Синдром нечувствительности к андрогенам: патология или редкая физиологическая особенность. Синдром тестикулярной феминизации (Морриса) Причины и механизм развития синдрома тестикулярной феминизации

Синдром тестикулярной феминизации (СТФ) - заболевание, вызванное полным или частичным отсутствием чувствительности тканей к андрогенам, обусловленным нарушением аффинности рецепторов к андрогенам или пострецепторными дефектами.

СИНОНИМЫ

Синдром нечувствительности к андрогенам, синдром андрогенной резистентности, ложный мужской гермафродитизм, мужской псевдогермафродитизм.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Частота встречаемости СТФ составляет 1 на 50 000–70 000 новорождённых. Распространённость СТФ среди всех больных с ложным мужским гермафродитизмом составляет 15–20%. Среди причин первичной аменореи у лиц с женским фенотипом СТФ по частоте встречаемости занимает третье место после дисгенезии гонад и врождённой аплазии матки и влагалища (синдром Рокитанского–Кюстера).

КЛАССИФИКАЦИЯ

В зависимости от степени нечувствительности периферических рецепторов к андрогенам различают полную форму (при полной нечувствительности к андрогенам) и неполную форму (когда чувствительность изначально частично сохранена или частично восстанавливается в пубертатном периоде).

ЭТИОЛОГИЯ

Причина заболевания - мутации гена рецептора андрогенов (AR). Мутации обусловливают резистентность периферических рецепторов к тестостерону и дегидротестостерону. Синдром наследуется по Х -сцепленному рецессивному типу (около 60% пациентов имеют семейный анамнез).

МЕХАНИЗМ РАЗВИТИЯ

В процессе эмбриогенеза гонады при СТФ дифференцируются как полноценные функционирующие яички. Однако изза дефекта гена АR ткани больных нечувствительны к тестостерону и дегидротестостерону - гормонам, формирующим мужской фенотип (уретру, простату, половой член и мошонку), и в то же время сохранена её чувствительность к эстрогенам. Это приводит к закономерному (феномен автономной феминизации) формированию женского фенотипа без производных мюллеровых протоков (маточных труб, матки и верхней трети влагалища), так как продукция MISсубстанции клетками Сертоли не нарушена.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

Клиническая картина полной формы СТФ характеризуется:

  • наличием наружных половых органов женского типа;
  • слепо замкнутым влагалищем;
  • хорошо развитыми молочными железами (гинекомастия);
  • отсутствием матки, маточных труб и простаты;
  • отсутствием соматических аномалий развития;
  • отсутствием лобкового и подмышечного оволосения.

Неполная форма заболевания имеет сходство с полной, однако характеризуется половым оволосением и отсутствием маскулинизации (вирилизации) наружных половых органов. Вариабельность клинических форм СТФ обширна (от фенотипической женщины до фенотипического мужчины с первичным бесплодием) и зависит от степени выраженности дефекта рецепторов к андрогенам.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОДИАГНОСТИЧЕСКИЕ МЕРОПРИЯТИЯ

АНАМНЕЗ

Для больных СТФ характерно наличие в анамнезе паховых грыж (левосторонних или двусторонних). В пубертатном периоде у таких больных, несмотря на своевременное развитие молочных желёз, менархе не наступает, половое оволосение отсутствует. При неполной форме заболевания возможна врождённая вирилизация наружных половых органов. При тех вариантах неполной формы, когда в пубертатном периоде под воздействием гонадотропной стимуляции возникает частичная чувствительность периферических тканей к андрогенам, возможна «пубертатная» вирилизация клитора, снижение тембра голоса.

ФИЗИКАЛЬНОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ

При нормальном росте и отсутствии соматических аномалий развития для больных СТФ характерны крупные кисти рук и крупные стопы. Антропометрические показатели характеризуются отставанием размеров таза, а тазовоплечевой коэффициент соответствует промежуточному значению между мужскими и женскими возрастными нормативами. Телосложение у больных СТФ скорее маскулинное, чем евнухоидное. В пубертатном возрасте нарушена последовательность возникновения вторичных половых признаков. Молочные железы развиты соответственно 3– 4й степени по Таннеру, однако ареолы сосков молочных желёз окрашены бледно. Для полной формы СТФ характерно отсутствие полового оволосения. При неполной форме подмышечное оволосение выражено слабо, определяется выраженное в различной степени лобковое оволосение. Для полной формы характерно типичное женское строение наружных половых органов, глубокое, слепо заканчивающееся влагалище. Неполная форма характеризуется вирилизацией наружных половых органов различной степени. G.H.G. Sinnecker и соавторы в 1996 г. предложили V степеней андрогенизации наружных половых органов при неполной форме СТФ.

  • Мужской тип (I степень):
    -нарушен сперматогенез;
    -нарушена вирилизация в пубертатном периоде;
    -нарушены сперматогенез и вирилизация в пубертатном периоде.
  • Преимущественно мужской тип (II степень):
    -изолированная гипоспадия;
    -микропенис;
    -гипоспадия высокой степени с разделённой мошонкой;
    -изолированная гипоспадия и микропенис.
  • Амбивалентный тип (III степень):
    -микропенис напоминает клитор;
    -мошонка разделена, напоминает половые губы;
    -промежностномошоночная гипоспадия;
  • Преимущественно женский тип (IV степень):
    -клитор гипертрофирован;
    -половые губы сращены;
    -клитор гипертрофирован и половые губы сращены;
    -урогенитальный синус с коротким, слепым влагалищем.
  • Женский тип (V степень):
    -признаки вирилизации отсутствуют до пубертатного периода;
    -увеличенный (до размеров микропениса) и вирилизированный в пубертате клитор.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

В сыворотке крови больных пубертатного периода повышен уровень ЛГ, показатели ФСГ находятся в пределах женских нормативных значений, показатели эстрадиола не достигают нижних границ нормы для женщин, а уровень тестостерона соответствует мужской норме. При генетическом исследовании половой хроматин отрицательный, кариотип мужской. При молекулярногенетическом исследовании выявляют мутации гена рецептора к андрогенам.

ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ОБСЛЕДОВАНИЯ

Биологический (костный) возраст больных в основном соответствует календарному. У 50% больных СТФ (преимущественно при полной форме заболевания) снижена МПКТ, причём у 24,5% выявляют остеопороз. По данным комплексного ультразвукового и рентгеномаммографического исследования, у 82% больных СТФ, несмотря на удовлетворительное внешнее развитие, при первичном обследовании в молочных железах выявляют кисты, гиперплазию железистой ткани в сочетании с диффузным фиброзом стромы. При УЗИ органов малого таза матка отсутствует, визуализируются половые железы с размерами 2,5x3,0x4 см. Они расположены высоко у внутренних отверстий паховых каналов, по ходу паховых каналов, редко в нижних третях каналов или в половых губах (преимущественно слева).

Дифференциальную диагностику СТФ необходимо проводить с дисгенезией гонад, синдромом незавершённой маскулинизации (дефект гена тестостерон 5αредуктазы) и с другими формами XY–реверсии пола. При недостаточности фермента тестостерон 5αредуктазы уровень дегидротестостерона в сыворотке крови больных, по сравнению с возрастными нормативами для мальчиков, значительно снижен, однако значения тестостерона не выходят за границы нормальных показателей и при осмотре, в отличие от больных с СТФ, определяется выраженное половое оволосение. От больных с XYдисгенезией гонад больные с СТФ отличаются наличием молочных желёз при скудном оволосении, слепо замкнутым влагалищем, отсутствием матки, наличием тестикул в брюшной полости или по ходу паховых каналов, а также низкими показателями содержания ФСГ при относительно невысокой концентрации ЛГ. При дифференциальной диагностике с другими формами реверсии пола показана консультация эндокринолога, генетика. При возникновении психологических проблем - консультация психолога или психотерапевта.

ЛЕЧЕНИЕ

ЦЕЛИ ЛЕЧЕНИЯ

Цель лечения больных с полной формой СТФ - предотвращение опухолевого перерождения тестикул, находящихся в брюшной полости. При неполной форме СТФ необходимо предотвратить пубертатную вирилизацию наружных половых органов и огрубение голоса. При наличии врождённой вирилизации наружных половых органов показана феминизирующая пластика. В послеоперационном периоде у больных с этими формами СТФ проводят ЗГТ с целью восполнения эстрогенного дефицита. Это позволяет предотвратить развитие постгонадэктомического синдрома, вторичной гонадотропиномы и некоторых симптомов, характерных для менопаузы.

ПОКАЗАНИЯ К ГОСПИТАЛИЗАЦИИ

Определение в кариотипе Yхромосомы при женском фенотипе - абсолютное показание для двустороннего удаления тестикул с целью предотвращения опухолевого перерождения половых желёз. Показанием к госпитализации считают необходимость феминизирующей пластики наружных половых органов и необходимость проведения кольпоэлонгации по методу Шерстнёва.

МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

При удалении яичек больным с СТФ до достижения половой зрелости необходимо проводить ЗГТ в пубертатном периоде (12–14 лет). Лечение проводят для нормального формирования вторичных половых признаков и предотвращения развития евнухоидных пропорций тела. Целесообразно назначение ЗГТ «натуральными» (эстриол, эстрадиол) или «синтетическими» эстрогенами с последующим переходом на монофазную бигормональную терапию. Наилучший эффект получают при использовании ЗГТ препаратами, содержащими эстроген и гестаген, поскольку они препятствуют развитию эстрогензависимой гиперплазии ткани молочной железы и в условиях резистентности к андрогенам выполняют у таких больных роль единственных эндогенных антагонистов эстрогенов. Бигормональная терапия препаратами, содержащими эстроген и гестаген, способствует развитию концевых протоков молочных желёз и сенсибилизирует головной мозг к воздействию эстрогенов, формируя соответствующее выбранному полу сексуальное поведение у подростков. В последние годы отдают предпочтение комбинированным препаратам с содержанием эстрадиола (Клиогест ©, Фемостон ©, Климодиен ©). Антигонадотропный и эстрогенизирующий эффект комбинации эстрадиола с диеногестом (Климодиен ©) выше, чем у комбинации препарата с медроксипрогестероном (Индивина ©).

Лечение проводят до достижения среднего возраста физиологической менопаузы. В дополнение к ЗГТ при выявлении снижения МПКТ назначается Остеогенон © по 1
таблетке 3 раза в день в течение 4–6 мес ежегодно. Лечение проводят под контролем денситометрии и костного возраста до момента закрытия зон роста. Целесообразно проведение полугодовых курсов терапии препаратами кальция.

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Хирургическое лечение - удаление половых желёз. При врождённой вирилизации необходимо провести феминизирующую пластику наружных половых органов, при необходимости - бескровную кольпоэлонгацию.

В связи с повышенным риском неопластической трансформации яичек, расположенных в брюшной полости, всем пациентам сразу после установления диагноза проводят двустороннее удаление половых желёз преимущественно лапароскопическим доступом, а также проводят феминизирующую пластику наружных половых органов. Вопрос о хирургической или консервативной (кольпоэлонгация) коррекции длины влагалища необходимо решать не ранее, чем спустя 6 мес от начала гормональной терапии, так как глубина влагалища увеличивается под влиянием эстрогенов.

ПОКАЗАНИЯ К КОНСУЛЬТАЦИИ ДРУГИХ СПЕЦИАЛИСТОВ

Больным СТФ назначают консультацию маммолога при обнаружении патологии молочных желёз по результатам ежегодного контрольного УЗИ. Консультация психолога или психотерапевта обязательна для больных СТФ.

ДАЛЬНЕЙШЕЕ ВЕДЕНИЕ

Больные СТФ получают пожизненную ЗГТ (до достижения среднего возраста физиологической менопаузы) под контролем уровней гонадотропных гормонов и эстрадиола в сыворотке крови, состояния липидного профиля крови, МПКТ, состояния матки и молочных желёз по данным УЗИ.

ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТКИ

Больной должен быть информирован о необходимости длительной (до 45–55 лет) ЗГТ с целью возмещения дефицита влияния эстрогенных гомонов, воздействующих не только на молочные железы, но и на головной мозг, сосуды, сердце, кожу, костную ткань и т.д. На фоне ЗГТ необходим ежегодный контроль за состоянием гормональнозависимых органов.

ПРОГНОЗ

Несмотря на то, что больные с СТФ абсолютно бесплодны, своевременное оперативное вмешательство с последующей ЗГТ обеспечивает нормальное качество жизни.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Вольф А.С., Миттаг Ю.Э. Атлас детской и подростковой гинекологии. - М.: ГЭОТАРМедиа, 2004.
Дедов И.И., Семичева Т.В., Петеркова В.А. Половое развитие детей: норма и патология. - Москва, 2002.
Киселева И.А. Оптимизация тактики ведения больных с XYреверсией пола. - Москва, 2006.
Курило Л.Ф. Генетически обусловленные нарушения мужской репродуктивной системы // Сб. Сексология и андрология. -1996. - С. 28–46.
Киселева И.А., Дзенис И.Г. Диагностика некоторых форм мужского псевдогермафродитизма в детском и юношеском возрасте // Акушерство и гинекология - 2003. - № 5. - С. 44–48.
Дзеранова Л.К., Марченко Е.В., Пищулин А.А. и др. Полная форма синдрома тестикулярной феминизации // Акушерство и гинекология. - 2001, № 2. - С. 56–58.
Литвинов В.В., Баскаков П.Н., Хомуленко И.А. и др. О диагностике и лечении интерсексуальных состояний // Проблемы репродукции. - 2000. - Том 6, № 3. - С. 50–52.
Sarafoglou K., Ostrer H. Familial Sex Reversal: A Review // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2000. - Vol. 85, N 2. - P. 483–493.
Migeon C.J., Wisniewski A.B., Brown T.R. 46, XY Intersex individuals: phenotypic and etiologic classification, knowledge of condition, and satisfaction with knowledge in adulthood // Pediatrics - 2002. - Vol. 110, N 3. - P. 15–23.

Синдром Морриса (тестикулярная феминизация, нечувствительность к андрогенам) - редкая патология, которую в определённом смысле можно, пожалуй, рассматривать не как заболевание, а как некую особенность формирования человеческого организма. В большинстве случаев окружающие даже не догадываются о том, что человек, которого они видят, по своей физиологической сути не соответствует его явному образу.

Что представляет собой заболевание

Синдром Морриса - синдром тестикулярной феминизации или синдром резистентности (нечувствительности) к андрогенам - возникает вследствие отсутствия адекватной реакции со стороны тканей организма на собственные половые гормоны - андрогены. Результатом этого становится развитие изначально мужского организма по женскому образцу. Формируется ложный гермафродитизм, при котором у пациента одновременно присутствуют признаки обоих полов.

Синдром получил своё название благодаря американскому гинекологу Джону Моррису, открывшему это явление в 50-х годах прошлого столетия, хотя и до этого были попытки описания этой патологии.

Впервые упоминание об этой аномалии появилось ещё в начале XIX века, когда никому не известный баварский врач проводил вскрытие умершей молодой пациентки и, к огромному удивлению для себя, не обнаружил у трупа матки и придатков, найдя вместо этих женских половых органов мужские тестикулы. Своё парадоксальное открытие он описал в научном трактате.

Любопытно, что в истории есть яркие примеры женщин, которые, по мнению специалистов, были феминизированными мужчинами, обладавшими синдромом Морриса. Пожалуй, самый яркий исторический персонаж - Жанна д’Арк. Известный исследователь в области генетики профессор В. Эфроимсон выделил ряд особенностей героини, на основании которых сделал такой вывод. Среди них физическая сила, героизм, внешняя привлекательность, приверженность к мужской одежде, недюжинный интеллект, решительность и деловитость. Кроме того, история свидетельствует о том, что у Жанны отсутствовала менструация, она не оставила после себя потомства.

До сих пор не утихают споры о том, была ли Жанна д’Арк по своей физиологической сути мужчиной с синдромом Морриса

Причины и механизм развития синдрома тестикулярной феминизации

Синдром Морриса является следствием мутации гена рецепторов, которые по замыслу природы должны быть чувствительны к мужским половым гормонам (андрогенам). Передаётся по наследству. При этом восприимчивость по отношению к женским половым гормонам - эстрогенам, полностью сохраняется.

У плода, развивающегося по такому принципу, формируются тестикулы (яички), отсутствует матка, придатки и верхняя часть влагалища, вместо которого образуется импровизированный «тупик». Наличие такого слепого влагалища впоследствии позволяет пациенту иметь половые сношения с партнёрами-мужчинами.

Дальнейшие признаки женоподобия активно проявляются в пубертатный период, когда в бурно созревающем организме активизируется выработка андрогенов под влиянием гонадотропных гормонов, секретируемых гипофизом.

Как можно распознать синдром Морриса у человека

Симптомы синдрома Морриса заставляют обратить на себя внимание в период полового созревания пациента. Именно в это время девочки жалуются на отсутствие менструаций и недостаточное оволосение наружных половых органов.

Женщины с тестикулярной феминизацией нредко обращаются с жалобами на невозможность забеременеть.

Существуют две формы синдрома Морриса - полная и неполная. В первом случае у пациента формируется женский фенотип, а именно:

  • присутствуют развитые молочные железы;
  • форма тела имеет женские очертания;
  • волосы на лобке и в подмышечных впадинах практически отсутствуют, в то время как на голове они густые и крепкие;
  • малые половые губы недоразвиты;
  • слепое влагалище глубокое;
  • матка, трубы и яичники отсутствуют, а тестикулы могут обнаруживаться как в паховых каналах, так и в брюшной полости (в некоторых случаях яички находятся в паховых мешках, симулируя грыжу).

Такие пациенты имеют полностью женскую психику и, как правило, даже не догадываются о том, что изначально являлись мужчинами.

При неполной форме синдрома Морриса симптоматика проявляется следующими факторами:

  • слаборазвитые молочные железы;
  • короткое слепое влагалище;
  • крупный клитор, напоминающий пенис;
  • слабое оволосение лобка и подмышек или его полное отсутствие;
  • евнухоподобное телосложение.

Как диагностируется синдром резистентности к андрогенам

Для диагностики синдрома Морриса проводятся следующие обследования:

  • анализ наличия половых гормонов в крови, обнаруживающий содержание тестостерона на мужском уровне, а эстрогена - в бо́льшем количестве, чем у мужчин;
  • пальпаторное (с помощью ощупывания) обследование, позволяющее сделать предварительные выводы о состоянии органов половой системы пациента;
  • УЗИ органов малого таза, которое выявляет отсутствие женских половых органов - матки с придатками, определяет наличие тестикул в нехарактерных для мужчин местах - паховых каналах, брюшной полости и т. п.;
  • цитологический анализ, при котором у пациентов с синдромом Морриса отсутствует половой хроматин, а кариотип идентичен мужскому - 46ХУ;
  • молекулярный анализ гена АR, мутации которого вызывают развитие резистентности к андрогенам.

Подобный комплекс обследований позволяет дифференцировать патологию с различными формами гермафродитизма - женским ложным надпочечниковым гермафродитизмом, врождённой патологией, при которой у девочек изначально отсутствует матка и т. п.

Нужно ли лечить это заболевание?

Ответ на этот вопрос зависит от нескольких основных факторов:

  • формы заболевания (полной или неполной);
  • когда диагностирована патология - в детском или взрослом возрасте;
  • предпочтение пациента в выборе пола.

Если полная форма патологии обнаруживается в раннем детском возрасте, тестикулы оставляют в организме ребёнка до наступления пубертатного периода. При подозрении на злокачественное перерождение яичек их немедленно удаляют и рекомендуют пациенту (а теперь уже пациентке) терапию женскими гормонами для того, чтобы окончательно сформировать организм по женскому образцу.

В тех случаях, когда истинный пол диагностируется уже у взрослых пациентов, во многих случаях им эту информацию не сообщают, чтобы не травмировать психически человека, уже полностью сформированного по женскому типу, имеющего женственное телосложение, зафиксированный гражданский пол и соответственную психосексуальную ориентацию.

При неполной форме синдрома Морриса, когда у пациента присутствуют мужские вторичные половые признаки и он психологически осознаёт себя мужчиной, проводится терапия андрогенами, которая, к сожалению, не всегда даёт хорошие результаты.

Многие специалисты считают в таких случаях целесообразным склонять человека к усилению феминизации, прибегая при необходимости к пластической хирургии, с помощью которой воссоздаются молочные железы, проводится пластика влагалища, ампутируются пенисоподобный клитор и тестикулы.

Таким больным пожизненно проводится заместительная гормонотерапия эстрогенами.

Прогноз заболевания

При условии раннего выявления патологии пациент физиологически и психологически успешно формируется в соответствии с женским фенотипом. Такие женщины обладают физической привлекательностью, роскошными волосами, быстрым и цепким мужским умом, недюжинной активностью и превосходными деловыми качествами. Они прекрасно адаптированы в социуме, легко завоёвывают симпатии мужчин, создают счастливые семьи и не считаются инвалидами.

Единственный недостаток пациентов с сидромом Морриса, который, к сожалению, нельзя исправить медицинским путём - это отсутствие функции деторождения. Но эту проблему вполне возможно решить другими путями - усыновить ребёнка, воспользоваться услугами суррогатной матери и т. п.

Для таких женщин нет никаких ограничений, кроме запрета участвовать в спортивных состязаниях в составе женских команд, поскольку их физические возможности превосходят аналогичные параметры коллег по команде.

Что же такое синдром Морриса - заболевание или редкая особенность, с которой рождается человек? В любом случае всё будет зависеть от отношения пациента к этой патологии. Он может считать себя жертвой ошибки природы или исключительным созданием, которому даны многие преимущества - всё в его руках!

Синдром нечувствительности к андрогенам является гормональным расстройством геномного характера, когда первопричиной становятся генные мутации в период внутриутробного развития. Некоторые клиницисты не относят синдром тестикулярной феминизации к заболевания, называя его физиологическим состоянием, ошибкой природа. Однако, другие склоняются называть синдром патологическим, так как имеет место нарушение естественного соотношения андрогенов и эстрогенов (женских половых гормонов), внешние изменения, стойкие психические расстройства, вызванные нарушением половой принадлежности.

Синдром встречается достаточно редко, учитывая статистическое соотношение 1:50000 случаев. Изучение данного состояния относится к XIX веку, когда одним европейским доктором были описаны и обнародованы результаты патологоанатомического заключения о вскрытии тела молодой девушки. В структурах малого таза у нее вместо яичников, полости матки и придатков располагались мужские яички. Позднее подобные наблюдения отметились русским врачом.

Характер патологии

Синдром в эндокринологической практике называют по-разному: синдром тестикулярной феминизации или синдром Морриса. Состояние характеризуется врожденным нарушением в цепочке особых рецепторов, которые проявляют чувствительность к мужским половым гормонам. Основной путь наследования по материнской линии (X-сцепленный тип), поэтому если женщина – носитель аномального гена, то риски рождения ребенка с синдромом тестикулярной феминизации возрастают до 30%.

На 6-7 недели гестационного периода половая система плода развивается одинаково, без гендерных отличий. При доминирующем влиянии андрогенов начинается формирование плода по мужскому типу, а при их отсутствии происходит закладка женских половых органов. У таких пациентов формируется генотип типа XY (мужской тип), поэтому сначала вся мочеполовая система и репродуктивные органы начинают развиваться по мужскому типу. Через некоторое время воздействие андрогенов останавливается из-за нечувствительности рецепторов и в процесс развития плода оканчивается под воздействием женских половых гормонов-эстрогенов. В клинической практике таких пациентов называют гемафродитами.

После рождения ребенка с синдромом нечувствительности к андрогенам активно продолжаются процессы феминизации, что особенно заметно в период пубертата.

Этиологические предпосылки

В превалирующем большинстве геномные изменения формируются еще на стадии внутриутробного развития плода, а именно в I триместре беременности. Генетическое заболевание могут спровоцировать следующие факторы:

  • эндокринные расстройства у матери;
  • метаболические расстройства;
  • наркотическая зависимость и алкоголизм;
  • генетические нарушения, ранее не обнаруженные;
  • длительное медикаментозное лечение в период беременности;
  • гормонотерапия, особенно, неадекватная.

На вероятность развития патологии могут одновременно воздействовать условия окружающей среды, токсические воздействия иного генеза, хронические заболевания органов или систем, приводящие к метаболическим нарушениям, внутренней интоксикации.

Клиническая картина

Синдром нечувствительности к андрогенам – что это и как выражается? Обычно первые признаки неестественного развития по половому признаку становятся заметны в период полового созревания ребенка. Клинические проявления всегда индивидуальные, отличаются выраженностью в зависимости от типа заболевания. Выделяют всего два основных типа синдрома Морриса:

  • полная;
  • неполная.

При полной отмечается абсолютная нечувствительность к андрогенам, а во втором — частичная. Клиническая картина у разных форм заметно отличается по ряду признаков.

Признаки абсолютного типа

Синдром нечувствительности андрогенов у мужчин проявляется формированием тела и органов мочеполовой системы исключительно с тенденцией к феминизации:

  • рост и увеличение грудных желез, ареолов;
  • лысые лобковые и подмышечные зоны;
  • более крепкие и жесткие волосы на голове;
  • недоразвитие половых губ;
  • нетипичные для мужчин очертания силуэта (крупные бедра, маленькие плечи, шея);
  • отсутствие или инфантилизм репродуктивных органов (маточная полость, яичники, маточные трубы).

Психика у таких пациентов тоже развивается аналогично женской, поэтому многие из них даже не представляют, что ранее могли были мужчинами.

Признаки частичной формы

Синдром нечувствительность к андрогенам у женщин обычно имеет неполную форму, выражается в проявлении характерных симптомов:

  • недоразвитие груди;
  • отсутствие менструации;
  • евнухоподобное сложение тела;
  • крупный клитор, который имеет вид пениса;
  • короткое влагалище;
  • сильное оволосение лобка или подмышек (иногда полное отсутствие волос).

Неполная нечувствительность классифицируется по пяти основным направлениям, которые характеризуются особенностями симптоматики от наименьшей выраженности к большему проявлению патологии.

Проявления заболевания у новорожденных выражаются в образовании опухоли или бесформенной массы из кожи и слизистых в паховой области. После операции они диагностируются как мужские яички.

Диагностические мероприятия

Диагностика заболевания затруднительна из-за специфики формирования. Основными диагностическими мерами в выявлении синдрома являются:

  • узи-исследование мочеполовой, репродуктивной систем;
  • пальпация при физикальном осмотре;
  • визуальный осмотр половых органов, молочных желез;
  • анализ крови на содержание и соотношение гормонов;
  • цитологический анализ на содержание полового хроматина и идентичность кариотипу 46XY;
  • молекулярный анализ гена AR, который провоцирует мутацию и резистентность к гормонам-андрогенам.

Клинические развернутые исследования позволяют подтвердить или опровергнуть гермафродитизм, а также дифференцировать его от прочих заболеваний (ложный надпочечниковый гермафродитизм, аномалии развития репродуктивных органов). В среднем, диагностика проводится около 4 недель из-за специфичности анализов крови.

Тактика лечения

Лечить или не лечить синдром нечувствительности к андрогенам зависит от формы патологии, возраста пациента, а также предпочтений больного в выборе половой принадлежности. Если заболевание обнаружено у детей, то тестикулы в паховой области оставляют до наступления полового созревания. При подозрении на озлокачествление образований, яички удаляют и назначают гормональную терапию эстрогенами для окончательного процесса феминизации.

Если истинная половая принадлежность выясняется у взрослых пациентов, то обычно такой результат просто не сообщается, чтобы не разрушать психику. Тело уже практически феминизировано анатомически, психосексуальная ориентация определена, ровно, как и гражданский тип личности. Особенно это свойственно пациентам с полной формой патологического синдрома.

Если диагностирована неполная частичная форма, когда пациенты ощущают мужские половые признаки и имеют соответствующее психоэмоциональное развитие, тогда проводится гормонотерапия андрогенами. К сожалению, такая коррекция редко приносит существенные результаты.

Более успешная терапия имеет место при дальнейшей феминизации пациента, то есть лечения женскими гормонами и окончательного его становления женщиной. Дополнительно прибегают к хирургической пластике, когда удаляют членоподобный клитор, тестикулы, производят пластику влагалища и молочных желез. Такие пациенты вынуждены прибегать к пожизненной заместительной терапии гормонами.

Если в зрелом возрасте пациентов с мужеподобным развитием и складом мышления сложнее склонить к феминизации, то детей раннего возраста намного легче. В будущем, такие пациенты успешно развиваются согласно женскому фенотипу. Они выгодно отличаются от обычных женщин необыкновенной привлекательностью, волосами, цепким умом, активность, деловитостью. Обычно они хорошо ориентируются в обществе, создают семьи и не являются неполноценными людьми.

Прогноз полностью зависит от готовности пациента следовать рекомендациям врача и правильной психосексуальной ориентированности. Лечение должно проводиться одновременно с психиатрами и психологами, которые помогут правильно оценить себя и превратить патологию в физиологическое превосходство.

В зависимости от выраженности синдрома тестикулярной феминизации возможны различные симптомы заболевания:

  • несоответствие строения половых органов полу;
  • недоразвитие половых органов;
  • несоответствие вторичных половых признаков (тип телосложения, тип оволосения, тембр голоса и др.) полу;
  • бесплодие (отсутствие беременностей в течение одного года при регулярной половой жизни без предохранения).

Формы

В зависимости от чувствительности к мужским половым гормонам выделяют полную и неполную форму синдрома тестикулярной феминизации.

  • Полная форма характеризуется рождением ребенка с генетическим мужским полом (набор хромосом 46, XY) и мужскими половыми железами - яичками, - но наружными половыми органами, развитыми по женскому типу. У ребенка отсутствует половой член и мошонка, яички остаются в брюшной полости, есть большие половые губы и влагалище. В этом случае при рождении делают заключение о появлении на свет девочки. Ребенок растет и развивается в соответствии с возрастом. По достижению возраста 14-15 лет у ребенка отсутствуют менструации (ежемесячные маточные кровотечения, связанные с физиологическим отторжением эндометрия - внутреннего слоя слизистой оболочки матки), что заставляет родителей обратиться за медицинской помощью. В процессе медицинской диагностики выясняется, что ребенок является мальчиком, что не соответствует паспортному полу. В редких случаях полную форму синдрома тестикулярной феминизации диагностируют случайно у взрослых « женщин», которые страдают бесплодием.
  • Неполная форма:
    • с преимущественным развитием по женскому типу: ребенок появляется на свет с наружными половыми органами, развитыми преимущественно по женскому типу. Однако во время полового созревания, помимо отсутствия менструаций, наблюдается формирование вторичных мужских половых признаков (широкие плечи, узкие бедра, характерное оволосение, огрубение голоса и др.), а также перестройка по мужскому типу половых органов (увеличение клитора в виде полового члена);
    • с преимущественно мужским развитием, характеризуется различными проявлениями. Это могут быть недоразвитые или сформированные полностью по мужскому типу половые органы. В последнем случае мальчик растет и развивается в соответствии с возрастными нормами, однако по наступлении половой зрелости у него отмечается бесплодие, связанное с отсутствием выработки сперматозоидов (мужских половых клеток). В некоторых случаях возможна гинекомастия - разрастание молочных желез.

Причины

  • Мутация (поломка) в гене - участке наследственной информации, который несет информацию об образовании рецептора (чувствительного участка на оболочке клеток) к мужским половым гормонам.
  • Заболевание наследуется (передается из поколения в поколение, носителем мутации является мать), но иногда мутация происходит спонтанно (у плода, зачатого здоровыми родителями).
  • Во время эмбрионального развития у плода мужского пола закладываются полноценные яички - мужские половые железы, которые начинают вырабатывать мужские половые гормоны. Однако в результате потери чувствительности к ним тканей развитие наружных половых органов происходит по женскому типу.

Диагностика

  • Анализ анамнеза заболевания и жалоб (состояние здоровья новорожденного, были ли аномалии в строении половых органов (положение яичек в мошонке, расположение мочеиспускательного канала и др.), как проходило половое созревание, соответствовало ли возрастным нормам, нормально ли протекает половая жизнь, нет ли жалоб на бесплодие и др.).
  • Анализ семейного анамнеза (были ли подобные заболевания у родственников).
  • Общий (физикальный) осмотр необходим для выявления отклонений в развитии вторичных половых признаков (тип телосложения и оволосения, развитие молочных желез, мускулатуры), возможных признаков заболевания внутренних органов (осмотр кожных покровов, измерение артериального давления, роста, веса, окружности талии) и др.
  • Кариотипирование - изучение количества и состава хромосом (носителей наследственной информации) для определения генетического пола.
  • Молекулярно-генетическое исследование для выявления мутации (поломки) участка хромосомы (носителя наследственной информации), которая приводит к снижению чувствительности тканей к мужским половым гормонам.
  • Осмотр уролога (врач осматривает наружные половые органы на предмет аномалий развития, прощупывает область мошонки, проводит пальцевое ректальное исследование, в ходе которого определяется состояние предстательной железы и др.).
  • Лабораторное определение гормонов в крови и моче. Перечень гормонов зависит от конкретной ситуации и определяется врачом. Чаще всего это: половые гормоны, гормоны надпочечников, гормоны гипофиза (орган, вырабатывающий гормоны, влияющие на рост, обмен веществ и репродуктивную (детородную) функцию), щитовидной железы и др.
  • Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и малого таза. УЗИ позволяет заподозрить аномалии строения половых органов, определить наличие яичников или не опустившихся в мошонку яичек, выявить возможные сопутствующие пороки развития (например, недоразвитие одной из почек) и др.
  • Магнитно-резонансная томография (МРТ) позволяет сделать наиболее точное заключение о строении половых органов.

Лечение синдрома тестикулярной феминизации

Лечение значительно разнится в зависимости от формы заболевания, проявлений и возраста больных.
Основные положения.

  • Хирургическое удаление яичек:
    • для устранения эстетического дефекта;
    • в случае формирования паховой грыжи (когда яички не опускаются в мошонку, а остаются в брюшной полости);
    • для профилактики рака яичек (при данном заболевании яички склонны к злокачественному перерождению);
    • для предотвращения вирилизации (появления мужских признаков) при неполной форме синдрома с преимущественным развитием по женскому типу.
  • Пластические операции по формированию или увеличению влагалища при полной и неполной форме синдрома с женским развитием.
  • Пластические операции по увеличению и коррекции формы полового члена у мальчиков с неполной формой синдрома по мужскому типу.
  • Пластические операции на молочных железах при гинекомастии (разрастание молочных желез у мужчин) при неполной форме по мужскому типу.
  • Заместительная гормональная терапия в разные периоды жизни женскими или мужскими половыми гормонами в зависимости от формы и проявлений синдрома тестикулярной феминизации.
  • Психотерапия по формированию правильного понятия о поле и лечение нарушения полового поведения.

Осложнения и последствия

  • Невозможность половой жизни в результате неправильного развития наружных половых органов.
  • Бесплодие.
  • Социальная дезадаптация.
  • Нарушения мочеиспускания при неправильном расположении мочеиспускательного канала.
  • Опухоли яичек, своевременно не опустившихся в мошонку.

Профилактика синдрома тестикулярной феминизации

  • Регулярное посещение 1 раз в год мужчинами.
  • Генетическое консультирование на этапе планирования семьи и во время беременности в группах риска по развитию синдрома тестикулярной феминизации (при семейных случаях болезни и близкородственных браках).

). Выявлены одиночные точечные мутации с заменой аминокислот в белке, образование стоп-кодонов , сдвиги рамки считывания и преждевременное окончание транскрипции , делеции гена и мутации мест сплайсинга .

Клинические проявления. Фенотип больных с мужским набором хромосом ( 46,XY) и резистентностью к андрогенам может быть женским (при полной резистентности), мужским с различной степенью нарушения строения наружных половых органов и недостаточной вирилизацией (при частичной резистентности или, например, при синдроме Рейфенштейна) или полностью мужским. Во всех случаях больные остаются бесплодными . Помимо нормального набора хромосом у таких детей, как правило, обнаруживаются яички и нормальный или повышенный уровень тестостерона в сыворотке крови.

При полной резистентности к андрогенам генетические мальчики при рождении выглядят девочками; соответственно определяется и пол воспитания. Наружные половые органы имеют женское строение. Влагалище оканчивается слепо, матка отсутствует. Примерно в 1/3 случаев с одной или обеих сторон присутствуют остатки маточных труб. Яички, состоящие в основном из извитых семенных канальцев, обычно остаются в брюшной полости, но могут спускаться в паховые каналы. Описаны случаи паховых грыж, в которых находились яички, у фенотипических девочек-близнецов. В период полового созревания молочные железы у них развивались нормально, но менструации и половое оволосение отсутствовали. Несмотря на резко выраженную врожденную недостаточность андрогенных эффектов, окончательный рост больных был соизмерим с нормальным мужским ростом.

В зрелом возрасте яички больных вырабатывают нормальное для мужчин количество тестостерона и дигидротестостерона . Отсутствие половой дифференцировки по мужскому типу объясняется нарушением реакции на андрогены, а мюллеровых протоков - нормальной продукцией фактора их регрессии. Выпадение андрогенных эффектов обусловлено резистентностью клеток к эндогенному или экзогенному тестостерону.

В препубертатном возрасте эта патология часто выявляется при грыжесечении, когда у фенотипических девочек в паховых каналах неожиданно находят яички. Резистентность к андрогенам обнаруживается примерно у 1-2% девочек с паховыми грыжами . В грудном возрасте на эту патологию может указывать повышенный уровень гонадотропных гормонов в плазме. В зрелом возрасте жалуются в основном на аменорею . У детей препубертатного возраста резистентность к андрогенам следует отличать от других форм полной феминизации при кариотипе 46,XY - дисгенезии гонад ( синдром Суайра), истинной агенезии яичек , аплазии клеток Лейдига (включая дефекты рецептора ЛГ) и недостаточности 17-кетостероидредуктазы . Все эти синдромы, в отличие от полной резистентности к андрогенам, характеризуются низким уровнем тестостерона в любом возрасте и отсутствием реакции на ХГЧ до периода полового развития. У новорожденных с полной резистентностью к андрогенам наружные половые органы имеют женское строение, но при частичной резистентности их строение может быть различным: от промежностно-мошоночиых гипоспадий, раздвоенной мошонки и крипторхизма до клиторометалии и сращения половых губ. Некоторые формы частичной недостаточности к андрогенам носят названия отдельных синдромов. Неполная вирилизация при синдроме Рейфенштейна характеризуется гипогонадизмом , тяжелыми гипоспадиями и гинекомастией . К таким патологиям относятся также синдром Жильбера-Дрейфуса и синдром Лабса . Во всех этих случаях обнаружены мелкие мутации гена рецептора андрогенов .

Диагностика. В грудном возрасте диагностировать частичную резистентность к андрогенам особенно трудно. При достаточно выраженной вирилизации подозрения возникают лишь в пубертатном возрасте, когда не начинается рост волос на лице, не меняется голос и развивается гинекомастия. Характерны азооспермия и бесплодие . Дефекты рецептора андрогенов все чаще выявляются у бесплодных взрослых мужчин с маленькими половым членом и яичками. В большой китайской семье, у некоторых членов которой наблюдалась гинекомастия и/или гипоспадия, были найдена мутация, приведшая к замене одной аминокислоты в структуре андрогенового рецептора.

Лечение и прогноз. У больных с полной резистентностью к андрогенам и, несомненно, женской половой ориентацией яички следует удалять сразу же после их обнаружения. Операцию в таких случаях, как и у больных с дисгенезией гонад при наличии Y-хромосомы , можно проводить лапароскопически. Примерно у 30% больных к 50-летнему возрасту развиваются злокачественные опухоли яичек (обычно - дисгерминомы). В ряде случаев дисгерминомы развивались у девочек-подростков. В пубертатном возрасте показана заместительная терапия эстрогенами .

У фенотипических девочек с неудаленными до пубертатного возраста яичками молочные железы развиваются нормально. Эстрадиол у них синтезируется под действием ароматазы . Определенную роль в феминизации играет и отсутствие андрогенных эффектов.

При частичной резистентности к андрогенам очень трудно выбрать способы психотерапии и хирургических вмешательств. Они зависят в основном от фенотипа больных. Резистентность к андрогенам сопровождается остеопенией .

Как показывают результаты молекулярных анализов, фенотип больных может отчасти зависеть от соматического мозаицизма гена рецептора андрогенов. Так, у больной с кариотипом 46,XY и стоп-кодоном в экзоне 1 этого гена наблюдались признаки вирилизации (оволосение лобка и увеличение клитора), а при тщательном исследовании были обнаружены аллели дикого типа. Мозаицизм сдвигает фенотип в сторону большей вирилизации, чем можно было бы ожидать на основании присутствия в генотипе только мутантного аллеля.

Генетическое консультирование во всех этих случаях сталкивается с большими трудностями. Помимо того, что фенотип не коррелирует с генотипом, в таких семьях часто (27%) обнаруживаются новые мутации гена рецептора андрогенов.

О тяжести рецепторного дефекта можно судить по степени снижения уровня глобулина, связывающего половые гормоны , после экзогенного введения андрогенов ( станозолола). Описаны случаи успешного использования андрогенов при мутациях, приводящих к дефектам ДНК-связывающего и лиганд-связывающего домена рецептора андрогенов.

Мутации гена андрогенного рецептора выявлены также у больных со спинальной амиотрофией и бульбарным параличом , у которых в возрасте 20-50 лет обычно отмечаются атрофия яичек , бесплодие , гинекомастия , а также повышение уровней ЛГ , ФСГ и эстрадиола в сыворотке крови. Мутации этого гена обнаружены и при



mob_info