – Szwedzka Rada Metodologii Oceny Zdrowia):

• randomizowane badanie kontrolowane (tj. posiadanie grupy eksperymentalnej i kontrolnej z randomizacją),
• nierandomizowane badanie kontrolowane z równoczesną kontrolą,
• nierandomizowana próba z grupą kontrolną z historyczną kontrolą,
• badanie kliniczno-kontrolne,
• badanie kontrolowane krzyżowe, badanie krzyżowe,
• wyniki obserwacyjne (otwarte badanie nierandomizowane bez grupy),
• opis poszczególnych przypadków.

Jak analizować wyniki badań

Wszystkie wyniki uzyskane w badaniu klinicznym są przetwarzane przy użyciu metody statystyki matematycznej... Wzory i zasady obliczeń są dość skomplikowane, lekarz praktykujący na pewno nie musi ich znać, ale w szkole medycznej na wydziale lekarskim są one im wprowadzane na dwóch lekcjach fizyki w I roku i są wykorzystywane w higienie społecznej (organizacje opieki zdrowotnej) w 6 roku. Organizatorzy badań klinicznych dokonują wszystkich obliczeń samodzielnie, korzystając z pakietów oprogramowania statystycznego.

1) Statystyczna wiarygodność. W medycynie bierze się pod uwagę każdą wartość statystycznie wiarygodne jeśli jest określany z prawdopodobieństwem 95% lub większym. Pozwala to wykluczyć przypadkowe wpływy na wynik końcowy.

Jeżeli prawdopodobieństwo okazało się mniejsze niż 95%, to konieczne jest zwiększenie liczby analizowanych przypadków. Jeśli zwiększenie próby nie pomaga, to trzeba przyznać, że w tym przypadku trudno jest uzyskać wiarygodny wynik.

2) Prawdopodobieństwo błędu... Parametr oznaczony literą łacińską P(wartość p).

P- prawdopodobieństwo błędu w uzyskaniu wiarygodnego wyniku. Jest liczony w ułamkach jednego. Aby przeliczyć na wartości procentowe, pomnóż przez 100. W raportach z badań klinicznych występują trzy powszechnie używane znaczenia. P:

• p> 0,05 - NIE jest istotna statycznie (czyli prawdopodobieństwo błędu jest większe niż 5%),
• P< 0.05 - является статистически значимым (вероятность ошибки 5% и меньше),
• P< 0.01 - высокая статистическая значимость (вероятность ошибки не выше 1%).

Jesteś teraz w stanie zrozumieć większość odkryć zawartych w publikacjach naukowych czasopism medycznych. Ćwiczyć:

Wieloośrodkowe, randomizowane, prospektywne, otwarte badanie ze ślepą oceną punktu końcowego. ... Istotny spadek wskaźnika wrażliwości na insulinę uzyskano po 16 tygodniach leczenia w porównaniu z wartościami wyjściowymi zarówno w grupie moksonidyny (p=0,02) jak i w grupie metforminy (p=0,03). Nie było istotnych różnic w tym wskaźniku pomiędzy badanymi grupami (p = 0,92).

Podczas stosowania leków skuteczność powinna przekraczać potencjalne niebezpieczeństwo wystąpienia skutków ubocznych (niepożądanych reakcji). „Wrażenie kliniczne” skuteczności leku może być fałszywe, częściowo ze względu na subiektywność lekarza i pacjenta, a także stronniczość kryteriów oceny.

Badania kliniczne leków są podstawą farmakoterapii opartej na dowodach. Badanie kliniczne - każde badanie leku prowadzone w celu uzyskania dowodów jego bezpieczeństwa i skuteczności z udziałem ludzi jako podmiotów, mające na celu identyfikację lub potwierdzenie działania farmakologicznego, działań niepożądanych, badanie farmakokinetyki. Jednak przed rozpoczęciem badań klinicznych potencjalny lek przechodzi trudny etap badań przedklinicznych.

Badania przedkliniczne

Niezależnie od źródła produkcji badanie substancji biologicznie czynnej (BAS) polega na określeniu jej farmakodynamiki, farmakokinetyki, toksyczności i bezpieczeństwa.

Aby określić aktywność i selektywność działania substancji, stosuje się różne testy przesiewowe, przeprowadzane w porównaniu z lekiem referencyjnym. Wybór i liczba testów zależy od celów badawczych. Tak więc, w celu zbadania potencjalnych leków przeciwnadciśnieniowych, przypuszczalnie działających jako antagoniści naczyniowych receptorów α-adrenergicznych, bada się wiązanie tych receptorów in vitro. Ponadto, działanie przeciwnadciśnieniowe związku jest badane w modelach zwierzęcych doświadczalnego nadciśnienia tętniczego, jak również możliwych skutków ubocznych. W wyniku tych badań może być konieczna modyfikacja chemiczna cząsteczek substancji w celu uzyskania bardziej pożądanych właściwości farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych.

Następnie przeprowadzane jest badanie toksykologiczne najaktywniejszych związków (oznaczenie toksyczności ostrej, podprzewlekłej i przewlekłej), ich właściwości rakotwórczych. Oznaczenie szkodliwego działania na rozrodczość przeprowadza się w trzech fazach: ogólny wpływ na płodność i właściwości reprodukcyjne organizmu; możliwe mutagenne, teratogenne właściwości leków i embriotoksyczność, a także wpływ na implantację i embriogenezę; długoterminowe badania nad rozwojem około- i poporodowym. Możliwości określenia toksycznych właściwości leków są ograniczone i kosztowne. Należy mieć na uwadze, że uzyskane informacje nie mogą być w pełni ekstrapolowane na osobę, a rzadkie skutki uboczne są zwykle wykrywane dopiero na etapie badań klinicznych. Obecnie hodowle komórkowe (mikrosomy, hepatocyty lub próbki tkanek) są czasami wykorzystywane jako alternatywa dla eksperymentalnej przedklinicznej oceny bezpieczeństwa i toksyczności leków u zwierząt.

Ostatnim zadaniem badań przedklinicznych jest wybór metody wytwarzania badanego leku (np. synteza chemiczna, inżynieria genetyczna). Obowiązkowym elementem opracowywania leków przedklinicznych jest opracowanie postaci dawkowania i ocena jej stabilności, a także analitycznych metod kontroli.

Badania kliniczne

W największym stopniu wpływ farmakologii klinicznej na proces tworzenia nowych leków przejawia się w badaniach klinicznych. Wiele wyników badań farmakologicznych na zwierzętach zostało wcześniej automatycznie przeniesionych na ludzi. Potem, gdy wszyscy zdali sobie sprawę z potrzeby badań na ludziach, zwykle bez ich zgody przeprowadzano badania kliniczne na pacjentach. Znane są przypadki świadomie niebezpiecznych badań prowadzonych na osobach niechronionych społecznie (więźniów, chorych psychicznie itp.). Zajęło dużo czasu, zanim projekt badania porównawczego (obecność grupy „testowej” i grupy porównawczej) został ogólnie zaakceptowany. Prawdopodobnie to błędy w planowaniu badań i analizie ich wyników, a niekiedy fałszerstwa tych ostatnich, spowodowały szereg katastrof humanitarnych związanych z uwolnieniem toksycznych leków, np. roztworu sulfonamidu w glikolu etylenowym (1937), a także talidomid (1961), który był przepisywany jako środek przeciwwymiotny wczesne daty ciąża. W tym czasie lekarze nie wiedzieli o zdolności talidomidu do hamowania angiogenezy, co doprowadziło do narodzin ponad 10 000 dzieci z fokomelią (wadą wrodzoną dolne kończyny). W 1962 roku talidomid został zakazany do użytku medycznego. W 1998 roku talidomid uzyskał aprobatę amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) do stosowania w leczeniu trądu, a obecnie znajduje się w badaniach klinicznych dotyczących leczenia opornego na leczenie szpiczaka mnogiego i glejaka. Pierwszą organizacją rządową, która regulowała badania kliniczne, była amerykańska FDA, zaproponowana w 1977 roku. Dobra Praktyka Kliniczna (GCP). Najważniejszym dokumentem określającym prawa i obowiązki uczestników badań klinicznych była Deklaracja Helsińska Światowego Towarzystwa Medycznego (1968). Po licznych korektach pojawił się dokument końcowy – Wytyczne ICH dotyczące Dobrej Praktyki Klinicznej (ICH GCP). Postanowienia ICH GCP są zgodne z wymogami dotyczącymi badań klinicznych leków w Federacji Rosyjskiej i są odzwierciedlone w ustawie federalnej „O lekach” (nr 86-FZ z 22.06.98, z późniejszymi zmianami z dnia 01.02. 2000). Kolejnym oficjalnym dokumentem regulującym prowadzenie badań klinicznych w Federacji Rosyjskiej jest standard branżowy „Zasady prowadzenia wysokiej jakości badań klinicznych w Federacja Rosyjska».

Zgodnie z tymi dokumentami przez dobrą praktykę kliniczną rozumie się „standard planowania, wykonywania, monitorowania, audytowania i dokumentowania badań klinicznych oraz przetwarzania i prezentowania ich wyników; standard, który służy jako gwarancja dla społeczeństwa wiarygodności i dokładności uzyskanych danych i prezentowanych wyników, a także ochrony praw, zdrowia i anonimowości osób badanych.”

Wdrożenie zasad dobrej praktyki klinicznej zapewnia spełnienie następujących podstawowych warunków: udział wykwalifikowanych badaczy, podział odpowiedzialności pomiędzy uczestników badań, naukowe podejście do planowania badań, rejestracja danych i analiza prezentowanych wyników.

Realizacja badań klinicznych na wszystkich jej etapach podlega wielostronnej kontroli ze strony klienta badania, audytu, organów kontroli państwowej oraz niezależnej komisji etycznej, a wszelkie działania w ogóle prowadzone są zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej.

Prowadząc badania kliniczne na ludziach, badacz ma trzy główne zadania:

1. Ustalenie, w jakim stopniu efekty farmakologiczne ujawnione w doświadczeniach na zwierzętach odpowiadają danym, które można uzyskać podczas stosowania leków u ludzi;

2. Pokaż, że stosowanie leków ma znaczący efekt terapeutyczny;

3. Udowodnij, że nowy lek jest wystarczająco bezpieczny do stosowania u ludzi.

Normy etyczne i prawne badań klinicznych. Ochrona praw pacjentów i przestrzeganie standardów etycznych to złożone zagadnienie w badaniach klinicznych. Regulują je powyższe dokumenty, Komisja Etyki jest gwarantem przestrzegania praw pacjentów, na co należy uzyskać zgodę przed rozpoczęciem badań klinicznych. Głównym zadaniem Komisji jest ochrona praw i zdrowia podmiotów oraz zagwarantowanie ich bezpieczeństwa. Komisja etyczna dokonuje przeglądu informacji o leku, ocenia strukturę protokołu badania klinicznego, treść świadomej zgody oraz życiorysy badaczy, a następnie ocenia potencjalne ryzyko dla pacjentów oraz przestrzeganie ich gwarancji i praw.

Pacjent może uczestniczyć w badaniach klinicznych tylko za pełną i świadomą dobrowolną zgodą. Każdy pacjent powinien być w pełni poinformowany o możliwych konsekwencjach jego udziału w konkretnym badaniu klinicznym. Podpisuje świadomą pisemną zgodę, w której określa cele badania, korzyści z niego płynące dla pacjenta, jeśli uczestniczy w badaniu, niepożądane reakcje niepożądane związane z badanym lekiem, zapewniając podmiotowi niezbędną opiekę medyczną, jeśli zostaną zidentyfikowane podczas rozprawa, informacje o ubezpieczeniu. Ważnym aspektem ochrony pacjenta jest poufność.

Uczestnicy badania klinicznego. Pierwszym ogniwem w badaniach klinicznych jest twórca leku lub sponsor (najczęściej firma farmaceutyczna), drugim instytucja medyczna, na podstawie której prowadzone jest badanie, a trzecim pacjent. Łącznikiem między klientem a instytucją medyczną mogą być kontraktowe organizacje badawcze, które przejmują zadania i obowiązki sponsora i monitorują to badanie.

Prowadzenie badań klinicznych. Wiarygodność wyników badań klinicznych zależy wyłącznie od staranności ich planowania, realizacji i analizy. Każde badanie kliniczne powinno być prowadzone według ściśle określonego planu (protokołu badania), identycznego dla wszystkich uczestniczących w nim ośrodków medycznych.

Protokół badania zawiera opis celu i projektu badania, kryteria włączenia (i wykluczenia) do badania oraz ocenę skuteczności i bezpieczeństwa leczenia, metody leczenia uczestników badania, a także metody oraz terminy oceny, rejestracji i przetwarzania statystycznego wskaźników skuteczności i bezpieczeństwa.

Cele testu powinny być jasno określone. Podczas testowania produktu leczniczego jest to zwykle odpowiedź na pytanie: „Jak skuteczne jest to podejście terapeutyczne w określonych warunkach w porównaniu z innymi metodami terapeutycznymi lub w ogóle brakiem terapii?”… W niektórych przypadkach cel jest węższy, na przykład określenie optymalnego schematu dawkowania leku. Niezależnie od celu, konieczne jest jasne sformułowanie, który efekt końcowy będzie kwantyfikowany.

Zasady ICH GCP nie zezwalają na stosowanie materialnych zachęt w celu przyciągnięcia pacjentów do udziału w badaniu (z wyjątkiem zdrowych ochotników zaangażowanych w badanie farmakokinetyki lub biorównoważności leków). Pacjent musi spełniać kryteria wykluczenia.

Zwykle w badaniach nie mogą brać udziału kobiety w ciąży, kobiety karmiące piersią, pacjenci z ciężkimi dysfunkcjami wątroby i nerek, pogorszonych przez wywiad alergiczny. Niedopuszczalne jest włączanie do badania pacjentów ubezwłasnowolnionych bez zgody kuratorów, a także personelu wojskowego, więźniów.

Badania kliniczne u młodocianych pacjentów są prowadzone wyłącznie w przypadkach, gdy badany lek jest przeznaczony wyłącznie do leczenia chorób wieku dziecięcego lub prowadzi się badanie w celu uzyskania informacji na temat optymalnej dawki leku dla dzieci. Potrzebne są wstępne badania tego leku u dorosłych lub dorosłych z podobną chorobą, których wyniki służą jako podstawa do planowania badań u dzieci. Badając parametry farmakokinetyczne leków, należy pamiętać, że wraz z rozwojem dziecka parametry funkcjonalne organizmu dziecka zmieniają się szybko.

Badanie powinno obejmować pacjentów z jasno zweryfikowaną diagnozą i wykluczyć pacjentów, którzy nie spełniają z góry ustalonych kryteriów diagnostycznych.

Zwykle pacjenci z pewnym ryzykiem działań niepożądanych są wykluczani z badania, na przykład pacjenci z astmą oskrzelową podczas testowania nowych (3-blokerów, wrzód trawienny - nowe NLPZ).

Badanie wpływu leków u pacjentów w podeszłym wieku ze względu na współistniejące choroby wymagające farmakoterapii wiąże się z pewnymi problemami. W takim przypadku mogą wystąpić interakcje leków. Należy pamiętać, że skutki uboczne u osób starszych mogą wystąpić wcześniej i przy stosowaniu mniejszych dawek niż u osób w średnim wieku (np. dopiero po szerokim stosowanie NLPZ stwierdzono, że benoksaprofen jest toksyczny dla pacjentów w podeszłym wieku w dawkach stosunkowo bezpiecznych dla młodszych pacjentów).

Protokół badania dla każdej grupy badanych powinien zawierać informacje o lekach, dawkach, drogach i drogach podania, okresach leczenia, lekach, których stosowanie jest dozwolone (w tym terapia ratunkowa) lub wykluczone przez protokół.

W części protokołu „Ocena skuteczności” należy wymienić kryteria oceny skuteczności, metody i terminy rejestracji jego wskaźników. Na przykład podczas testowania nowego leku przeciwnadciśnieniowego u pacjentów z: nadciśnienie tętnicze Dobowe monitorowanie ciśnienia tętniczego, pomiar ciśnienia skurczowego i rozkurczowego w pozycji leżącej i siedzącej pacjenta jest stosowany jako kryteria wydolnościowe (oprócz dynamiki objawów klinicznych), natomiast średnie ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej jest mniejsze niż 90 mm Hg. Sztuka. lub spadek tego wskaźnika o 10 mm Hg. Sztuka. i więcej po zakończeniu leczenia w porównaniu z początkowymi danymi.

Bezpieczeństwo leków oceniane jest podczas całego badania poprzez analizę danych fizycznych, wywiad, testy funkcjonalne, EKG, badania laboratoryjne, pomiary parametrów farmakokinetycznych, rejestrację towarzyszącej terapii, a także skutków ubocznych. Informacje o wszystkich działaniach niepożądanych odnotowanych podczas badania należy wpisać do indywidualnej karty rejestracyjnej i karty skutków ubocznych. Efektem ubocznym jest każda niepożądana zmiana stanu pacjenta, inna niż stan przed rozpoczęciem leczenia, związana lub niezwiązana z badanym lekiem lub jakimkolwiek innym lekiem stosowanym w równoczesnej terapii lekowej.

Przetwarzanie statystyczne danych z badań klinicznych jest konieczne, ponieważ zwykle nie wszystkie obiekty populacji zainteresowania są badane, ale przeprowadzany jest losowy wybór opcji. Metody przeznaczone do rozwiązania tego problemu statystycznego nazywane są metodami randomizacji, czyli losowego podziału badanych na grupę eksperymentalną i kontrolną. Proces randomizacji, czas trwania leczenia, kolejność okresów leczenia i kryteria przerwania badania są odzwierciedlone w projekcie badania. Ściśle związany z problemem randomizacji jest problem „ślepoty” badania. Celem metody ślepej jest wyeliminowanie możliwości wpływu (świadomego lub przypadkowego) lekarza, badacza, pacjenta na uzyskane wyniki. Idealna jest próba z podwójnie ślepą próbą, w której ani pacjent, ani lekarz nie wiedzą, jakie leczenie otrzymuje pacjent. Aby wykluczyć subiektywny czynnik wpływający na leczenie, w badaniach klinicznych stosuje się placebo („obojętne”), co pozwala odróżnić farmakodynamiczne i sugestywne działanie leku, odróżnić działanie leków od samoistnych remisji w przebiegu choroba i wpływ czynniki zewnętrzne, aby uniknąć uzyskiwania fałszywie negatywnych wniosków (na przykład równa skuteczność badanego leku i placebo może być związana ze stosowaniem niewystarczająco czułej metody oceny efektu lub niską dawką leków).

Indywidualna karta rejestracyjna służy jako łącze informacyjne między badaczem a klientem badania i zawiera następujące obowiązkowe sekcje: badanie przesiewowe, kryteria włączenia/wyłączenia, bloki na wizytę, przepisanie badanego leku, wcześniejsza i równoczesna terapia, rejestracja niepożądany reakcje na lek i zakończenie badania klinicznego.

Fazy ​​badania klinicznego. Badania kliniczne leków prowadzone są w placówkach opieki zdrowotnej posiadających licencję na ich prowadzenie. Eksperci biorący udział w badaniach klinicznych muszą przejść specjalistyczne szkolenie w zakresie zasad prowadzenia wysokiej jakości badań klinicznych. Kontrolę nad badaniami sprawuje Departament Państwowej Kontroli Leków i technologia medyczna.

Kolejność badania leków podzielona jest na cztery fazy (Tabela 9-1).

Tabela 9-1. Fazy ​​badań klinicznych

Faza pierwsza - Pierwszy etap badania kliniczne, rozpoznawcze i szczególnie ściśle monitorowane. Zwykle w tej fazie bierze udział 20-50 zdrowych ochotników. Celem fazy I jest określenie tolerancji leku, jego bezpieczeństwa w krótkotrwałym stosowaniu, szacowanej skuteczności, działania farmakologicznego i farmakokinetyki oraz uzyskanie informacji o maksymalnej bezpiecznej dawce. Badany związek przepisuje się w małych dawkach ze stopniowym wzrostem, aż do pojawienia się oznak działania toksycznego. Początkowa dawka toksyczna jest określana w badaniach przedklinicznych, u ludzi jest eksperymentalna. Obowiązkowe monitorowanie stężenia leku we krwi odbywa się z definicją bezpiecznego zakresu i wykrywane są nieznane metabolity. Rejestrowane są skutki uboczne, badany jest stan czynnościowy narządów, parametry biochemiczne i hematologiczne. Przed rozpoczęciem testu przeprowadza się dokładne badanie kliniczne i laboratoryjne ochotników w celu wykluczenia chorób ostrych i przewlekłych. Jeśli niemożliwe jest przetestowanie leku na zdrowych ludziach (na przykład leki cytotoksyczne, 1C przeciwko AIDS), przeprowadzane są badania na pacjentach.

Faza II jest kluczowa, ponieważ uzyskane informacje przesądzają o celowości kontynuowania badań nad nowym lekiem u większej liczby pacjentów. Jego celem jest udowodnienie skuteczności klinicznej J1C podczas testowania w określonej grupie pacjentów, ustalenie optymalnego schematu dawkowania, dalsze badanie bezpieczeństwa leku u dużej liczby pacjentów oraz badanie interakcji lekowych. Porównaj skuteczność i bezpieczeństwo badanego leku z lekiem referencyjnym i placebo. Ta faza trwa zwykle około 2 lat.

Faza III – pełnoskalowe, rozszerzone, wieloośrodkowe badania kliniczne leku w porównaniu z placebo lub lekami referencyjnymi. Zazwyczaj kilka kontrolowanych badań jest przeprowadzanych w różnych krajach zgodnie z jednym protokołem badań klinicznych. Uzyskane informacje wyjaśniają skuteczność leku u pacjentów, biorąc pod uwagę współistniejące choroby, wiek, płeć, interakcje leków, a także wskazania do stosowania i schemat dawkowania. W razie potrzeby bada się parametry farmakokinetyczne dla różnych stanów patologicznych (jeśli nie były badane w fazie II). Po zakończeniu tej fazy środek farmakologiczny uzyskuje status leku po rejestracji (proces kolejnych czynności eksperckich i administracyjno-prawnych) wraz z wpisem do Rejestru Państwowego i nadaniem mu numeru rejestracyjnego. Dokumenty wymagane do rejestracji nowego leku są rozpatrywane przez Departament Państwowej Kontroli Leków i Sprzętu Medycznego i przesyłane do zbadania do wyspecjalizowanych komisji Komisji Farmakologicznej i Farmakopealnej. Komisje mogą zalecić producentowi przeprowadzenie dodatkowych badań klinicznych, w tym biorównoważności (dla leków generycznych). Po pozytywnej ocenie eksperckiej przedłożonych dokumentów komisje rekomendują Zakładowi rejestrację leków, po czym lek wchodzi na rynek farmaceutyczny.

Faza IV i badania postmarketingowe. Celem IV fazy jest wyjaśnienie cech działania leku, dodatkowa ocena jego skuteczności i bezpieczeństwa w duża liczba pacjentów. Rozszerzone badania kliniczne po wprowadzeniu do obrotu charakteryzują się powszechnym stosowaniem nowego leku w praktyce medycznej. Ich celem jest identyfikacja wcześniej nieznanych, szczególnie rzadkich skutków ubocznych. Uzyskane dane mogą służyć jako podstawa do wprowadzenia odpowiednich zmian w instrukcji stosowania leku.

Medycyna oparta na dowodach

Koncepcja medycyny opartej na dowodach, zaproponowana na początku lat 90., zakłada sumienne, dokładne i sensowne wykorzystanie najlepszych wyników badań klinicznych do wyboru leczenia dla konkretnego pacjenta. Takie podejście pozwala zmniejszyć liczbę błędy medyczne, ułatwiają podejmowanie decyzji lekarzom, administratorom szpitali i prawnikom, a także obniżają koszty opieki zdrowotnej. Koncepcja medycyny opartej na dowodach oferuje metody prawidłowej ekstrapolacji danych z randomizowanych badań klinicznych w celu rozwiązania praktycznych problemów związanych z leczeniem konkretnego pacjenta. Jednocześnie medycyna oparta na dowodach jest pojęciem lub metodą podejmowania decyzji, nie pretenduje do tego, by jej wnioski w pełni determinowały wybór leków i inne aspekty pracy terapeutycznej.

Medycyna oparta na dowodach ma na celu rozwiązanie następujących ważnych kwestii:

Czy można ufać wynikom badania klinicznego?

Jakie są te wyniki, jak ważne są?

Czy te wyniki można wykorzystać do podejmowania decyzji w leczeniu konkretnych pacjentów?

Poziomy (klasy) dowodów. Wygodnym mechanizmem, który pozwala specjaliście ocenić jakość dowolnego badania klinicznego i wiarygodność uzyskanych danych, jest zaproponowany na początku lat 90. system oceny badań klinicznych. Zwykle rozróżnia się od 3 do 7 poziomów dowodów, przy czym wraz ze wzrostem numeru seryjnego poziomu spada jakość badania klinicznego, a wyniki wydają się mniej wiarygodne lub mają jedynie przybliżoną wartość. Rekomendacje ze studiów na różnych poziomach są zwykle oznaczane literami łacińskimi A, B, C, D.

Poziom I (A) – dobrze zaprojektowane, duże, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badania. Ten poziom dowodów obejmuje również dane z metaanalizy kilku randomizowanych badań kontrolowanych.

Poziom II (B) - małe badania randomizowane i kontrolowane (jeśli nie uzyskano statystycznie poprawnych wyników ze względu na małą liczbę pacjentów włączonych do badania).

Poziom III (C) - badania kliniczno-kontrolne lub badania kohortowe (czasami określane jako poziom II).

Poziom IV (D) - informacje zawarte w raportach grup eksperckich lub konsensusie eksperckim (czasami określany jako poziom III).

Punkty końcowe w badaniach klinicznych. Pierwszorzędowe, drugorzędowe i trzeciorzędowe punkty końcowe można wykorzystać do oceny skuteczności nowego J1C w badaniach klinicznych. Te kluczowe wskaźniki są oceniane w kontrolowanych badaniach porównawczych na podstawie wyników leczenia w co najmniej dwóch grupach: głównej (pacjenci otrzymują nową metodę leczenia lub nowy lek) i porównawczej (pacjenci nie otrzymują badanego leku lub Brać znany lek porównanie). Na przykład w badaniu skuteczności leczenia i zapobiegania chorobie wieńcowej serca (CHD) rozróżnia się następujące „punkty końcowe”.

Podstawowy - główne wskaźniki związane z możliwością wydłużenia oczekiwanej długości życia pacjenta. W badaniach klinicznych obejmują one zmniejszenie ogólnej śmiertelności, śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych, w szczególności zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu.

Wskaźniki wtórne - odzwierciedlają poprawę jakości życia, albo ze względu na zmniejszenie zachorowalności, albo złagodzenie objawów choroby (na przykład zmniejszenie częstości napadów dusznicy bolesnej, zwiększenie tolerancji wysiłku).

Trzeciorzędowe - wskaźniki związane z możliwością zapobiegania chorobie (na przykład u pacjentów z chorobą wieńcową - stabilizacja ciśnienia krwi, normalizacja stężenia glukozy we krwi, obniżenie stężenia cholesterolu całkowitego, LDL itp.).

Metaanaliza to metoda wyszukiwania, oceny i łączenia wyników wielu kontrolowanych badań. W wyniku metaanalizy możliwe jest ustalenie pozytywnych lub niepożądanych efektów leczenia, których nie można wykryć w poszczególnych badaniach klinicznych. Niezbędne jest, aby badania włączone do metaanalizy były starannie randomizowane, a ich wyniki publikowane wraz ze szczegółowym protokołem badania, wskazującym kryteria wyboru i oceny oraz wybór punktów końcowych. Na przykład w dwóch metaanalizach stwierdzono korzystny wpływ lidokainy w zaburzeniach rytmu serca u pacjentów z zawałem serca, a w jednej wzrost liczby zgonów, co jest najważniejszym wskaźnikiem oceny działania tego leku.

Wartość medycyny opartej na dowodach w praktyce klinicznej. Obecnie koncepcja medycyny opartej na dowodach jest szeroko stosowana przy podejmowaniu decyzji o wyborze leków w określonych sytuacjach klinicznych. Współczesne wytyczne dotyczące praktyki klinicznej, oferujące określone zalecenia, dostarczają im oceny dowodów. Istnieje również międzynarodowa Inicjatywa Cochrane (Biblioteka Cochran), która jednoczy i systematyzuje wszystkie informacje zgromadzone w tym obszarze. Przy wyborze leku, wraz z zaleceniami receptariusza leków, międzynarodowych lub wytyczne krajowe o praktyce klinicznej, czyli systematycznie opracowywanych dokumentach mających ułatwić praktykującemu lekarzowi, prawnikowi i pacjentowi podejmowanie decyzji w określonych sytuacjach klinicznych. Jednak badania w Wielkiej Brytanii wykazały, że lekarze ogólna praktyka nie zawsze są skłonni do stosowania w swojej pracy zaleceń krajowych. Ponadto tworzenie jasnych systemów rekomendacji spotkało się z krytyką ekspertów, którzy uważają, że ich stosowanie ogranicza swobodę myślenia klinicznego. Z drugiej strony stosowanie takich wskazówek stymulowało odejście od rutyny i nie wystarczyło skuteczne metody diagnostyka i leczenie, a ostatecznie podniósł poziom opieka medyczna chory.

Podsumowując, należy zauważyć, że wyniki współczesnych badań klinicznych nie mogą być uważane za ostateczne i absolutnie wiarygodne. Jest oczywiste, że dokonały się i będą następować ewolucyjne skoki w badaniach nad nowymi lekami, co prowadzi i będzie prowadzić do fundamentalnie nowych koncepcji klinicznych i farmakologicznych, a w konsekwencji do nowych metodologicznych podejść do badania leków podczas badań klinicznych .

PODSTAWY RACJONALNA FARMAKOTERAPIA

Farmakoterapia jest jedną z głównych metod leczenia zachowawczego. Nowoczesna farmakoterapia jest dynamicznie rozwijającą się dziedziną medycyny klinicznej i rozwija naukowy system stosowania leków. Farmakoterapia opiera się głównie na diagnoza kliniczna i farmakologii klinicznej. Naukowe zasady nowoczesnej farmakoterapii kształtowane są na podstawie farmakologii, fizjologii patologicznej, biochemii, a także dyscyplin klinicznych. Dynamika objawów chorobowych w przebiegu farmakoterapii może stanowić kryterium klinicznej oceny jakości i stopnia uzyskanego efektu farmakologicznego.

Podstawowe zasady farmakoterapii

Farmakoterapia powinna być skuteczna, to znaczy zapewniać skuteczne rozwiązanie przydzielonych zadań terapeutycznych w określonych sytuacjach klinicznych. Strategiczne cele farmakoterapii mogą być różne: wyleczenie (w tradycyjnym znaczeniu), spowolnienie rozwoju lub zatrzymanie zaostrzenia, zapobieganie rozwojowi choroby (i jej powikłań) lub eliminacja bolesnych lub niekorzystnych rokowniczo objawów. W chorobach przewlekłych medycyna wyznaczyła jako główny cel leczenie pacjentów kontrolę choroby przy dobrej jakości życia (tj. subiektywnie dobry stan pacjenta, mobilność fizyczna, brak bólu i dyskomfortu, umiejętność służenia sobie, działalność).

Jedną z podstawowych zasad nowoczesnej farmakoterapii, realizowanej wysokoaktywnymi lekami działającymi na różne funkcje organizmu, jest bezpieczeństwo leczenia.

Zasada minimalizacji farmakoterapii polega na wykorzystaniu do osiągnięcia: efekt terapeutyczny minimalna ilość leków, czyli ograniczenie farmakoterapii tylko do ilości i czasu stosowania leków, bez których leczenie jest albo niemożliwe (niewystarczająco skuteczne), albo wymaga zastosowania bardziej „niebezpiecznych” niż farmakoterapia, metod leczenia. Zasada ta implikuje odrzucenie nieuzasadnionej polipragmazji i politerapii. Realizację tej zasady ułatwia prawidłowa ocena możliwości częściowego zastąpienia farmakoterapii innymi metodami leczenia (na przykład balneo-, klimatyczne, psycho-, fizjoterapia itp.).

Zasada racjonalności zakłada optymalny stosunek skuteczności i bezpieczeństwa farmakoterapii, dzięki czemu zapewniony jest maksymalny możliwy efekt terapeutyczny przy najmniejszym ryzyku wystąpienia działań niepożądanych. W przypadku wskazań do łącznego stosowania kilku leków zasada racjonalności obejmuje ocenę medyczną porównawczego znaczenia skuteczności i bezpieczeństwa w celu ograniczenia liczby przepisanych leków. Oceniane są również potencjalne przeciwwskazania do farmakoterapii, w tym brak rozpoznania (np. ból brzucha) oraz niezgodność leczenia lekowego i nielekowego (np. defibrylacja w przypadku zaburzeń rytmu serca po wcześniejszym zastosowaniu glikozydów nasercowych). W niektórych przypadkach niejednoznaczność diagnozy wręcz przeciwnie może być wskazaniem do farmakoterapii w diagnostyce eksjuvantibusa. Zasada ekonomicznej farmakoterapii jest stosowana w przypadkach, gdy możliwość leczenia etiotropowego lub patogenetycznego wyklucza (lub minimalizuje) potrzebę stosowania środków objawowych lub leków działających na wtórne ogniwa patogenezy.

Możliwość kontroli farmakoterapii pozwala na ciągłą analizę medyczną i ocenę zarówno oczekiwanych, jak i nieprzewidzianych skutków stosowania leków. Pozwala to na szybkie dostosowanie wybranej taktyki leczenia (zmiana dawki, drogi podania leku, zastąpienie nieskutecznego i/lub wywołującego skutki uboczne leku innym itp.). Przestrzeganie tej zasady opiera się na wykorzystaniu obiektywnych kryteriów i metod oceny jakości i stopnia efektu terapeutycznego oraz wczesnego wykrywania niepożądanych i skutków ubocznych leków. Zasada indywidualizacji farmakoterapii nie zawsze jest możliwa, dlatego rozwój zaplecze naukowe do jego aprobaty - jedno z głównych zadań farmakologii klinicznej. Praktyczna realizacja zasady indywidualizacji farmakoterapii charakteryzuje najwyższy poziom biegłości w metodzie farmakoterapii. Zależy to od kwalifikacji specjalisty, dostarczając mu pełnej i rzetelnej informacji o działaniu leku, a także dostępności nowoczesnych metod monitorowania stanu funkcjonalnego narządów i układów, a także działania leku.

Rodzaje farmakoterapii

Wyróżnia się następujące rodzaje farmakoterapii:

1. Etiotropowy (eliminacja przyczyny choroby).

2. Patogenetyczne (wpływające na mechanizm rozwoju choroby).

3. Substytucyjne (rekompensata za brak substancji życiowych w ciele).

4. Objawowe (eliminacja niektórych zespołów lub objawów choroby).

5. Wzmocnienie ogólne (przywrócenie zaburzonych ogniw układu adaptacyjnego organizmu).

6. Profilaktyczny (zapobieganie rozwojowi ostrego procesu lub zaostrzenia przewlekłego).

Na ostra choroba najczęściej leczenie rozpoczyna się od farmakoterapii etiotropowej lub patogenetycznej. W przypadku zaostrzenia chorób przewlekłych wybór rodzaju farmakoterapii zależy od charakteru, nasilenia i lokalizacji procesu patologicznego, wieku i płci pacjenta, stanu jego układów kompensacyjnych, w większości przypadków leczenie obejmuje wszystkie rodzaje farmakoterapii.

Sukcesy farmakoterapii w ostatnich latach są ściśle związane z rozwojem zasad i technologii medycyny opartej na dowodach (patrz rozdział „Badania kliniczne leki... Medycyna oparta na dowodach "). Wyniki tych badań (poziom wiarygodności A) przyczyniają się do wprowadzenia do praktyki klinicznej nowych technologii ukierunkowanych na spowolnienie rozwoju choroby oraz opóźnienie ciężkich i śmiertelnych powikłań (np. zastosowanie β-blokerów i spironolaktonu w przewlekłych chorobach serca niewydolność, wziewne glikokortykosteroidy na astmę oskrzelową, inhibitory ACE na cukrzycę itp.). W oparciu o medycynę popartą dowodami rozszerzono również wskazania do długotrwałego, a nawet dożywotniego stosowania leków.

Związek między farmakologią kliniczną a farmakoterapią jest tak bliski, że czasami trudno jest rozgraniczyć między nimi. Obie oparte są na wspólnych zasadach, mają wspólne cele i zadania, a mianowicie: skuteczną, kompetentną, bezpieczną, racjonalną, zindywidualizowaną i ekonomiczną terapię. Różnica polega na tym, że farmakoterapia określa strategię i cel leczenia, podczas gdy farmakologia kliniczna dostarcza taktyki i technologii do osiągnięcia tego celu.

Cele i zadania racjonalnej farmakoterapii

Racjonalna farmakoterapia dla konkretnego pacjenta obejmuje rozwiązanie następujących zadań:

Ustalenie wskazań do farmakoterapii i jej celu;

Wybór leków lub połączenie leków;

Wybór dróg i metod podawania oraz form uwalniania leków;

Określanie indywidualnej dawki i schematu dawkowania leków;

Korekta schematów dawkowania leków podczas leczenia;

Dobór kryteriów, metod, środków i terminów kontroli farmakoterapii;

Uzasadnienie terminu i czasu trwania farmakoterapii;

Ustalenie wskazań i technologii odstawienia leku.

Od czego zaczyna się farmakoterapia?

Przed rozpoczęciem farmakoterapii należy określić jej potrzebę.

Jeśli interwencja jest konieczna w trakcie choroby, lek można przepisać pod warunkiem, że prawdopodobieństwo jego działania terapeutycznego jest większe niż prawdopodobieństwo niepożądanych konsekwencji jego stosowania.

Farmakoterapia nie jest wskazana, jeśli choroba nie zmienia jakości życia pacjenta, jej przewidywany wynik nie zależy od stosowania leków, a terapia nielekowa jest skuteczna i bezpieczna, korzystniejsza lub nieunikniona (np. konieczność operacja w nagłych wypadkach).

Zasada racjonalności leży u podstaw konstrukcji taktyk farmakoterapii w konkretnej sytuacji klinicznej, której analiza pozwala uzasadnić wybór najodpowiedniejszych leków, ich postaci dawkowania, dawek i dróg podawania oraz (przypuszczalnie) czasu stosowania . To ostatnie zależy od oczekiwanego przebiegu choroby, efektu farmakologicznego i prawdopodobieństwa uzależnienia od narkotyków.

Cele i zadania farmakoterapii w dużej mierze zależą od jej rodzaju i mogą różnić się leczeniem etiotropowym i patogenetycznym.

Na przykład cel i zadanie farmakoterapii objawowej w sytuacji ostrej są zwykle takie same – osłabienie dolegliwości bólowych, złagodzenie bólu, obniżenie temperatury ciała itp.

W terapii patogenetycznej w zależności od przebiegu choroby (ostry, podostry lub przewlekły) zadania farmakoterapii mogą się znacznie różnić i determinować różne technologie stosowania leków. Tak więc zadaniem farmakoterapii w przełomie nadciśnieniowym jest szybkie złagodzenie jego objawów i zmniejszenie prawdopodobieństwa powikłań pod kontrolą objawów klinicznych oraz obniżenie ciśnienia tętniczego do wymaganych wartości. Dlatego w technologii „test farmakologiczny” stosuje się lek lub połączenie leków (patrz poniżej). Przy ciężkim i uporczywym nadciśnieniu tętniczym można wykonać stopniowe obniżenie ciśnienia krwi, a bezpośrednim celem terapii patogenetycznej będzie wyeliminowanie objawów choroby, a celem strategicznym jest przedłużenie życia pacjenta, zapewnienie jakości życia i zmniejszyć ryzyko powikłań. Podczas terapii patogenetycznej wykorzystuje się różne technologie, aby zapewnić zindywidualizowaną farmakoterapię.

Etapy racjonalnej farmakoterapii

Zadania farmakoterapii rozwiązywane są w kilku etapach.

W pierwszym etapie wybór leków jest zwykle przeprowadzany zgodnie z chorobą podstawową (zespół). Ten etap obejmuje określenie celu i celów leczenia konkretnego pacjenta, biorąc pod uwagę charakter i ciężkość choroby, ogólne zasady jej leczenia, możliwe powikłania poprzedniej terapii. Uwzględnia się rokowanie choroby i osobliwości jej manifestacji u konkretnego pacjenta. Bardzo ważne dla skuteczności i bezpieczeństwa farmakoterapii jest określenie stopnia zaburzeń czynnościowych organizmu oraz pożądanego stopnia ich powrotu do zdrowia.

Na przykład w przypadku przełomu nadciśnieniowego u pacjenta z wcześniej prawidłowym ciśnieniem krwi pożądanym efektem jest normalizacja ciśnienia krwi w ciągu 30-60 minut, a u pacjenta ze stabilnym nadciśnieniem tętniczym spadek ciśnienia krwi do wartości, do których jest przystosowany. Podczas usuwania pacjenta z ostrego obrzęku płuc można ustawić zadanie uzyskania niezbędnego działania moczopędnego (1 litr moczu na 1 godzinę).

W leczeniu chorób o przebiegu podostrym i przewlekłym pożądany wynik może być różny na różnych etapach terapii.

Dobór parametrów kontrolnych jest trudniejszy przy prowadzeniu terapii typu „metabolicznego”. W takich przypadkach ocenę działania leku można przeprowadzić pośrednio za pomocą metod medycyny opartej na dowodach lub metaanalizy. Na przykład, aby udowodnić skuteczność stosowania trimetazydyny w Leczenie CHD, konieczne było przeprowadzenie wieloośrodkowego badania prospektywnego i ocena możliwości jego powołania, wykazującego zmniejszenie częstości występowania powikłań choroby wieńcowej w grupie badanej w porównaniu z grupą kontrolną.

W pierwszym etapie, na podstawie charakterystyki przebiegu choroby (zespołu) i stopnia zaburzeń czynnościowych, określa się główne powiązania patofizjologiczne, domniemane cele i mechanizmy działania leku, czyli spektrum niezbędnej farmakodynamiki wpływ leków na konkretnego pacjenta. Określa się również pożądane (lub konieczne) parametry farmakokinetyczne leku i wymaganą postać dawkowania. W ten sposób uzyskuje się model optymalnego leku dla konkretnego pacjenta.

Drugi etap polega na wyborze grupa farmakologiczna lub grupy leków, biorąc pod uwagę ich mechanizm działania i właściwości farmakologiczne. Wybór konkretnego leku zależy od jego mechanizmu działania, biodostępności, dystrybucji tkankowej i eliminacji, a także dostępności niezbędnych postaci dawkowania.

Trzeci etap to wybór konkretnego leku, określenie jego dawki, częstotliwości podawania oraz metod monitorowania jego skuteczności i bezpieczeństwa. Wybrany lek powinien odpowiadać „optymalnemu” (lub blisko niego).

Czwarty etap to korekta w trwającej farmakoterapii ze względu na jej nieskuteczność, pojawienie się nowych objawów lub powikłań choroby lub osiągnięcie przewidywanej stabilizacji stanu klinicznego pacjenta.

Jeśli terapia jest nieskuteczna, konieczne jest przepisanie leków o innym mechanizmie działania lub kombinacji leków. Konieczne jest przewidzenie i wykrycie zmniejszenia działania niektórych leków z powodu tachyfilaksji, indukcji enzymów wątrobowych, tworzenia AT do leków itp. dawki (na przykład klonidyna), wyznaczenie innego leku lub połączenie leki.

Gdy stan pacjenta ustabilizuje się, lek należy odstawić lub przepisać go jako leczenie podtrzymujące. W przypadku odstawienia niektórych leków (np. leków przeciwdepresyjnych, przeciwdrgawkowych, klonidyny, metylodopy, beta-blokerów, wolnych blokerów kanału wapniowego, blokerów receptora histaminowego H2, ogólnoustrojowych glikokortykosteroidów) dawkę należy stopniowo zmniejszać.

Historia farmakologiczna

Na II i III etapie farmakoterapii, starannie i celowo zebrany wywiad farmakologiczny jest niezbędny do podejmowania decyzji. Uzyskane informacje pozwalają nam uniknąć błędów (czasem nieodwracalnych) w obecności nietolerancji leków, zorientować się w skuteczności lub nieskuteczności wcześniej stosowanych leków (a czasem o przyczynie niskiej skuteczności lub rozwoju działań niepożądanych). Na przykład niepożądane reakcje na lek charakterystyczne dla przedawkowania teofiliny (nudności, wymioty, zawroty głowy, niepokój), gdy pacjent stosował teopek w dawce 300 mg, były spowodowane tym, że pacjent ostrożnie żuł tabletki i mył je z wodą, co zmieniło kinetykę przedłużonej postaci leku i doprowadziło do wytworzenia wysokiego szczytowego stężenia teofiliny we krwi.

Wywiad farmakologiczny może mieć istotny wpływ na wybór leku podstawowego lub jego dawki początkowej oraz zmienić taktykę terapii lekowej. Na przykład brak w przeszłości działania enalaprilu w dawce 5 mg w nadciśnieniu tętniczym u pacjenta z cukrzycą typu 2 sugeruje konieczność przepisywania leku w większej dawce. Wzmianka o „ucieczce” działania moczopędnego furosemidu przy długotrwałym stosowaniu u pacjenta z przewlekłą niewydolnością serca determinuje celowość dodatkowego podawania leków moczopędnych oszczędzających potas lub preparatów potasowych. Nieskuteczność wziewnych glikokortykosteroidów u pacjenta z astmą oskrzelową może być wynikiem naruszenia techniki inhalacji.

Wybór leku i jego schemat dawkowania

W ostatnich latach leczenie często rozpoczyna się od leków regulowanych. Regulowane leki pierwszego rzutu na wiele powszechnych schorzeń są dobrze znane i zwykle przepisywane. Lek pierwszego wyboru znajduje się na stanowej liście leków niezbędnych do życia, jest dostępny w receptariuszu instytucji medycznej i jest oferowany w zatwierdzonych standardowych schematach leczenia dla rozważanej kategorii pacjentów. Na przykład, jeśli „optymalny” lek określony przez lekarza zbliży się do regulowanych parametrów farmakodynamicznych i farmakokinetycznych, ten ostatni może stać się lekiem pierwszego wyboru.

III etap farmakoterapii jest trudny, istnieją różne możliwości rozwiązania jego problemów. Tak więc, jeśli wskazana jest historia nietolerancji lub wiarygodny brak efektu podczas stosowania leku regulowanego, wybierany jest inny lek, który odpowiada „optymalnemu”. Może to być również lek regulowany, ale w konkretnej sytuacji klinicznej może być konieczny wybór leku niestandardowego.

Po wybraniu leku konieczne jest wyjaśnienie informacji o początku i czasie rozwoju jego maksymalnego efektu, wszystkich efektów farmakologicznych i konieczne jest skorelowanie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych z współistniejącymi chorobami u konkretnego pacjenta. Potem już na tym etapie czasami trzeba zrezygnować z używania wybranego leku. Na przykład, jeśli istnieją wszystkie wskazania do stosowania azotanów u pacjenta, nie są one przepisywane na współistniejącą jaskrę lub podwyższone ciśnienie śródczaszkowe.

Leczenie zwykle rozpoczyna się od regulowanej średniej dawki i zalecanego schematu dawkowania (biorąc pod uwagę drogę podania). Przy ustalaniu indywidualnej dawki leku wychodzi się z idei jego średniej dawki, czyli takiej dawki, która zapewnia terapeutyczne stężenia leku w organizmie przy wybranej drodze podania u większości pacjentów. Pojedynczą dawkę definiuje się jako odchylenie od średniej wymaganej dla konkretnego przypadku. Konieczność zmniejszenia dawki powstaje w związku ze zmianami związanymi z wiekiem, dysfunkcją narządów zaangażowanych w eliminację leków, zaburzeniami homeostazy, zmianami wrażliwości receptorów w narządach docelowych, nadwrażliwością indywidualną itp.

Lek w dawkach przekraczających średnią jest przepisywany ze zmniejszeniem biodostępności leku, niską wrażliwością pacjenta na niego, a także stosowaniem leków osłabiających jego działanie (antagonistów lub przyspieszających biotransformację lub wydalanie). Pojedyncza dawka leku może znacznie różnić się od podanej w podręcznikach i podręcznikach. W trakcie stosowania leku dawka jest dostosowywana.

Biorąc pod uwagę cel i w zależności od czasu działania podawanego leku, określa się pojedynczą, dzienną, a czasem oczywiście dawkę. Dawki leków, które charakteryzują się kumulacją materialną lub funkcjonalną, mogą być różne na początku leczenia (dawka początkowa, nasycająca) oraz w trakcie jej kontynuacji (dawka podtrzymująca). W przypadku takich leków (na przykład glikozydów nasercowych, amiodaronu) opracowywane są różne początkowe schematy dawkowania, zapewniające różne szybkości początku efektu w zależności od szybkości nasycenia. Przy określaniu pojedynczej dawki kryterium jej adekwatności jest wymagany efekt terapeutyczny w przewidywanych okresach działania leku po jego pojedynczym podaniu.

Należy opracować indywidualny schemat dawkowania leków zgodnie z chronofarmakologią, co zwiększa skuteczność i bezpieczeństwo farmakoterapii. Technologią chronofarmakologiczną, która zwiększa skuteczność farmakoterapii, jest chronoterapia zapobiegawcza, która uwzględnia czas wystąpienia maksymalnego odchylenia danej funkcji od wartości prawidłowych oraz farmakokinetykę odpowiednich leków. Na przykład wyznaczenie enalaprilu pacjentowi z nadciśnieniem tętniczym 3-4 godziny przed "zwykłym" maksymalnym wzrostem ciśnienia krwi zwiększy skuteczność terapii przeciwnadciśnieniowej. Podejście chronofarmakologiczne uwzględniające rytmy biologiczne, leży u podstaw celu całego dzienna dawka ogólnoustrojowe glikokortykosteroidy rano w celu zmniejszenia ryzyka wtórnej niewydolności nadnerczy.

Schemat dawkowania leków może być standardowy, odpowiadający instrukcji użytkowania. Korektę schematu dawkowania przeprowadza się z uwzględnieniem specyfiki przebiegu choroby, a także zgodnie z wynikami testu farmakologicznego. W niektórych przypadkach stosuje się miareczkowanie dawki, tj. powolne, stopniowe zwiększanie indywidualnej dawki tolerowanej ze ścisłą obiektywną kontrolą przewidywanych działań niepożądanych i efektów farmakodynamicznych (np. wybór dawki p-blokera w przewlekłej niewydolności serca) .

Pojęcie testu farmakologicznego

Test narkotykowy, czyli test farmakologiczny, to ocena indywidualnej reakcji pacjenta na pierwsze zażycie leków. Jest to ważne podejście technologiczne stosowane w farmakoterapii do personalizacji leczenia. Badanie pozwala określić stopień i odwracalność zaburzeń czynnościowych, tolerancję wybranego leku oraz w wielu przypadkach przewidzieć efekt kliniczny, a także określić schemat dawkowania (zwłaszcza jeśli istnieje korelacja między pierwszym efektem lek i jego późniejsze działanie).

Testy farmakologiczne wykorzystywane są w diagnostyce funkcjonalnej np. echokardiografia wysiłkowa z dobutaminą – w celu weryfikacji rozpoznania choroby wieńcowej oraz badania stanu żywotnego mięśnia sercowego u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca, echokardiografia z testem nitroglicerynowym – w celu określenia odwracalności restrykcyjna dysfunkcja rozkurczowa lewej komory; EKG z testem atropiny - do diagnostyki różnicowej bradykardii pochodzenia funkcjonalnego lub organicznego; funkcja oddychania zewnętrznego (FVD) z próbką z p 2 -adrenomimetyki - w celu określenia odwracalności niedrożności oskrzeli.

Stosowanie leków w ostrej sytuacji klinicznej można również uznać za badanie farmakologiczne (lekarz ocenia skuteczność i bezpieczeństwo leków). Na przykład dla podawanie dożylne furosemid konieczne jest kontrolowanie nie tylko ilości wydalanego moczu, ale także ciśnienia krwi ze względu na ryzyko rozwoju ciężkiego niedociśnienia tętniczego.

Testowanie obejmuje dynamiczną obserwację wskaźników odzwierciedlających stan funkcjonalny systemu, na który ma wpływ wybrane produkt leczniczy... Badanie przeprowadza się najpierw w spoczynku przed jedzeniem (jest to możliwe przy wysiłku fizycznym lub innym), a następnie po zażyciu leku. Czas trwania badania zależy od właściwości farmakodynamicznych, farmakokinetycznych leku i stanu pacjenta.

Test farmakologiczny przeprowadza się za pomocą leków, które charakteryzują się efektem „pierwszej dawki” i / lub zależnością między stężeniem we krwi a siłą działania. Test jest nieskuteczny w przypadku stosowania JIC z długim okresem utajenia dla rozwoju efektu.

Przeprowadzając test farmakologiczny, należy wybrać obiektywne i dostępne metody kontroli, które odpowiadają celom badawczym.

Monitorowanie skuteczności i bezpieczeństwa podczas farmakoterapii

Aby wybrać obiektywne i dostępne metody kontroli oraz określić częstotliwość ich przeprowadzania w trakcie farmakoterapii, należy odpowiedzieć na poniższe pytania.

Jakie są kryteria charakteryzujące stabilizację stanu pacjenta?

Jakie są parametry, których dynamika odzwierciedla skuteczność i bezpieczeństwo wybranego leku?

Po jakim czasie od zażycia leku należy spodziewać się zmian kontrolowanych parametrów?

Kiedy można oczekiwać maksymalnego efektu terapeutycznego?

Kiedy może nastąpić stabilizacja wskaźników klinicznych?

Jakie są kryteria zmniejszenia dawki lub odstawienia leku z powodu efekt kliniczny?

Zmiany jakich wskaźników mogą świadczyć o „wymykaniu się” efektu terapii?

Dynamika jakich parametrów odzwierciedla możliwość wystąpienia skutków ubocznych stosowanego leku?

Jak długo po zażyciu leku możliwe jest wystąpienie przewidywanych skutków ubocznych i co pogarsza ich objawy?

Odpowiedzi na postawione pytania powinny być zawarte w programie farmakoterapii dla każdego pacjenta. Zawiera obowiązkowe i fakultatywne metody badawcze, określenie ich częstotliwości i kolejności, algorytm zastosowania.

W niektórych przypadkach absolutnie konieczne jest stałe monitorowanie zmian głównych wskaźników na tle terapii lekowej, a niemożność jego wdrożenia może

służyć jako przeciwwskazanie do wyznaczania leków (na przykład lek przeciwarytmiczny w złożonych zaburzeniach rytmu serca w przypadku braku metod monitorowania EKG).

W przypadku prowadzenia farmakoterapii w chorobach przewlekłych, nawet jeśli pacjent otrzymuje tylko terapię profilaktyczną i jest w remisji, badanie należy przeprowadzać co najmniej raz na 3 miesiące.

Specjalna uwaga płacić za schemat dawkowania podczas prowadzenia długotrwałej terapii lekowej z małą szerokością terapeutyczną. Tylko monitorowanie leku może zapobiec poważnym reakcjom niepożądanym.

Dynamika subiektywnych odczuć pacjenta (na przykład ból, swędzenie, pragnienie, jakość snu, duszność) i obiektywne objawy choroby mogą służyć jako kliniczne kryteria skuteczności leku. Określenie obiektywnych kryteriów jest pożądane nawet przy stosowaniu leków, których działanie ocenia się głównie subiektywnie (np. leki przeciwbólowe, przeciwdepresyjne). Osłabieniu jakiegokolwiek objawu choroby może towarzyszyć wzrost możliwości funkcjonalnych pacjenta (np. zwiększenie zakresu ruchu w zajętym stawie po zażyciu środka przeciwbólowego, zmiana zachowania po zastosowaniu leków przeciwdepresyjnych), co może być wykrywane za pomocą obiektywnych testów.

Przestrzeganie przez pacjenta leczenia

Stosowanie się pacjenta do leczenia, czyli compliance (od angielskiego compliance – zgoda), polega na świadomym udziale pacjenta w doborze i samokontroli farmakoterapii. Główne czynniki, które niekorzystnie wpływają na przestrzeganie leczenia przez pacjenta, są następujące:

Niezrozumienie instrukcji pacjenta udzielonych przez lekarza;

Niski poziom wykształcenia pacjenta;

Starszy wiek;

Choroba umysłowa;

Złożony schemat przyjmowania leków;

Przepisywanie dużej liczby leków w tym samym czasie;

Brak zaufania pacjenta do lekarza;

Nieregularne wizyty lekarskie;

Pacjenci nie rozumieją powagi swojego stanu;

Upośledzenie pamięci;

Poprawa samopoczucia pacjenta (może przedwcześnie przerwać leczenie lub zmienić schemat przyjmowania leków);

Rozwój niepożądanych reakcji na leki;

Zniekształcone informacje o lekach otrzymywanych w aptece od krewnych, znajomych;

Zła sytuacja finansowa pacjenta. Niezadowalające przestrzeganie przez pacjenta leczenia (na przykład nieautoryzowane anulowanie leków) może prowadzić do niepożądanych reakcji na leki, aż do ciężkich, zagrażających życiu powikłań. Nie mniej niebezpieczna jest nieautoryzowana zmiana schematu dawkowania JIC, a także niezależne włączenie innych leków do schematu leczenia.

Co powinien zrobić lekarz, aby poprawić przestrzeganie przez pacjenta leczenia?

Wyraźnie nazwij LS.

Łatwo wyjaśnić cel zażywania narkotyków.

Wskaż szacowany czas oczekiwanego efektu.

Daj instrukcje w przypadku pominięcia następnego spożycia leku.

Poinformuj o czasie trwania leczenia.

Wyjaśnij, jakie mogą wystąpić niepożądane reakcje na lek.

Ostrzegaj, jeśli JIC wpływa na sprawność fizyczną i psychiczną.

Wskaż możliwą interakcję leków z alkoholem, jedzeniem, paleniem.

Pacjenci w podeszłym wieku iz zaburzeniami pamięci powinni otrzymać pisemne instrukcje dotyczące całego schematu farmakoterapii. Tej samej kategorii pacjentów można zalecić wcześniejsze umieszczenie leków w pojemnikach (słoiki, pudełka, torby papierowe lub plastikowe itp.) Z określonym czasem przyjęcia. Obiecujące kierunki rozwój programów edukacyjnych dla pacjentów z astmą oskrzelową, cukrzycą, wrzodami trawiennymi i innymi chorobami służy zwiększeniu przestrzegania przez pacjentów leczenia. Samokontrola leczenia za pomocą indywidualnych urządzeń kontrolnych (fluometry szczytowe, glukometry, urządzenia do monitorowania ciśnienia krwi i tętna itp.) Sprzyja szybkiemu samokorekcji leczenia i szybkiemu dostępowi do lekarza. Analiza dzienniczków leczenia prezentowanych pacjentom przyczynia się do poprawy jakości zindywidualizowanej terapii.

Farmakoterapia w stanach nagłych

Farmakoterapia stanów nagłych, kiedy u pacjenta mogą wystąpić paradoksalne reakcje na podawane leki i zwiększać ryzyko ich rozwoju, jest szczególnie utrudniona dla lekarza. skutki uboczne... W stanach nagłych lekarz musi być szybki w doborze leków i stosować je w odpowiednich dawkach, biorąc pod uwagę możliwe interakcje lekowe.

Wybór leków i ich dawki zależy od konkretnej sytuacji klinicznej i dynamiki głównych wskaźników czynnościowych pacjenta. Dlatego celem farmakoterapii ostrego obrzęku płuc jest szybkie wyeliminowanie przeciążenia lewej komory; w zależności od ciężkości stanu pacjenta, patogenezy obrzęku, hemodynamiki ośrodkowej i obwodowej, można stosować leki o różnym działaniu farmakodynamicznym: leki o dodatnim działaniu inotropowym, leki rozszerzające naczynia zmniejszające obciążenie wstępne (azotany, enalapryl), leki przeciwarytmiczne, diuretyki lub połączenie tych leków. Wybrany lek powinien być rozpuszczalny w wodzie, mieć krótki T]/2, dostępny w ampułkach.

Farmakoterapia długoterminowa

Przy długotrwałej farmakoterapii zmiana stanu pacjenta może być związana zarówno z przebiegiem choroby, jak i prowadzoną farmakoterapią. Podczas jego realizacji mogą wystąpić następujące sytuacje.

Wzrost stężenia leków we krwi na skutek zmian jej parametrów farmakokinetycznych i/lub nagromadzenia aktywnych metabolitów. Prowadzi to do zwiększenia efektu farmakologicznego i zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych. W takim przypadku należy zmniejszyć dawkę leków lub ją anulować.

Przywrócenie rozregulowanych funkcji organizmu, wzmocnienie reakcji kompensacyjnych, co może wzmocnić działanie farmakologiczne przy tym samym stężeniu leku we krwi. I w takim przypadku powinieneś zmniejszyć dawkę leków lub ją anulować.

Zmniejszenie skuteczności klinicznej leku, związane albo ze zmniejszeniem jego stężenia we krwi, albo na przykład ze zmniejszeniem wrażliwości i / lub gęstości receptorów (na przykład osłabienie działania β-adrenostymulantów w astmie oskrzelowej). Możliwe jest odróżnienie przyczyny „ucieczki” od efektu leku i wybór taktyki terapeutycznej dopiero po określeniu jego C ss we krwi: jeśli jest zmniejszona, należy zwiększyć dawkę, a jeśli odpowiada ona terapeutycznej , konieczne jest zastąpienie leku innym, który ma inny mechanizm działania.

W niektórych przypadkach istnieje potrzeba długoterminowej (czasem dożywotniej) farmakoterapii wspomagającej.

Jeśli lek służy jako środek terapii substytucyjnej (na przykład lek insulinowy na cukrzycę typu I).

Wraz z powstawaniem zależnego od leków przebiegu choroby z groźbą śmierci, jeśli lek zostanie przerwany (na przykład glikokortykoidy w hormonozależnym wariancie astmy oskrzelowej).

Podczas korygowania uporczywych zaburzeń czynnościowych, które znacząco wpływają na jakość życia pacjenta i rokowanie choroby (na przykład stosowanie inhibitorów ACE w przewlekłej niewydolności serca).

Błędy w ocenie działania leków

Błędy w ocenie działania leku są najczęściej związane z faktem, że lekarz nie bierze pod uwagę, iż rozwijające się zmiany stanu pacjenta oczekiwane po działaniu leku nie zawsze są wynikiem jego działania farmakologicznego. Mogą być również spowodowane następującymi czynnikami:

Działanie psychoterapeutyczne (podobne do efektu placebo);

Efekt wywołany innymi lekami (na przykład zniknięcie dodatkowych skurczów komorowych podczas stosowania leku przeciwdławicowego, który nie ma działania przeciwarytmicznego);

Spontaniczne przywrócenie upośledzonej funkcji lub osłabienie objawów procesu patologicznego z powodu początku powrotu do zdrowia lub ustania narażenia na czynniki chorobotwórcze.

Odpowiednia ocena związku między oznakami poprawy stanu pacjenta a działaniem leków pozwala na szybkie anulowanie niepotrzebnych leków lub zastąpienie ich bardziej skutecznymi.

Terminowe odstawienie leku to ostatni, bardzo ważny etap farmakoterapii. Możliwe są następujące uzasadnienia anulowania leków lub ich kombinacji.

Osiągnięcie celu farmakoterapii, tj. zatrzymanie procesu patologicznego lub przywrócenie funkcji, której naruszenie stanowiło podstawę do przepisania leku.

Osłabienie lub zanik efektu terapeutycznego, co może wynikać ze specyfiki działania farmakologicznego leku lub powstawania nieodwracalnych zmian w narządach docelowych.

Przewaga przeciwwskazań nad wskazaniami do stosowania leków w wyniku rozwoju procesu patologicznego lub wzrostu stopnia ryzyka niebezpieczne konsekwencje działanie leku. (Szczególnym przypadkiem takiego uzasadnienia jest ukończenie kursu przyjmowania leków z regulowaną dawką kursu lub czasem stosowania.)

Manifestacja toksycznego lub ubocznego działania leku, co wyklucza możliwość zastąpienia go lekiem o podobnym działaniu (na przykład zatrucie naparstnicy jest bezwzględnym przeciwwskazaniem do stosowania wszystkich glikozydów nasercowych).

Anulowanie leków jest przeciwwskazane, jeśli służy jako jedyny czynnik w utrzymaniu funkcji życiowych organizmu lub jeśli zostanie anulowane, możliwa jest dekompensacja funkcji zapewniających adaptację pacjenta do środowiska.

Przy wskazaniach do odstawienia leku i braku przeciwwskazań do niego lekarz określa wymaganą szybkość odstawienia leku, biorąc pod uwagę wywołane przez niego zmiany w organizmie. Przepis ten dotyczy przede wszystkim: leki hormonalne i leki wpływające na układy neuroprzekaźników (na przykład przy ostrym wycofaniu glikokortykosteroidów możliwy jest rozwój niewydolności nadnerczy, z nagłym wycofaniem klonidyny - ciężkie kryzysy nadciśnieniowe).

Możliwe są następujące opcje odstawienia leku, w zależności od prawdopodobieństwa wystąpienia zespołu odstawienia.

Zaprzestanie używania narkotyków jest możliwe w przypadku zdecydowanej większości narkotyków przy ich krótkotrwałym stosowaniu.

Stopniowe zmniejszanie dziennej dawki. Czas trwania tego etapu zależy od czasu potrzebnego do przywrócenia wywołanych lekami zmian czynnościowych (np. zwiększona wrażliwość receptorów adrenergicznych podczas przyjmowania leków sympatykolitycznych lub zahamowanie czynności kory nadnerczy przy długotrwałym stosowaniu glikokortykosteroidów).

Rezygnacja z leków „pod osłoną” innego leku, który zapobiega rozwojowi niepożądanych konsekwencji odstawienia (na przykład anulowanie klonidyny na tle p-blokerów lub innych leków przeciwnadciśnieniowych).

Połączone zażywanie narkotyków

Wskazaniem do kompleksowej farmakoterapii może być obecność u pacjenta dwóch lub więcej różnych procesów patologicznych, z których każdy jest konieczny farmakoterapia lub choroba, w której wskazana jest farmakoterapia etiotropowa, patogenetyczna i/lub objawowa.

Celem skojarzonego stosowania leków jest wzmocnienie efektu terapeutycznego (jeśli jeden lek jest niewystarczająco skuteczny), zmniejszenie dawki leku w celu osłabienia jego toksycznego lub niepożądanego działania lub zneutralizowanie niepożądanego działania głównego leku (patrz rozdział „Interakcja z lekami”).

Połączone stosowanie leków odbywa się również zgodnie z powyższymi ogólnymi zasadami farmakoterapii w oparciu o wyniki badania mechanizmów interakcji leków, analizując charakterystykę patogenezy choroby i jej przejawów u konkretnego pacjenta, oceniając stopień zaburzeń czynnościowych, obecności chorób współistniejących, charakteru przebiegu choroby i innych czynników.

LECZNICZY PRODUKTY ZWIĘKSZAJĄCE TON NACZYNIA

Leki zwiększające napięcie naczyniowe dzielą się na następujące grupy.

1. LS akcji centralnej.

Psychostymulanty.

Analeptyka.

Tonizujące leki.

2. Leki stymulujące obwodowy układ nerwowy.

Stymulanty receptory a- i (3-adrenergiczne: epinefryna, efedryna, defedryna.

Stymulatory głównie receptorów α-adrenergicznych: norepinefryna, fenylefryna, etedryna, midodryna.

Stymulanty dopaminy, receptorów a- i (3-adrenergicznych: dopamina).

3. Leki o głównie działaniu miotropowym: angiotensynoamid. W tej części nie uwzględniono leków działających ośrodkowo, ponieważ wzrost napięcia naczyniowego nie jest uważany za ich główne działanie farmakologiczne.

Data dodania: 2015-02-06 | Wyświetlenia: 3387 | naruszenie praw autorskich

| | | | | | | | 9 | | | | | | | | | | | | | | | | | |

»» nr 3 "99

Farmakologia kliniczna L.S. Strachuński, M.M. Kajdany
Smoleńska Państwowa Akademia Medyczna

Jednym z głównych rodzajów badań klinicznych są badania kliniczne leków, których zasady zostały omówione w niniejszym artykule.

Zarówno lekarze, jak i pacjenci chcą mieć pewność, że przepisane leki złagodzą objawy lub wyleczą pacjenta. Chcą też, aby leczenie było bezpieczne. Dlatego konieczne jest prowadzenie badań klinicznych na ludziach. Badania kliniczne są niezbędnym elementem procesu opracowywania każdego nowego leku lub rozszerzania wskazań dla leku znanego już lekarzom. Wyniki badań klinicznych są przekazywane władzom urzędowym. (W naszym kraju jest to Ministerstwo Zdrowia Federacji Rosyjskiej i Państwowa Komisja Farmakologiczna oraz podległy mu Instytut Ekspertyz Przedklinicznych i Klinicznych Leków.) Jeżeli badania wykazały, że lek jest skuteczny i bezpieczny, Ministerstwo Zdrowie Federacji Rosyjskiej zezwala na jego użycie.

Niezbędność badań klinicznych.

Badania kliniczne nie mogą zastąpić tkanek (in vitro) lub zwierząt laboratoryjnych, w tym naczelnych. Organizm zwierząt laboratoryjnych różni się od ludzkiego pod względem właściwości farmakokinetycznych (wchłanianie, dystrybucja, metabolizm i wydalanie leku), a także odpowiedzią narządów i układów na lek. Jeśli lek powoduje spadek ciśnienia krwi u królika, nie oznacza to, że będzie działał w takim samym stopniu u ludzi. Ponadto niektóre choroby są charakterystyczne dla ludzi i nie można ich symulować na zwierzęciu laboratoryjnym. Co więcej, nawet w badaniach na zdrowych ochotnikach trudno jest wiarygodnie odtworzyć skutki, jakie lek wywoła u pacjentów.

Badania kliniczne to nieunikniony rodzaj działalności naukowej, bez której nie da się pozyskać i wyselekcjonować nowych, skuteczniejszych i bezpiecznych leków, a także „oczyścić” lekarstwa z przestarzałych nieskutecznych leków. W ostatnim czasie wzrosła rola badań klinicznych w związku z wprowadzeniem zasad medycyny opartej na dowodach do praktycznej opieki zdrowotnej. Najważniejszym z nich jest podejmowanie konkretnych decyzji klinicznych dotyczących leczenia pacjenta, nie tyle na podstawie osobistych doświadczeń czy opinii ekspertów, ile na podstawie rygorystycznie udowodnionych dowodów naukowych, które można uzyskać w trakcie dobrze zaprojektowanej, kontrolowanej Badania kliniczne.

Kolejność badań.

Podczas badania nowego leku zawsze obserwuje się sekwencję badań: od komórek i tkanek po zwierzęta, od zwierząt po zdrowych ochotników, od niewielkiej liczby zdrowych ochotników do chorych.

Pomimo niewątpliwych ograniczonych informacji uzyskanych w badaniach na zwierzętach laboratoryjnych, lek jest na nich testowany przed pierwszym zastosowaniem u ludzi (badania przedkliniczne). Ich głównym celem jest uzyskanie informacji o toksyczności nowego leku. Zbadaj ostrą toksyczność z pojedynczą dawką i podostrą toksyczność z wielokrotnym podawaniem leku; zbadać mutagenność, wpływ na układ rozrodczy i odpornościowy.

Tabela 1. Fazy badań klinicznych

Faza	Typowa liczba pacjentów	Główne cele
i	20-80	Pierwsze zastosowanie leku u ludzi, ocena toksyczności i bezpieczeństwa, określenie parametrów farmakokinetycznych
II	100-800	Ustalenie skuteczności, określenie optymalnych schematów dawkowania, ocena bezpieczeństwa
III	1000-4000	Potwierdzenie danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa, badania porównawcze ze standardowymi lekami
IV	Dziesiątki tysięcy	Dalsze badanie skuteczności w celu optymalizacji stosowania leków, długoterminowe badania bezpieczeństwa, ocena rzadkich działań niepożądanych leków

Fazy ​​rozwoju leku

Ponadto prowadzone są badania kliniczne podzielone na cztery fazy. Tabela 1, a rysunek pokazuje ich główne cechy. Jak widać z tabeli, podział na fazy pozwala na stopniowe i sekwencyjne badanie nowego leku u osoby. Początkowo badana jest na niewielkiej liczbie zdrowych ochotników (faza I) - (ochotnikami mogą być tylko dorośli), a następnie na coraz większej liczbie pacjentów (fazy II-III). Niedopuszczalne jest „przeskakiwanie” przez fazy badań klinicznych, badanie przebiega sekwencyjnie od fazy I do IV. Cele i zadania przeprowadzonych badań powinny zmieniać się w zależności od informacji uzyskanych w toku poprzednich badań. Badania kliniczne można zakończyć na dowolnym etapie w przypadku uzyskania danych dotyczących toksyczności leku.

Gwarantowanie praw pacjentów i przestrzeganie standardów etycznych,

które są szczególnym przypadkiem poszanowania praw człowieka, stanowią kamień węgielny całego systemu badań klinicznych. Regulują je umowy międzynarodowe (Deklaracja Helsińska Światowego Stowarzyszenia Medycznego) oraz rosyjska ustawa federalna „O lekach”.

Na poziomie lokalnym gwarantem praw pacjenta jest komisja etyczna, której aprobatę należy uzyskać przed rozpoczęciem wszelkich badań. W jej skład wchodzą pracownicy medyczni i naukowi, prawnicy, duchowni itp. Na swoich spotkaniach członkowie komisji bioetycznej biorą pod uwagę informacje o leku, protokół badania klinicznego, tekst świadomej zgody oraz biografie naukowe badaczy w warunki oceny ryzyka dla pacjentów, przestrzeganie i gwarantowanie ich praw...

Dobrowolny udział w badaniach klinicznych oznacza, że ​​pacjent może uczestniczyć w badaniu tylko za pełną i świadomą dobrowolną zgodą. Uzyskanie świadomej zgody od prawdopodobnego pacjenta jest być może jednym z najtrudniejszych zadań stojących przed badaczem. Jednak w każdym przypadku każdy pacjent powinien być w pełni poinformowany o konsekwencjach swojego udziału w badaniu klinicznym. Świadoma pisemna zgoda, w języku zrozumiałym dla laika, określa cele badania, korzyści, jakie pacjent odniesie z udziału w nim, opisuje znane zdarzenia niepożądane związane z badanym lekiem, warunki ubezpieczenia pacjenta, itp.

Lekarz prowadzący badanie musi odpowiedzieć na wszystkie pytania pacjenta. Pacjent powinien mieć możliwość omówienia badania z rodziną i przyjaciółmi. Ustawa federalna „O lekach” stanowi, że w przypadku badania klinicznego u dzieci taką zgodę muszą wyrazić rodzice. Zabrania się prowadzenia badań klinicznych produktów leczniczych, w tym szczepionek i surowic, na osobach małoletnich bez rodziców.

Jednym z głównych aspektów ochrony praw pacjentów jest przestrzeganie poufności informacji dotyczących pacjenta. W ten sposób dostęp do danych osobowych pacjenta (nazwisko, imię, nazwisko, miejsce zamieszkania) mają wyłącznie osoby bezpośrednio uczestniczące w badaniu. We wszystkich dokumentach odnotowywany jest tylko indywidualny numer pacjenta i jego inicjały.

Jedność podejścia metodologicznego.

Wszystkie badania kliniczne muszą być przeprowadzane zgodnie z określonymi zasadami. Badanie przeprowadzone w Rosji nie powinno różnić się od badań prowadzonych w innych krajach pod względem podejścia metodologicznego, niezależnie od tego, czy testowany jest lek krajowy czy zagraniczny, badanie jest sponsorowane przez firmę farmaceutyczną lub organizację rządową.

Takie zasady zostały już stworzone i nazywają się jakością praktyka kliniczna(PCC), które jest jednym z możliwych tłumaczeń angielskiego terminu Good Clinical Practice (GCP).

Główne zasady PSC

(GCP) jest ochrona praw pacjentów i zdrowych ochotników biorących udział w badaniu klinicznym oraz uzyskanie wiarygodnych i powtarzalnych danych. To ostatnie osiąga się poprzez przestrzeganie następujących zasad: 1) podział odpowiedzialności pomiędzy uczestników badania; 2) udział wykwalifikowanych naukowców; 3) obecność kontroli zewnętrznej; 4) naukowe podejście do planowania badań, rejestracji danych, analizy i prezentacji ich wyników.

Zasady PCC stanowią, że podczas prowadzenia badania klinicznego wszystkie obowiązki i odpowiedzialność za realizację poszczególnych części pracy powinny być wyraźnie rozdzielone pomiędzy wszystkich uczestników badania jeszcze przed jego rozpoczęciem. W badanie zaangażowane są trzy główne strony: organizator, badacz i monitor (osoba lub grupa osób, które kontrolują bezpośredni przebieg badania w klinice).

Odpowiedzialność organizatorów badania.

Organizatorami badań (sponsorami) mogą być firmy farmaceutyczne lub sami badacze. Sponsor jest odpowiedzialny za organizację i przeprowadzenie badania jako całości. W tym celu musi opracować protokół badania, dostarczyć badaczowi badany lek, wyprodukowany i zapakowany zgodnie ze standardami CCP oraz pełne informacje na jego temat. Informacje powinny zawierać dane ze wszystkich badań przedklinicznych i poprzednich badań klinicznych, w tym szczegóły wszystkich działań niepożądanych leku. Za ubezpieczenie pacjentów i badaczy odpowiada również sponsor.

Odpowiedzialność badaczy.

Badacze są przede wszystkim odpowiedzialni za etykę i praktykę kliniki oraz za zdrowie i dobre samopoczucie pacjentów podczas badania. Badania kliniczne mogą przeprowadzać wyłącznie lekarze posiadający odpowiednie kwalifikacje i oficjalne pozwolenie na wykonywanie zawodu lekarskiego. Elementami składowymi szkolenia naukowców jest ich przygotowanie zawodowe i specjalne szkolenie w zakresie badań klinicznych oraz przepisy KPCh.

Naukowcy powinni być zawsze przygotowani do przeprowadzania kontroli jakości swojej pracy. Kontrole dzielą się na kilka rodzajów: monitoring, audyt i inspekcja. Monitor regularnie sprawdza przestrzeganie standardów etycznych badania i protokołu badania oraz jakość wypełniania dokumentacji. Audyt przeprowadzany jest zwykle tylko raz, w najważniejszych badaniach. Celem audytu jest weryfikacja zgodności z zasadami CCP, protokołem i lokalnymi przepisami. Czas trwania audytu zależy od złożoności badania i może potrwać kilka dni. Inspekcja ma te same cele, jest przeprowadzana przez organy kontroli urzędowej i organy wydające zezwolenia.

Planowanie badań.

Istotne jest, aby badania były zaplanowane i prowadzone zgodnie z najnowocześniejszymi standardami naukowymi. Formalne przestrzeganie zasad CCP nie gwarantuje uzyskania istotnych danych. Obecnie brane są pod uwagę tylko wyniki uzyskane w badaniach prospektywnych, porównawczych, randomizowanych i najlepiej z podwójnie ślepą próbą (tab. 2). W tym celu przed rozpoczęciem badania należy opracować protokół (program), którym jest pisemny plan studiów. Tabela 3 wskazuje sekcje, które muszą być koniecznie odzwierciedlone w protokole.

Nie ma badań prowadzonych bez błędów, ale nigdy nie należy naruszać zasad prowadzenia badań klinicznych (tab. 4).

Tabela 2. Charakterystyka badania

Badanie	Definicja	Cel
Spodziewany	Prowadzenie badań według wcześniej opracowanego planu	Zwiększona wiarygodność danych, ponieważ zmniejsza się prawdopodobieństwo, że obserwowany efekt jest wynikiem zbiegu okoliczności, a nie badanego leku. Kontrola ewentualnych błędów systematycznych w analizie wyników
Porównawczy	Porównanie efektów w dwóch grupach pacjentów, jednej otrzymującej badany lek, a drugiej otrzymującej lek porównawczy lub placebo	Wyeliminuj możliwość, że efekt jest spowodowany samoistną chorobą i/lub efektem placebo
Randomizowane	Losowe przydziały pacjentów do grup badawczych i kontrolnych	Wyeliminuj lub zminimalizuj różnice w charakterystyce wyjściowej między grupami badawczymi. Podstawa do poprawna aplikacja większość testów statystycznych
Podwójna roleta	Ani pacjent, ani badacz nie wiedzą, jaki lek otrzymuje pacjent: eksperymentalny czy kontrolowany	Wyeliminuj stronniczość w ocenie działania leków eksperymentalnych

Tabela 3. Główne sekcje protokołu

Tabela 4. Podczas prowadzenia badań klinicznych nie można:

• Przeprowadzaj badania bez starannie opracowanego protokołu
• Rozpocznij badania bez zatwierdzenia materiałów przez niezależną komisję etyczną
• Włącz pacjenta do badania bez uzyskania pisemnej świadomej zgody
• Naruszyć wymagania protokołu podczas badania:
  • obejmują pacjentów z naruszeniami kryteriów włączenia i wykluczenia;
  • zakłócić harmonogram wizyt pacjentów;
  • zmiana schematu badanego leku;
  • przepisać zabronione leki towarzyszące;
  • przeprowadzać pomiary (ankiety) różnymi urządzeniami, naruszać schemat ankiety,
• Nie zgłaszaj zdarzeń niepożądanych

Cechy badań klinicznych u dzieci.

Mówiąc o prowadzeniu badań klinicznych w pediatrii, należy zauważyć, że badania kliniczne produktów leczniczych u osób nieletnich są prowadzone w przypadkach, gdy badany produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do leczenia chorób wieku dziecięcego lub gdy celem badań klinicznych jest uzyskanie danych w sprawie najlepszej dawki produktu leczniczego do leczenia dzieci. Badania kliniczne leku u dzieci powinny być poprzedzone badaniami klinicznymi u dorosłych oraz dokładną analizą uzyskanych danych. Wyniki uzyskane u dorosłych są podstawą do planowania badań u dzieci.

W takim przypadku należy zawsze brać pod uwagę złożoność farmakokinetyki, farmakodynamiki i dawkowania leków u dzieci. Badania farmakokinetyczne leków powinny być prowadzone u dzieci w różnych grupach wiekowych, biorąc pod uwagę szybko zmieniające się procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania leków, zwłaszcza w okresie noworodkowym. Przy wyborze metod badania i pomiarów docelowych należy preferować metody nieinwazyjne, konieczne jest ograniczenie częstości badań krwi u dzieci oraz ogólnej liczby inwazyjnych metod badawczych.

Podstawa prawna prowadzenia badań klinicznych.

Prowadzenie badań klinicznych w naszym kraju reguluje Ustawa Federalna „O lekach” z dnia 22 czerwca 1998 r., która posiada osobny rozdział IX „Rozwój, badania przedkliniczne i kliniczne leków”. Zgodnie z tym prawem badania kliniczne mogą być prowadzone tylko w klinikach posiadających odpowiednie licencje. Licencje wydawane są tylko tym klinikom, które mogą zapewnić prowadzenie badań klinicznych leków zgodnie z zasadami PCC.

Federalna Agencja Kontroli Jakości Leków wydaje zezwolenie na prowadzenie tych badań klinicznych, po czym zostaje zawarta umowa pomiędzy kliniką, w której planowane jest badanie, a organizatorem badania. W przypadku uiszczenia opłaty za badanie, organizator badania może jej dokonać wyłącznie przelewem bankowym, zgodnie z umową zawartą z kliniką.

Pod koniec naszego stulecia wszyscy zaczęli zdawać sobie sprawę z potęgi nowoczesnych leków, dzięki którym rozwiązywane są nie tylko te czysto medyczne (zmniejszające cierpienie pacjenta, ratujące lub przedłużające życie), ale także problemy społeczne(poprawa jakości życia). Każdego roku do powszechnego stosowania dopuszczone są setki nowych leków. Bez badań klinicznych postęp w opracowywaniu nowych leków jest niemożliwy. Ale nic: ani interes naukowca, ani interes firmy farmaceutycznej, ani interes farmakologii klinicznej w ogóle nie powinny być wyższe niż prawa i interesy dziecka, które z prawnego punktu widzenia może być przedmiotem badań .

Literatura

1. Deklaracja Helsińska. Zalecenia kierujące lekarzami w badaniach biomedycznych z udziałem ludzi, Światowe Stowarzyszenie Medyczne, 1964 (poprawione 1996).
2. Ustawa federalna z 22.06.98. N86 FZ „O lekach” (przyjęty przez Dumę Państwową Zgromadzenia Federalnego Federacji Rosyjskiej w dniu 06.05.98), Ustawodawstwo zebrane Federacji Rosyjskiej, N26, 29.06.2018, artykuł 3006.
3. ICH Temat 6 – Wytyczne Dobrej Praktyki Klinicznej, Dobra Praktyka Kliniczna J., 1996, v. 3, nr 4 (Suppl.).

ROZDZIAŁ 9. BADANIA KLINICZNE NOWYCH LEKÓW. MEDYCYNA DOWODOWA

ROZDZIAŁ 9. BADANIA KLINICZNE NOWYCH LEKÓW. MEDYCYNA DOWODOWA

Bezpieczeństwo i skuteczność nowych leków należy ustalić w badaniach klinicznych. Badanie kliniczne – każde badanie przeprowadzone z udziałem człowieka jako podmiotu w celu identyfikacji lub potwierdzenia klinicznego i/lub farmakologicznego wpływu badanych produktów i/lub identyfikacji działań niepożądanych związanych z badanymi produktami i/lub zbadania ich wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania w celu w celu oceny ich bezpieczeństwa i/lub skuteczności. Jednak przed rozpoczęciem badań klinicznych potencjalny lek przechodzi trudny etap badań przedklinicznych.

BADANIA PRZEDKLINICZNE

Badania przedkliniczne rozpoczynają się wkrótce po syntezie nowej potencjalnie skutecznej cząsteczki leku. Nowy lek powinien zostać odpowiednio przetestowany in vitro i na zwierzętach przed przepisaniem go ludziom. Celem badań przedklinicznych jest uzyskanie informacji na temat właściwości farmakologicznych badanego związku: farmakokinetyki, farmakodynamiki, potencjalnej toksyczności oraz bezpieczeństwa leku.

W badaniu farmakologicznym potencjalnych leków szczegółowo badana jest farmakodynamika substancji: ich specyficzna aktywność, czas trwania efektu, mechanizm i lokalizacja działania. Aby określić aktywność i selektywność działania substancji, stosuje się różne testy przesiewowe, przeprowadzane w porównaniu z lekiem referencyjnym. Wybór i liczba testów zależy od celów badawczych. Tak więc, aby zbadać potencjalne leki przeciwnadciśnieniowe, działające przypuszczalnie jako antagoniści receptorów α-adrenergicznych naczyń krwionośnych, zbadaj in vitro wiązanie z tymi receptorami. W przyszłości działanie przeciwnadciśnieniowe związku będzie badane na modelach zwierzęcych doświadczalnego nadciśnienia tętniczego, a także możliwych skutków ubocznych. Ważnym aspektem pracy jest badanie farmakokinetyki substancji (absorpcja, dystrybucja

postać, metabolizm, wydalanie). Szczególną uwagę przywiązuje się do badania szlaków metabolicznych samej substancji i jej głównych metabolitów. Dziś istnieje alternatywa dla eksperymentów na zwierzętach – są to badania nad kulturami komórkowymi. in vitro(mikrosomy, hepatocyty lub próbki tkanek), które umożliwiają ocenę ważnych parametrów farmakokinetycznych. W wyniku takich badań może być konieczna modyfikacja chemiczna cząsteczki substancji w celu uzyskania bardziej pożądanych właściwości farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych.

Bezpieczeństwo nowego związku ocenia się na podstawie wyników badania jego toksyczności w eksperymentach na modelach zwierzęcych. Są to badania toksyczności ogólnej (określanie toksyczności ostrej, podprzewlekłej i przewlekłej). Równolegle leki są testowane pod kątem specyficznej toksyczności (mutagenność, toksyczność reprodukcyjna, w tym teratogenność i embriotoksyczność, immunotoksyczność, alergenność i rakotwórczość przy zastosowaniu różnych schematów dawkowania). Zastosowanie fizjologicznych, farmakologicznych, biochemicznych, hematologicznych i innych metod badań na zwierzętach pozwala ocenić toksyczne właściwości leku i przewidzieć stopień bezpieczeństwa jego stosowania w klinice. Należy jednak pamiętać, że uzyskanych informacji nie można w pełni ekstrapolować na osobę, a rzadkie działania niepożądane są zwykle wykrywane dopiero na etapie badań klinicznych. Całkowity czas trwania badań przedklinicznych oryginalnego leku przekracza 5-6 lat. W wyniku tych prac spośród 5-10 tys. nowych związków wybiera się około 250 potencjalnych leków.

Ostatnim zadaniem badań przedklinicznych jest wybór metody wytwarzania badanego leku (np. synteza chemiczna, inżynieria genetyczna). Obowiązkowym elementem przedklinicznego opracowywania leku jest ocena jego stabilności w postaci dawkowania oraz opracowanie analitycznych metod kontroli leku.

BADANIA KLINICZNE

Wpływ farmakologii klinicznej na proces tworzenia nowych leków przejawia się w badaniach klinicznych. Wiele wyników badań farmakologicznych na zwierzętach zostało wcześniej automatycznie przeniesionych na ludzi. Gdy uznano potrzebę badań na ludziach, badania kliniczne przeprowadzono na pacjentach bez ich zgody. Znane są przypadki

świadomie niebezpieczne badania osób niechronionych społecznie (więźniów, chorych psychicznie itp.). Zajęło dużo czasu, zanim projekt badania porównawczego (obecność grupy „testowej” i grupy porównawczej) został ogólnie zaakceptowany. Prawdopodobnie to błędy w planowaniu badań i analizie ich wyników, a niekiedy fałszerstwa tych ostatnich, spowodowały szereg katastrof humanitarnych związanych z uwolnieniem toksycznych leków, np. roztworu sulfanilamidu w glikolu etylenowym ( 1937), a także talidomid (1961), który był przepisywany jako środek przeciwwymiotny we wczesnej ciąży. W tym czasie lekarze nie wiedzieli o zdolności talidomidu do hamowania angiogenezy, co doprowadziło do narodzin ponad 10 000 dzieci z fokomelią ( wrodzona anomalia kończyn dolnych). W 1962 roku talidomid został zakazany do użytku medycznego. W 1998 roku Amerykanie zatwierdzili stosowanie talidomidu FDA(Urząd Kontroli Jakości produkty żywieniowe, leki i kosmetyki w USA, Żywność oraz Administracja Leków) do stosowania w leczeniu trądu i obecnie znajduje się w badaniach klinicznych dotyczących leczenia opornego na leczenie szpiczaka mnogiego i glejaka. Pierwszą agencją rządową, która regulowała badania kliniczne, była: FDA, zaproponował w 1977 roku koncepcję jakości praktyki klinicznej (Dobra Praktyka Kliniczna, GCP). Najważniejszym dokumentem określającym prawa i obowiązki uczestników badań klinicznych jest Deklaracja Helsińska Światowego Towarzystwa Medycznego (1964). Po licznych poprawkach dostępny jest dokument końcowy, Przewodnik Dobrej Praktyki Klinicznej. (Skonsolidowane wytyczne dobrej praktyki klinicznej, GCP) Międzynarodowa Konferencja na temat Harmonizacji Wymagań Technicznych dla Rejestracji Produktów Farmaceutycznych Stosowanych u Ludzi (Międzynarodowa Konferencja na temat harmonizacji wymagań technicznych dotyczących rejestracji środków farmaceutycznych stosowanych u ludzi, ICH). Przepisy ICH GCP są zgodne z wymogami dotyczącymi badań klinicznych leków w Federacji Rosyjskiej i są odzwierciedlone w ustawie federalnej „O lekach” (? 86-ФЗ z dnia 22.06.98 z późniejszymi zmianami z dnia 01.02.2000). Głównym oficjalnym dokumentem regulującym prowadzenie badań klinicznych w Federacji Rosyjskiej jest krajowy standard Federacji Rosyjskiej „Dobra Praktyka Kliniczna” (zatwierdzony Zarządzeniem Agencja federalna w sprawie przepisów technicznych i metrologii z 27 września 2005 r.? 232-st), który jest identyczny ICH GCP.

Zgodnie z tym dokumentem Dobra Praktyka Kliniczna (GCP)- międzynarodowy etyczny i naukowy „standard planowania, wdrażania, monitorowania, audytu i dokumentacji”

badania kliniczne, a także przetwarzanie i prezentacja ich wyników; standard, który służy jako gwarancja dla społeczeństwa wiarygodności i dokładności uzyskanych danych i prezentowanych wyników, a także ochrony praw, zdrowia i anonimowości osób badanych.”

Przestrzeganie zasad Dobrej Praktyki Klinicznej zapewniają następujące podstawowe warunki: udział wykwalifikowanych badaczy, podział odpowiedzialności pomiędzy uczestników badania, naukowe podejście do planowania badań, rejestracja danych i analiza prezentowanych wyników.

Realizacja badań klinicznych na wszystkich jej etapach podlega wielostronnej kontroli: przez sponsora badania, państwowe organy kontroli i niezależną komisję etyczną, a wszelkie działania w ogóle prowadzone są zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej.

Cele badań klinicznych

Celem badania klinicznego jest zbadanie działania farmakologicznego leku na osobę, ustalenie skuteczności terapeutycznej (terapeutycznej) lub potwierdzenie skuteczności terapeutycznej w porównaniu z innymi lekami, zbadanie bezpieczeństwa i tolerancji leków oraz określenie zastosowanie terapeutyczne, czyli „niszę”, jaką ten lek może zajmować.lek we współczesnej farmakoterapii.

Badania mogą być etapem przygotowania leku do rejestracji, promować na rynku promocję już zarejestrowanego leku lub służyć jako narzędzie do rozwiązywania problemów naukowych.

Wytyczne etyczne i prawne dotyczące badań klinicznych

Gwarantowanie praw uczestników badań i przestrzeganie standardów etycznych to złożony problem w badaniach klinicznych. Regulują je powyższe dokumenty, gwarantem przestrzegania praw pacjentów jest Niezależna Komisja Etyki, na co należy uzyskać zgodę przed rozpoczęciem badań klinicznych. Głównym zadaniem Niezależnej Komisji Etyki jest ochrona praw i zdrowia badanych, a także zagwarantowanie ich bezpieczeństwa. Niezależna komisja etyczna dokonuje przeglądu informacji o leku, projektu protokołu badania klinicznego, treści świadomej zgody oraz biografii badaczy, a następnie dokonuje oceny spodziewanych korzyści/ryzyka dla pacjenta.

Uczestnik może uczestniczyć w badaniach klinicznych tylko za pełną i świadomą dobrowolną zgodą. Każdy uczestnik badania powinien być z wyprzedzeniem poinformowany o celach, metodach, oczekiwanych zagrożeniach i korzyściach, zapewnieniu mu niezbędnej opieki medycznej w przypadku wykrycia działań niepożądanych w trakcie badania, ubezpieczenia na wypadek uszczerbku na zdrowiu związanego z uczestnictwem w badaniu to badanie. Badacz musi uzyskać podpisaną i opatrzoną datą świadomą zgodę od uczestnika na udział w badaniu. Każdy uczestnik powinien mieć świadomość, że jego udział w badaniu jest dobrowolny i że w każdej chwili może się z niego wycofać. Zasada świadomej zgody jest podstawą etycznych badań klinicznych. Ważnym aspektem ochrony praw uczestników badań jest poufność.

Uczestnicy badania klinicznego

Pierwszym ogniwem badań klinicznych jest sponsor (najczęściej firma farmaceutyczna), drugim instytucja medyczna, na podstawie której prowadzone jest badanie kliniczne, a trzecim podmiotem badania. Łącznikiem między sponsorem a instytucją medyczną mogą być kontraktowe organizacje badawcze, które przejmują zadania i obowiązki sponsora i nadzorują badanie.

Sekwencja badawcza

Sformułowanie pytania badawczego (na przykład, czy lek X rzeczywiście obniża ciśnienie krwi lub czy lek X jest w stanie obniżyć ciśnienie krwi skuteczniej niż lek Y?). Jedno badanie może odpowiedzieć na kilka pytań jednocześnie.

Opracowanie protokołu badawczego.

Projekt badania. W pierwszym przykładzie bardziej odpowiednie jest porównawcze badanie kontrolowane placebo (lek X i placebo), aw drugim przykładzie konieczne jest porównanie leków X i Y ze sobą.

Wielkość próbki. W protokole należy dokładnie określić, ile podmiotów będzie potrzebnych do udowodnienia początkowej hipotezy (wielkość próby jest obliczana matematycznie na podstawie praw statystyki).

Czas trwania badania. Należy podać czas trwania badania (na przykład działanie przeciwnadciśnieniowe klonidyny zostanie odnotowane po podaniu pojedynczej dawki

badanie nowoczesnych inhibitorów ACE może wymagać dłuższych okresów).

Kryteria włączenia i wyłączenia pacjentów. W tym przykładzie badanie nie da wiarygodnych wyników, jeśli podmiotami są osoby z: normalny poziom PIEKŁO. Z drugiej strony, włączając pacjentów z nadciśnieniem do badań, badacze muszą zapewnić, że pacjenci mają w przybliżeniu takie same poziomy BP. Do badania nie należy włączać osób ze złośliwym (opornym na jakiekolwiek leczenie) nadciśnieniem tętniczym, osób z gwałtownie zmienionym metabolizmem (niewydolność wątroby) i wydalaniem (niewydolność nerek). Zatem protokół badania powinien zawierać dokładne kryteria, według których pacjenci będą wybierani, jednocześnie populacja wybrana do badania powinna odpowiadać populacji pacjentów, dla których przeznaczony jest hipotetyczny lek X.

Znak wydajności. Badacz musi wybrać wskaźniki skuteczności leku (kryteria wyniku – „punkty końcowe”). W tym przykładzie powinien wyjaśnić, w jaki sposób będzie oceniany efekt hipotensyjny - poprzez pojedynczy pomiar ciśnienia krwi; obliczając średnie dzienne ciśnienie krwi; lub skuteczność leczenia będzie oceniana przez wpływ na jakość życia pacjenta lub przez zdolność leków do zapobiegania występowaniu powikłań nadciśnienia tętniczego.

Ocena bezpieczeństwa. Protokół powinien przewidywać kliniczne i laboratoryjne metody wykrywania zdarzeń niepożądanych oraz metody ich korygowania.

Procedura statystycznego przetwarzania otrzymanych danych. Ta sekcja protokołu jest opracowywana we współpracy ze statystykami medycznymi.

Prace wstępne nad protokołem, jego korekta, tworzenie formularzy do rejestracji danych badawczych.

Przedłożenie protokołu badania organom kontroli państwowej i komisji etyki.

Przeprowadzać badanie.

Analiza uzyskanych danych.

Formułowanie wniosków i publikacja wyników badań.

Prowadzenie badań klinicznych

Wiarygodność wyników badań klinicznych zależy wyłącznie od staranności ich planowania, realizacji i analizy. Każdy

badanie kliniczne powinno być prowadzone według ściśle określonego planu (protokołu badania), identycznego dla wszystkich uczestniczących w nim placówek medycznych.

Protokół badawczy jest głównym dokumentem badawczym, który „opisuje cele, metodologię, aspekty statystyczne i organizację badań”. Na podstawie przeglądu protokołu wydawana jest zgoda na przeprowadzenie badania. Kontrola wewnętrzna (monitoring) i zewnętrzna (audyt) nad przebiegiem badania przede wszystkim ocenia zgodność działań badaczy z procedurą opisaną w protokole.

Włączenie pacjentów do badań odbywa się wyłącznie dobrowolnie. Warunkiem włączenia jest zapoznanie pacjenta z możliwymi zagrożeniami i korzyściami, jakie może odnieść z udziału w badaniu, a także podpisanie świadomej zgody. zasady ICH GSP nie zezwalać na stosowanie zachęt materialnych w celu przyciągnięcia pacjentów do udziału w badaniu (wyjątek stanowią zdrowi ochotnicy zaangażowani w badanie farmakokinetyki lub biorównoważności leków). Pacjent musi spełniać kryteria włączenia/wyłączenia.

Kryteria włączenia muszą jasno określać populację, która ma być badana.

Kryteria wykluczenia określają pacjentów, u których występuje zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (na przykład pacjenci z astmą oskrzelową podczas testowania nowych β-blokerów, choroba wrzodowa – nowe NLPZ).

Zazwyczaj nie dopuszcza się udziału w badaniach kobiet w ciąży, karmiących piersią, pacjentów, u których farmakokinetyka badanego leku może ulec zmianie, pacjentów z alkoholizmem lub narkomanii. Niedopuszczalne jest włączanie do badania pacjentów ubezwłasnowolnionych bez zgody opiekunów, personelu wojskowego, więźniów, osób z alergią na badany lek lub pacjentów, którzy jednocześnie uczestniczą w innym badaniu. Pacjent ma prawo do zakończenia swojego udziału w badaniu w dowolnym momencie bez podania przyczyn.

Badania kliniczne na nieletnich pacjentach są prowadzone wyłącznie w przypadkach, gdy badany lek jest przeznaczony wyłącznie do leczenia chorób wieku dziecięcego lub badanie jest niezbędne do uzyskania informacji na temat optymalnego dawkowania leku u dzieci. Wyniki badań tego leku u dorosłych służą jako podstawa do planowania badań u dzieci. Badając parametry farmakokinetyczne leków, należy pamiętać, że wraz z rozwojem dziecka parametry funkcjonalne organizmu dziecka zmieniają się szybko.

Badanie wpływu leków u pacjentów w podeszłym wieku ze względu na współistniejące choroby wymagające farmakoterapii wiąże się z pewnymi problemami. W takim przypadku mogą wystąpić interakcje leków. Należy pamiętać, że działania niepożądane u osób starszych mogą wystąpić wcześniej i przy stosowaniu mniejszych dawek niż u pacjentów w średnim wieku (np. dopiero po powszechnym stosowaniu NLPZ benoksaprofenu stwierdzono, że jest on toksyczny dla osób starszych). pacjentów w dawkach stosunkowo bezpiecznych dla osób w średnim wieku).

Projekt badania

Badanie kliniczne można zaprojektować na wiele sposobów. Badania, w których wszyscy pacjenci otrzymują to samo leczenie, są obecnie praktycznie nie wykorzystywane ze względu na niską wiarygodność uzyskanych wyników. Najczęstsze badanie porównawcze w grupach równoległych (grupa „interwencja” i grupa „kontrola”). Kontrolą może być placebo (badanie kontrolowane placebo) lub inny aktywny lek. Zastosowanie placebo umożliwia odróżnienie farmakodynamicznego i sugestywnego działania samego leku, odróżnienie działania leków od samoistnych remisji w przebiegu choroby i wpływu czynników zewnętrznych, uniknięcie uzyskania fałszywie negatywnych wniosków ( na przykład jednakowa skuteczność badanego leku i placebo może być związana z zastosowaniem niewystarczająco czułej metody oceny efektu lub małej dawki leków). Porównawcze badania projektowe wymagają randomizacji — randomizacji uczestników do grup terapeutycznych i kontrolnych, co pozwala na podobne warunki wyjściowe i minimalizuje błąd systematyczny i błąd selekcji. Proces randomizacji, czas trwania leczenia, kolejność okresów leczenia i kryteria przerwania badania są odzwierciedlone w projekcie badania. Ściśle związany z problemem randomizacji jest problem „ślepoty” badania. Celem metody ślepej jest wyeliminowanie możliwości wpływu (świadomego lub przypadkowego) lekarza, badacza, pacjenta na uzyskane wyniki. Idealna jest próba z podwójnie ślepą próbą, w której ani pacjent, ani lekarz nie wiedzą, jakie leczenie otrzymuje pacjent.

Badacz może uzyskać dostęp do informacji o tym, jaki lek otrzymuje pacjent (może to być wymagane w przypadku wystąpienia poważnych działań niepożądanych), ale w takim przypadku należy wykluczyć pacjenta z badania.

Indywidualna karta rejestracyjna

Przez indywidualną kartę rejestracyjną rozumie się „dokument drukowany, optyczny lub elektroniczny stworzony w celu zapisania wszystkich informacji wymaganych w protokole o każdym przedmiocie badawczym”. CRF służy jako łącze informacyjne między badaczem a sponsorem badania. Na podstawie indywidualnych kart meldunkowych tworzona jest baza badawcza do statystycznej obróbki wyników.

Rejestracja zdarzeń niepożądanych

Przeprowadzane na wszystkich etapach badania. Protokoły fazy I do III powinny opisywać metody monitorowania zdarzeń niepożądanych. W takim przypadku odnotowuje się wszelkie zmiany w samopoczuciu pacjenta lub obiektywnych wskaźnikach, które pojawiły się w okresie przyjmowania leku i po zakończeniu leczenia, nawet jeśli związek tego zjawiska z przyjmowaniem leku wydaje się bardziej niż wątpliwy.

Fazy ​​badania klinicznego

Producenta i społeczeństwo interesuje, aby w trakcie badań poprzedzających rejestrację nowego leku uzyskiwano najdokładniejsze i pełne informacje dotyczące farmakologii klinicznej, skuteczności terapeutycznej i bezpieczeństwa nowego leku. Przygotowanie dossier rejestracyjnego jest niemożliwe bez odpowiedzi na te pytania. Całkowity cykl badań nad nowym lekiem zwykle przekracza 10 lat (Rysunek 9-1). W związku z tym nie dziwi fakt, że opracowywanie nowych leków pozostaje udziałem tylko dużych firm farmaceutycznych, a całkowity koszt projektu badawczego przekracza 500 milionów dolarów.

Ryż. 9-1. Czas potrzebny na opracowanie i wdrożenie nowego leku.

Badania kliniczne nowego leku to ostatni etap długiego i żmudnego procesu ich opracowywania. Badania kliniczne leków przed ich oficjalnym dopuszczeniem do użytku medycznego prowadzone są w 4 etapach, tradycyjnie nazywanych „fazami badań klinicznych” (tabela 9-1).

Tabela 9-1. Fazy ​​badań klinicznych leków

Faza I to początkowa faza badań klinicznych, eksploracyjnych i szczególnie dokładnie kontrolowanych. Zazwyczaj badania kliniczne I fazy prowadzone są na zdrowych ochotnikach płci męskiej (18-45 lat), jednak w przypadku badania leków o dużej potencjalnej toksyczności (np. leków przeciwnowotworowych, przeciwretrowirusowych) można uzyskać zgodę na badania u pacjentów. Celem fazy I jest uzyskanie informacji o maksymalnej bezpiecznej dawce. Badany związek przepisuje się w małych dawkach ze stopniowym wzrostem, aż do pojawienia się oznak działania toksycznego, równolegle określa się stężenie leku lub jego aktywnych metabolitów w osoczu krwi, dane kliniczne i laboratoryjne osobników są dokładnie monitorowane, aby wykrywać niepożądane reakcje na leki. Początkowa dawka toksyczna określana jest w badaniach przedklinicznych, u ludzi wynosi 1/10 dawki eksperymentalnej. Badania kliniczne I fazy prowadzone są w specjalistycznych klinikach wyposażonych w sprzęt ratownictwa medycznego.

Faza II jest kluczowa, ponieważ uzyskane informacje determinują celowość kontynuowania badań nad nowym lekiem. Celem jest udowodnienie skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa leków testowanych na dobrze zdefiniowanych populacjach pacjentów, aby ustalić optymalny schemat dawkowania. Porównaj skuteczność i bezpieczeństwo badanego leku z lekiem referencyjnym i placebo. Testowanie

Fazy ​​II obejmują zaplanowany projekt, jasne kryteria włączenia/wyłączenia, randomizację, zaślepienie i procedury kontrolne. Ta faza trwa zwykle około 2 lat.

Faza III - Jeśli lek jest skuteczny i bezpieczny w fazie II, jest badany w fazie III. Badania kliniczne fazy III to kontrolowane, wieloośrodkowe badania (badania prowadzone w ramach jednego protokołu w więcej niż jednym ośrodku badawczym), mające na celu określenie bezpieczeństwa i skuteczności leku w warunkach zbliżonych do tych, w których będzie on stosowany, jeśli zostanie dopuszczony do zastosowanie medyczne ... Uzyskane informacje wyjaśniają skuteczność leku u pacjentów, biorąc pod uwagę współistniejące choroby, różne cechy demograficzne i schemat dawkowania. Badania mają zwykle charakter porównawczy w stosunku do istniejącej terapii standardowej. Po zakończeniu tej fazy i rejestracji środek farmakologiczny uzyskuje status leku (proces sekwencyjnych czynności eksperckich i administracyjno-prawnych) wraz z wpisem do Państwowego Rejestru Federacji Rosyjskiej i przypisaniem mu numeru rejestracyjnego.

Generyki są dopuszczane do obrotu po wygaśnięciu ochrony patentowej oryginalnego leku na podstawie oceny dokumentacji rejestracyjnej o zmniejszonej objętości i danych dotyczących biorównoważności.

Konkurencja z nowymi lekami powoduje konieczność kontynuowania badań po rejestracji, w celu potwierdzenia skuteczności leku i jego miejsca w farmakoterapii.

Faza IV (badania postmarketingowe). Badania kliniczne fazy IV są przeprowadzane po dopuszczeniu leku do stosowania klinicznego w określonym wskazaniu. Celem IV fazy jest wyjaśnienie cech działania leku, dodatkowa ocena jego skuteczności i bezpieczeństwa u dużej liczby pacjentów. Rozszerzone badania kliniczne po wprowadzeniu do obrotu charakteryzują się powszechnym stosowaniem nowego leku w praktyce medycznej. Ich celem jest identyfikacja nieznanych dotąd, zwłaszcza rzadkich, skutków ubocznych, a także przypadków interakcji leków w dużej i niejednorodnej populacji pacjentów, wpływu długotrwałego wpływu leków na przeżycie (spadek lub wzrost śmiertelności). Uzyskane dane mogą służyć jako podstawa do wprowadzenia odpowiednich zmian w instrukcjach użycia medycznego leku. Pomimo znacznych kosztów i rygorystycznej oceny efektywności, tylko 1 z

co 10 nowych zarejestrowanych leków zajmuje wiodącą pozycję na rynku leków, przynosząc producentowi znaczne zyski. Pozostałe 8 nowo zarejestrowanych leków w przybliżeniu pokrywa koszty ich wytworzenia, a kolejny 1 lek na 10 powoduje straty po stronie producenta i/lub zostaje wycofany z produkcji.

MEDYCYNA DOWODOWA

Koncepcja medycyny opartej na dowodach, czyli medycyny opartej na dowodach, zaproponowana na początku lat 90. (Medycyna oparta na dowodach), polega na sumiennym, dokładnym i sensownym wykorzystaniu najlepszych wyników badań klinicznych w celu doboru leczenia dla konkretnego pacjenta. Takie podejście zmniejsza liczbę błędów medycznych, upraszcza proces podejmowania decyzji przez lekarzy, administratorów szpitali i prawników, a także zmniejsza koszty opieki zdrowotnej. W koncepcji medycyny opartej na dowodach rozważane są metody prawidłowej ekstrapolacji danych z randomizowanych badań klinicznych w celu rozwiązania praktycznych problemów związanych z leczeniem konkretnego pacjenta. Jednocześnie medycyna oparta na dowodach jest pojęciem czy metodą podejmowania decyzji, nie pretenduje do tego, by jej wnioski w pełni determinowały wybór leków i innych aspektów pracy medycznej.

Medycyna oparta na dowodach ma na celu rozwiązanie ważnych problemów.

Czy można ufać wynikom badania klinicznego?

Jakie są te wyniki, jak ważne są?

Czy te wyniki można wykorzystać do podejmowania decyzji w leczeniu konkretnych pacjentów?

Poziomy (stopnie) dowodów

Wygodnym mechanizmem, który pozwala specjaliście ocenić jakość dowolnego badania klinicznego i wiarygodność uzyskanych danych, jest zaproponowany na początku lat 90. system oceny badań klinicznych. Zwykle rozróżnia się od 3 do 7 poziomów dowodów, przy czym wraz ze wzrostem numeru seryjnego poziomu spada jakość badania klinicznego, a wyniki wydają się mniej wiarygodne lub mają jedynie przybliżoną wartość. Rekomendacje z badań różnych poziomów są zwykle oznaczane literami łacińskimi A, B, C, D.

Poziom I (A) – dobrze zaprojektowane, duże, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badania. Zwyczajowo odwołuje się do tego samego poziomu dowodów, co uzyskane dane

z metaanalizy kilku randomizowanych badań kontrolowanych.

Poziom II (B) - małe badania randomizowane i kontrolowane (jeśli nie uzyskano statystycznie poprawnych wyników ze względu na małą liczbę pacjentów włączonych do badania).

Poziom III (C) - badania kliniczno-kontrolne lub badania kohortowe (czasami określane jako poziom II).

Poziom IV (D) - informacje zawarte w raportach grup eksperckich lub konsensusie eksperckim (czasami określany jako poziom III).

Punkty końcowe w badaniach klinicznych

Pierwszorzędowe, drugorzędowe i trzeciorzędowe „punkty końcowe” można wykorzystać do oceny skuteczności nowego leku na podstawie wyników badań klinicznych. Te główne wskaźniki są oceniane w kontrolowanych badaniach porównawczych na podstawie wyników leczenia w co najmniej dwóch grupach: grupie głównej (pacjenci otrzymują nową metodę leczenia lub nowy lek) i grupie porównawczej (pacjenci nie otrzymują badanego leku lub weź znany lek porównawczy). Na przykład w badaniu skuteczności leczenia i zapobiegania chorobie wieńcowej rozróżnia się następujące „punkty końcowe”.

Podstawowy - główne wskaźniki związane z możliwością wydłużenia oczekiwanej długości życia pacjenta. W badaniach klinicznych obejmują one zmniejszenie ogólnej śmiertelności, śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych, w szczególności zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu.

Pomiary drugorzędowe odzwierciedlają poprawę jakości życia, wynikającą ze zmniejszenia zachorowalności lub złagodzenia objawów choroby (np. zmniejszenie częstości napadów dusznicy bolesnej, zwiększenie tolerancji wysiłku).

Trzeciorzędowe - wskaźniki związane z możliwością zapobiegania chorobie (na przykład u pacjentów z chorobą wieńcową - stabilizacja ciśnienia krwi, normalizacja stężenia glukozy we krwi, obniżenie stężenia cholesterolu całkowitego, LDL itp.).

Metaanaliza- metoda wyszukiwania, oceny i łączenia wyników kilku kontrolowanych badań. W wyniku metaanalizy możliwe jest ustalenie pozytywnych lub niepożądanych efektów leczenia, których nie można wykryć w poszczególnych badaniach klinicznych. Niezbędne jest, aby badania uwzględnione w metaanalizie były starannie randomizowane, a ich wyniki publikowane wraz ze szczegółowym protokołem badania, ze wskazaniem kryteriów selekcji.

i ocena, wybór punktów końcowych. Na przykład w dwóch metaanalizach stwierdzono korzystny wpływ lidokainy w zaburzeniach rytmu serca u pacjentów z zawałem serca, a w jednej wzrost liczby zgonów, co jest najważniejszym wskaźnikiem oceny działania tego leku. Możliwość zastosowania małej dawki aspiryny w celu zmniejszenia śmiertelności i powikłań sercowo-naczyniowych u pacjentów wysokiego ryzyka została ustalona na podstawie metaanalizy 65 randomizowanych badań klinicznych z udziałem około 60 000 pacjentów.

Znaczenie medycyny opartej na dowodach w praktyce klinicznej

Obecnie koncepcja medycyny opartej na dowodach jest szeroko stosowana przy podejmowaniu decyzji o wyborze leków w określonych sytuacjach klinicznych. Współczesne wytyczne dotyczące praktyki klinicznej, oferujące takie lub inne zalecenia, zapewniają im ocenę dowodów. Istnieje również międzynarodowa Inicjatywa Cochrane (Biblioteka Cochran), która jednoczy i systematyzuje wszystkie informacje zgromadzone w tym obszarze. Przy wyborze leku, wraz z zaleceniami receptariusza leków, stosuje się międzynarodowe lub krajowe wytyczne praktyki klinicznej, czyli systematycznie opracowywane dokumenty mające ułatwić praktykującemu lekarzowi, prawnikowi i pacjentowi podejmowanie decyzji w określonych sytuacjach klinicznych. Jednak badania w Wielkiej Brytanii wykazały, że lekarze ogólni nie zawsze są skłonni stosować w swojej pracy wytyczne krajowe. Ponadto tworzenie jasnych systemów rekomendacji spotkało się z krytyką ekspertów, którzy uważają, że ich stosowanie ogranicza swobodę myślenia klinicznego. Z drugiej strony stosowanie takich wytycznych stymulowało odejście od rutynowych i niewystarczająco skutecznych metod diagnozowania i leczenia, a ostatecznie podniosło poziom opieki medycznej nad pacjentami.

Rozdział 3. BADANIA KLINICZNE LEKÓW

Rozdział 3. BADANIA KLINICZNE LEKÓW

Pojawienie się nowych leków poprzedza długi cykl badań, których zadaniem jest udowodnienie skuteczności i bezpieczeństwa nowego leku. Zasady badań przedklinicznych na zwierzętach laboratoryjnych zostały optymalnie opracowane, ale w latach 30. stało się jasne, że wyników uzyskanych w eksperymencie na zwierzętach nie można bezpośrednio przenieść na ludzi.

Pierwsze badania kliniczne u ludzi przeprowadzono na początku lat 30. (1931 - pierwsze randomizowane, ślepe badanie sanokrisyny ** 3, 1933 - pierwsze badanie kontrolowane placebo u pacjentów z dusznicą bolesną). Obecnie na całym świecie przeprowadza się kilkaset tysięcy badań klinicznych (30 000-40 000 rocznie). Każdy nowy lek jest poprzedzony średnio 80 różnymi badaniami z udziałem ponad 5000 pacjentów. Wydłuża to znacznie okres opracowywania nowych leków (średnio 14,9 lat) i wymaga znacznych kosztów: tylko na badania kliniczne firmy produkcyjne wydają średnio 900 mln USD, jednak tylko badania kliniczne gwarantują dokładne i wiarygodne informacje na temat bezpieczeństwa i skuteczności nowego leku. lek.

Zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi Dobrej Praktyki Klinicznej (International Standard for Clinical Trials: ICH / GCP), poniżej badania kliniczne rozumieć „badanie bezpieczeństwa i/lub skuteczności badanego leku u ludzi, mające na celu identyfikację lub potwierdzenie klinicznych, pożądanych właściwości farmakodynamicznych badanego leku i/lub prowadzone w celu identyfikacji jego skutków ubocznych i/lub w celu zbadać jego wchłanianie, dystrybucję, biotransformację i wydalanie”…

Cel badania klinicznego- uzyskanie wiarygodnych danych o skuteczności i bezpieczeństwie leku, bez narażania

jednocześnie pacjenci (osoby badawcze) są narażeni na nieuzasadnione ryzyko. Dokładniej, badanie może mieć na celu zbadanie farmakologicznego działania leku na osobę, ustalenie skuteczności terapeutycznej (terapeutycznej) lub potwierdzenie skuteczności w porównaniu z innymi lekami, a także określenie zastosowania terapeutycznego – niszy, w której lek ten może zajmować nowoczesna farmakoterapia. Ponadto badania mogą być etapem przygotowania leku do rejestracji, promować promocję już zarejestrowanego leku na rynku lub być narzędziem do rozwiązywania problemów naukowych.

3.1. STANDARDY BADAŃ KLINICZNYCH

Przed pojawieniem się jednolitych standardów badań klinicznych pacjenci otrzymujący nowe leki byli często narażeni na poważne ryzyko związane z przyjmowaniem niewystarczająco skutecznych i niebezpieczne narkotyki... Na przykład na początku XX wieku. heroina była stosowana w leczeniu kaszlu w wielu krajach; w 1937 r. w Stanach Zjednoczonych kilkadziesiąt dzieci zmarło po zażyciu syropu paracetamolu, który zawierał toksyczny glikol etylenowy*; aw latach 60. w Niemczech i Wielkiej Brytanii około 10 000 dzieci z poważnymi wadami rozwojowymi kończyn urodziło się kobietom, które przyjmowały talidomid * w czasie ciąży. Niewłaściwe planowanie badań, błędy w analizie wyników oraz jawne fałszerstwa spowodowały szereg innych katastrof humanitarnych, które rodziły pytanie o prawną ochronę interesów pacjentów biorących udział w badaniach oraz potencjalnych użytkowników narkotyków.

Dziś potencjalne ryzyko przepisywania nowych leków jest znacznie mniejsze, ponieważ agencje rządowe, które wyrażają zgodę na ich stosowanie, mają możliwość oceny wyników stosowania nowego leku u tysięcy pacjentów w trakcie badań klinicznych przeprowadzonych według jednego standard.

Obecnie wszystkie badania kliniczne prowadzone są zgodnie z jednym międzynarodowym standardem zwanym GCP , który został opracowany przez Administrację Kontroli Leków

przez rząd USA, WHO i Unię Europejską w latach 80. i 90. XX wieku. Standard GCP reguluje planowanie i prowadzenie badań klinicznych, a także zapewnia wieloetapowe monitorowanie bezpieczeństwa pacjentów i dokładności uzyskiwanych danych.

Standard GCP uwzględnia wymagania etyczne prowadzenia badań naukowych z udziałem człowieka, sformułowane przez: Deklaracja Helsińska Światowego Stowarzyszenia Medycznego„Zalecenia dla lekarzy prowadzących badania biomedyczne z udziałem człowieka”. W szczególności udział w badaniach klinicznych może być wyłącznie dobrowolny, w trakcie badań pacjenci nie powinni otrzymywać wynagrodzenia pieniężnego. Podpisując zgodę na udział w badaniu pacjent otrzymuje dokładne i szczegółowe informacje o możliwych zagrożeniach dla jego zdrowia. Ponadto pacjent może w każdej chwili zakończyć swój udział w badaniu bez podania przyczyny.

Farmakologia kliniczna, która bada farmakokinetykę i farmakodynamikę leków bezpośrednio u osoby chorej bardzo ważne przy tworzeniu standardów GCP i całej nowoczesnej koncepcji badań klinicznych leków.

Postanowienia międzynarodowego standardu ICH GCP znajdują odzwierciedlenie w: Ustawa federalna „O obiegu leków”(nr 61-FZ z 12.04.2010) oraz Stanowy Standard „Dobra Praktyka Kliniczna”(GOST R 52379-2005), zgodnie z którym w naszym kraju przeprowadzane są badania kliniczne leków. Istnieje zatem podstawa prawna do wzajemnego uznawania wyników badań klinicznych. różne kraje, a także do prowadzenia dużych międzynarodowych badań klinicznych.

3.2. PLANOWANIE I PROWADZENIE BADAŃ KLINICZNYCH

Planowanie badań klinicznych obejmuje kilka etapów.

Definicja pytania badawczego. Na przykład, czy lek X rzeczywiście niezawodnie obniża ciśnienie krwi u pacjentów z nadciśnieniem, czy też lek X faktycznie jest w stanie obniżyć ciśnienie krwi skuteczniej niż lek Y.

pytania, na przykład: czy lek Z może zmniejszyć śmiertelność pacjentów z nadciśnieniem (pytanie główne), w jaki sposób lek Z wpływa jednocześnie na częstość hospitalizacji, jaki jest odsetek pacjentów z umiarkowanym nadciśnieniem, u których lek Z jest w stanie wiarygodnie kontrolować ciśnienie krwi (dodatkowe pytania). Pytanie badawcze odzwierciedla założenie, z którego wywodzą się badacze (hipoteza badawcza); W naszym przykładzie hipoteza jest taka, że ​​lek Z, mający zdolność obniżania ciśnienia krwi, może zmniejszać ryzyko powikłań związanych z nadciśnieniem, chorobami, a tym samym zmniejszać częstość zgonów.

Wybór projektu badania. Badanie może obejmować kilka grup porównawczych (lek A i placebo lub lek A i lek B). Badania, w których nie ma grupy porównawczej, nie pozwalają na uzyskanie wiarygodnych informacji o działaniu leków, a obecnie takie badania praktycznie nie są prowadzone.

Określenie liczebności próby. Autorzy protokołu powinni przewidzieć dokładnie, ilu pacjentów będzie potrzebnych do udowodnienia początkowej hipotezy (wielkość próby obliczana jest matematycznie na podstawie praw statystyki). Badanie może obejmować od kilkudziesięciu (w przypadku, gdy działanie leku jest wyraźnie wyraźne) do 30 000-50 000 pacjentów (jeśli działanie leku jest mniej wyraźne).

Określenie czasu trwania badania. Czas trwania badania zależy od czasu wystąpienia efektu. Przykładowo, leki rozszerzające oskrzela poprawiają stan pacjentów z astmą oskrzelową w ciągu kilku minut po ich przyjęciu, a pozytywny wpływ glikokortykosteroidów wziewnych można zarejestrować u tych pacjentów dopiero po kilku tygodniach. Ponadto wiele badań wymaga obserwacji stosunkowo rzadkich zdarzeń: jeśli badany lek ma zmniejszać liczbę zaostrzeń choroby, dla potwierdzenia tego efektu konieczna jest długotrwała obserwacja. We współczesnych badaniach okresy obserwacji wahają się od kilku godzin do 5-7 lat.

Dobór populacji pacjentów. Aby pacjenci z określonymi cechami zostali objęci badaniem, twórcy tworzą jasne kryteria. Obejmują one wiek, płeć, czas trwania i ciężkość choroby, charakter poprzedniego

leczenie, współistniejące choroby, które mogą wpływać na ocenę działania leków. Kryteria włączenia powinny zapewnić jednorodność pacjenta. Na przykład, jeśli pacjenci z łagodnym (granicznym) nadciśnieniem tętniczym i pacjenci z bardzo wysokimi wartościami ciśnienia tętniczego zostaną jednocześnie objęci badaniem nad nadciśnieniem, badany lek będzie oddziaływał na tych pacjentów w różny sposób, utrudniając uzyskanie wiarygodnych wyników. Ponadto badaniami zwykle nie są objęte kobiety w ciąży oraz osoby z ciężkimi schorzeniami, które negatywnie wpływają na stan ogólny i rokowanie pacjentki.

Metody oceny skuteczności leczenia. Deweloperzy muszą wybrać wskaźniki skuteczności leku, w naszym przykładzie konieczne jest wyjaśnienie, w jaki sposób będzie oceniany efekt hipotensyjny - za pomocą pojedynczego pomiaru ciśnienia krwi; obliczając średnie dzienne ciśnienie krwi; skuteczność leczenia będzie oceniana na podstawie wpływu na jakość życia pacjenta lub na podstawie zdolności leków do zapobiegania objawom powikłań nadciśnienia tętniczego.

Metody oceny bezpieczeństwa. Należy zwrócić uwagę na środki oceny bezpieczeństwa leczenia oraz sposób rejestracji działań niepożądanych leków badanych.

Etap planowania kończy się spisaniem protokołu - głównego dokumentu, który przewiduje procedurę badawczą i wszystkie procedury badawcze. Zatem, protokół badawczy„Opisuje cele, metodologię, aspekty statystyczne i organizację badania”. Protokół jest przedkładany do wglądu do rządowych organów regulacyjnych i niezależnej komisji etycznej, bez których zgody badanie nie może się rozpocząć. Kontrola wewnętrzna (monitoring) i zewnętrzna (audyt) nad przebiegiem badania ocenia przede wszystkim zgodność działań badaczy z procedurą opisaną w protokole.

Włączenie pacjentów do badania- czysto dobrowolne. Warunkiem włączenia jest zapoznanie się pacjenta z możliwymi zagrożeniami i korzyściami, jakie może on odnieść z udziału w badaniu, a także jego podpisanie świadoma zgoda. Zasady ICH GCP nie zezwalają na stosowanie materialnych zachęt w celu zachęcenia pacjentów do udziału w badaniu (wyjątek stanowią zdrowi ochotnicy zaangażowani w badania farmakokinetyki lub biorównoważności leków). Pacjent musi spełniać kryteria włączenia/wyłączenia. Zwykle

nie dopuszczać do udziału w badaniach kobiet w ciąży, matek karmiących, pacjentów, u których można zmienić farmakokinetykę badanego leku, pacjentów z alkoholizmem lub narkomanią. Niedopuszczalne jest włączanie do badania pacjentów ubezwłasnowolnionych bez zgody opiekunów, personelu wojskowego, więźniów, osób z alergią na badany lek lub pacjentów, którzy jednocześnie uczestniczą w innym badaniu. Pacjent ma prawo do zakończenia swojego udziału w badaniu w dowolnym momencie bez podania przyczyn.

Projekt badania. Badania, w których wszyscy pacjenci otrzymują to samo leczenie, obecnie praktycznie nie są prowadzone ze względu na niską wiarygodność uzyskanych wyników. Najczęstsze badanie porównawcze w grupach równoległych (grupa interwencyjna i grupa kontrolna). Do kontroli możesz użyć placebo (badanie kontrolowane placebo) lub innego aktywnego leku.

Porównawcze studia projektowe wymagają randomizacja- losowy podział uczestników na grupy eksperymentalne i kontrolne, co minimalizuje stronniczość i stronniczość. Badacz może co do zasady uzyskać dostęp do informacji o tym, jaki lek otrzymuje pacjent (może to być wymagane w przypadku wystąpienia poważnych działań niepożądanych), ale w takim przypadku pacjent musi zostać wykluczony z badania.

Indywidualna karta rejestracyjna. Przez indywidualną kartę rejestracyjną rozumie się „dokument drukowany, optyczny lub elektroniczny stworzony w celu zapisania wszystkich informacji wymaganych w protokole o każdym przedmiocie badawczym”. Na podstawie indywidualnej karty rejestracyjnej tworzona jest baza badawcza do statystycznej obróbki wyników.

3.3. FAZY BADANIA KLINICZNEGO NARKOTYKÓW

Zarówno producent, jak i opinia publiczna są zainteresowani uzyskaniem jak najdokładniejszych i pełnych informacji o farmakologii klinicznej, skuteczności terapeutycznej i bezpieczeństwie nowego leku w trakcie badań przed rejestracją. Przygotowanie

dokumentacja rejestracyjna jest niemożliwa bez odpowiedzi na te pytania. Z tego powodu rejestrację nowego leku poprzedza kilkadziesiąt różnych badań, a każdego roku wzrasta liczba badań i liczba ich uczestników, a łączny cykl badań nowego leku zwykle przekracza 10 lat. Tak więc rozwój nowych leków jest możliwy tylko w dużych firmach farmaceutycznych, a łączny koszt projektu badawczego przekracza średnio 900 milionów dolarów.

Pierwsze, przedkliniczne badania rozpoczynają się wkrótce po syntezie nowej, potencjalnie skutecznej cząsteczki. Ich istotą jest sprawdzenie hipotezy o rzekomym działaniu farmakologicznym nowego związku. Równolegle badana jest toksyczność związku, jego działanie onkogenne i teratogenne. Wszystkie te badania przeprowadzane są na zwierzętach laboratoryjnych, a ich łączny czas trwania wynosi 5-6 lat. W wyniku tych prac z 5-10 tys. nowych połączeń wybieranych jest około 250.

Właściwe badania kliniczne są konwencjonalnie podzielone na cztery okresy lub fazy.

badania kliniczne I fazy, z reguły przeprowadzane na 28-30 zdrowych ochotnikach. Celem tego etapu jest uzyskanie informacji na temat tolerancji, farmakokinetyki i farmakodynamiki nowego leku, wyjaśnienie schematu dawkowania oraz uzyskanie danych dotyczących bezpieczeństwa leku. Badanie działania terapeutycznego leku w tej fazie nie jest konieczne, ponieważ u zdrowych ochotników zwykle nie obserwuje się szeregu istotnych klinicznie właściwości nowego leku.

Badania fazy I rozpoczynają się od bezpieczeństwa i farmakokinetyki pojedynczej dawki z wykorzystaniem danych z modeli biologicznych. W przyszłości badana jest farmakokinetyka leku przy wielokrotnym podawaniu, wydalaniu i metabolizmie nowego leku (kolejność procesów kinetycznych), jego dystrybucja w płynach, tkankach organizmu i farmakodynamika. Zazwyczaj wszystkie te badania przeprowadza się dla różnych dawek, postaci dawkowania i dróg podawania. Podczas badań fazy I można również ocenić wpływ nowego leku na farmakokinetykę i farmakodynamikę innych leków, stan funkcjonalny organizmu, przyjmowanie pokarmu itp.

Za ważny cel badań klinicznych fazy I uważa się identyfikację potencjalnej toksyczności i ADR, ale badania te są krótkotrwałe i są prowadzone na ograniczonej liczbie uczestników, dlatego podczas tej fazy można zidentyfikować tylko najbardziej

częste i wyraźne zdarzenia niepożądane związane ze stosowaniem nowego leku.

W niektórych przypadkach (leki przeciwnowotworowe, leki stosowane w leczeniu zakażenia HIV) można przeprowadzić badania I fazy u pacjentów. Umożliwia to przyspieszenie opracowywania nowego leku i nie narażanie ochotników na niepotrzebne ryzyko, chociaż takie podejście można traktować raczej jako wyjątek.

Studia I fazy pozwolić:

Oceń tolerancję i bezpieczeństwo nowego leku;

W niektórych przypadkach, aby zorientować się w jego farmakokinetyce (w zdrowi ludzie, co naturalnie ma ograniczoną wartość);

Określ główne stałe farmakokinetyczne (C max,

C1);

Porównaj farmakokinetykę nowego leku przy użyciu różnych postaci dawkowania, dróg i dróg podania.

Badania fazy II- pierwsze badania na pacjentach. Objętość tych badań jest znacznie większa niż w fazie I: 100-200 pacjentów (czasem nawet 500). W fazie II wyjaśniana jest skuteczność i bezpieczeństwo nowego leku, a także zakres dawek stosowanych w leczeniu pacjentów. Badania te dostarczają informacji głównie na temat farmakodynamiki nowego leku. Projekt porównawczy i włączenie grupy kontrolnej (co nie jest typowe dla badań I fazy) uważa się za warunek wstępny przeprowadzenia badań II fazy.

Badania fazy III są planowane dla dużej liczby pacjentów (do 10 000 osób lub więcej), a warunki ich realizacji są jak najbardziej zbliżone do zwykłych warunków leczenia niektórych chorób. Badania w tej fazie (zwykle kilka badań równoległych lub sekwencyjnych) są duże (na pełną skalę), randomizowane i porównawcze. Przedmiotem badań jest nie tylko farmakodynamika nowego leku, ale także jego skuteczność kliniczna 1.

1 Na przykład celem badania nowego leku przeciwnadciśnieniowego w fazach I-II jest udowodnienie jego zdolności do obniżania ciśnienia krwi, a w badaniu fazy III celem jest zbadanie wpływu leków na nadciśnienie. W tym ostatnim przypadku wraz ze spadkiem ciśnienia krwi pojawiają się inne punkty oceny efektu, w szczególności zmniejszenie śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych, zapobieganie powikłaniom nadciśnienia tętniczego, wzrost jakości życia pacjentów itp.

W badaniach III fazy lek porównywany jest pod względem skuteczności i bezpieczeństwa z placebo (badanie kontrolowane placebo) lub/i z innym lekiem markerowym (lek powszechnie stosowany w tej sytuacji klinicznej io dobrze znanych właściwościach terapeutycznych).

Złożenie wniosku o rejestrację leku przez firmę deweloperską nie oznacza zakończenia badań. Badania fazy III prowadzone przed złożeniem wniosku nazywane są badaniami fazy III, a po złożeniu wniosku badaniami fazy III. Te ostatnie są przeprowadzane w celu uzyskania pełniejszej informacji o klinicznej i farmakoekonomicznej skuteczności leków. Takie badania mogą rozszerzyć wskazania do powołania nowego leku. Dodatkowe badania mogą być inicjowane przez agencje rządowe odpowiedzialne za proces rejestracji, jeśli wyniki dotychczasowych badań nie pozwalają jednoznacznie mówić o właściwościach i bezpieczeństwie nowego leku.

Wyniki badań III fazy mają decydujące znaczenie przy podejmowaniu decyzji o rejestracji nowego leku. Ta decyzja może zostać podjęta, jeśli lek:

Skuteczniejsze niż znane już leki o podobnym działaniu;

Ma efekty, które nie są charakterystyczne dla istniejących leków;

Ma korzystniejszą postać dawkowania;

Bardziej korzystne pod względem farmakoekonomicznym lub pozwala na zastosowanie prostszych metod leczenia;

Ma zalety w połączeniu z innymi lekami;

Ma łatwiejszy sposób z niego korzystać.

Badania fazy IV. Konkurencja z nowymi lekami powoduje konieczność kontynuowania badań po zarejestrowaniu nowego leku (badania postmarketingowe) w celu potwierdzenia skuteczności leku i jego miejsca w farmakoterapii. Ponadto badania IV fazy pozwalają odpowiedzieć na niektóre pytania, które pojawiają się podczas stosowania leków (optymalny czas trwania leczenia, zalety i wady nowego leku w porównaniu z innymi, w tym nowszymi lekami, konkretne recepty u osób starszych, dzieci, -okresowe efekty leczenia, nowe lektury itp.).

Czasami badania fazy IV są przeprowadzane wiele lat po rejestracji leku. Przykład takiego opóźnionego o ponad 60 lat

Badania kliniczne wszystkich faz prowadzone są w 2 ośrodkach oficjalnie certyfikowanych przez organy kontroli państwowej (ośrodki medyczne, szpitale, polikliniki), które dysponują odpowiednim sprzętem naukowym i diagnostycznym oraz możliwością zapewnienia kwalifikowanej opieki medycznej pacjentom z ADR.

Badania biorównoważności. Większość leków na rynku farmaceutycznym to leki generyczne. Działanie farmakologiczne i skuteczność kliniczna leków tworzących te leki są zwykle dość dobrze zbadane. Jednak skuteczność leków generycznych może się znacznie różnić.

Rejestracja leków generycznych może być uproszczona (pod względem czasu i ilości badań). Badania biorównoważności pozwalają na wyciągnięcie ścisłego wniosku na temat jakości tych funduszy. W badaniach tych lek generyczny porównuje się z lekiem oryginalnym pod względem biodostępności (porównanie frakcji leku docierających do krążenia ogólnoustrojowego i szybkości, z jaką ten proces zachodzi). Jeśli dwa leki mają taką samą biodostępność, są biorównoważne. Jednocześnie zakłada się, że leki biorównoważne mają taką samą skuteczność i bezpieczeństwo 3.

Biorównoważność bada się na niewielkiej liczbie zdrowych ochotników (20-30), stosując standardowe procedury badania farmakokinetyki (konstrukcja krzywej farmakokinetycznej, badania wartości AUC, T max, C max).

maks. maks.

1 Zaproponowane do praktyki klinicznej około 100 lat temu leki te w swoim czasie nie przeszły procesu rejestracji i badań klinicznych, co wymagało ich wszechstronnych badań ponad 60 lat później. Nowoczesny system rejestracji nowych leków pojawił się w latach 60. XX wieku, dlatego około 30-40% stosowanych obecnie leków nie zostało przekonująco zbadanych. Ich miejsce w farmakoterapii może być przedmiotem dyskusji. W literaturze anglojęzycznej w odniesieniu do tych leków używa się terminu „leki sieroce”, ponieważ rzadko można znaleźć źródła finansowania badań nad takimi lekami.

2 W naszym kraju - Ministerstwo Zdrowia i Rozwoju Społecznego Federacji Rosyjskiej.

3 Nie można jednak twierdzić, że dwa leki równoważne farmaceutycznie (o tej samej skuteczności i bezpieczeństwie) zawsze mają tę samą farmakokinetykę i porównywalną biodostępność.

3.4. ETYCZNE ASPEKTY KLINICZNE

BADANIA

Najważniejsza zasada etyki lekarskiej została sformułowana prawie 2500 lat temu. Przysięga Hipokratesa mówi: „Zobowiązuję się robić to wszystko zgodnie z moimi możliwościami i wiedzą dla dobra pacjenta i powstrzymuję się od wszystkiego, co może mu zaszkodzić”. Szczególne znaczenie w prowadzeniu badań klinicznych leków mają wymagania deontologii medycznej ze względu na ich działanie u ludzi oraz wpływ na prawa człowieka do zdrowia i życia. W związku z tym problemy medyczno-prawne i medyczno-deontologiczne mają duże znaczenie w farmakologii klinicznej.

Prowadząc badania kliniczne leków (zarówno nowych, jak i już przebadanych, ale stosowanych do nowych wskazań), należy kierować się przede wszystkim interesami pacjenta. Pozwolenie na prowadzenie badań klinicznych leków jest wydawane przez właściwe organy (w Federacji Rosyjskiej - Ministerstwo Zdrowia i Rozwoju Społecznego Rosji) po szczegółowym badaniu całości danych uzyskanych podczas badania przedklinicznego leku. Jednak niezależnie od zgody rządu, badanie musi również zostać zatwierdzone przez komisję etyki.

Przegląd etyczny badań klinicznych przeprowadzany jest zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej Światowego Towarzystwa Medycznego „Rekomendacje dla lekarzy prowadzących badania biomedyczne z udziałem człowieka” (przyjęte po raz pierwszy przez XVIII Światowe Zgromadzenie Medyczne w Helsinkach w 1964 r., a następnie był wielokrotnie uzupełniany i poprawiany).

Deklaracja Helsińska stwierdza, że ​​celem badań biomedycznych na ludziach powinno być doskonalenie procedur diagnostycznych, terapeutycznych i profilaktycznych, a także wyjaśnienie etiologii i patogenezy chorób. Światowe Zgromadzenie Medyczne przygotowało wytyczne dla lekarza w prowadzeniu badań klinicznych.

Wymogi Deklaracji Helsińskiej zostały uwzględnione w Ustawie Federalnej Federacji Rosyjskiej „O obrocie lekami”. W szczególności prawnie potwierdzone zostało co następuje.

Udział pacjentów w badaniach klinicznych leków może być jedynie dobrowolny.

Pacjent wyraża pisemną zgodę na udział w badaniach klinicznych leków.

Pacjent powinien zostać poinformowany o charakterze badania i możliwym ryzyku dla jego zdrowia.

Pacjent ma prawo odmówić udziału w badaniach klinicznych leków na każdym etapie ich prowadzenia.

Zgodnie z wymogami etycznymi badania kliniczne leków na osobach nieletnich (z wyjątkiem przypadków, gdy badany lek jest przeznaczony wyłącznie do leczenia chorób wieku dziecięcego) oraz kobiet w ciąży są niedopuszczalne. Zabrania się prowadzenia badań klinicznych leków u małoletnich bez rodziców, u osób ubezwłasnowolnionych, więźniów, personelu wojskowego itp. Wszyscy uczestnicy badań klinicznych muszą być ubezpieczeni.

Przeglądem etycznym badań klinicznych w naszym kraju zajmuje się Komisja Etyki Ministerstwa Zdrowia i Rozwoju Społecznego Rosji, a także lokalne komisje etyczne przy medycznych i naukowych placówkach medycznych. Komisja Etyki kieruje się głównymi międzynarodowymi zasadami prowadzenia badań klinicznych, a także obowiązującymi przepisami i regulacjami Federacji Rosyjskiej.

3.5. PROCEDURA REJESTRACJI NOWYCH LEKÓW

Według Prawo federalne„O obrocie lekami” (nr 61-FZ z 12.04.2010 r.) „Leki mogą być produkowane, sprzedawane i stosowane na terytorium Federacji Rosyjskiej, jeśli są zarejestrowane przez federalny organ kontroli jakości leków”. Rejestracji państwowej podlegają:

Nowe leki;

Nowe kombinacje wcześniej zarejestrowanych leków;

Leki zarejestrowane wcześniej, ale produkowane w różnych postaciach dawkowania lub w nowej dawce;

Leki generyczne.

Ministerstwo Zdrowia i Rozwoju Społecznego Rosji zajmuje się państwową rejestracją leków, zatwierdza również instrukcje dotyczące stosowania leków, a zarejestrowane leki są wpisywane do rejestru państwowego.

Farmakologia kliniczna i farmakoterapia: podręcznik. - wyd. 3, ks. i dodaj. / wyd. V.G. Kukes, A.K. Starodubtseva. - 2012 .-- 840 s.: chory.