V akých prípadoch sa predpisuje Herceptin? Herceptin je biologický liek na rakovinu. Použitie u starších pacientov

Lieková forma

Injekčný roztok 600 mg/5 ml

Zlúčenina

Jedna fľaša obsahuje

účinná látka – trastuzumab 600 mg,

pomocné látky: rekombinantná ľudská hyaluronidáza (rHuPH20), L-histidín, monohydrát hydrochloridu L-histidínu, dihydrát α,α-trehalózy, L-metionín, polysorbát 20, voda na injekciu

Popis

Číra alebo mierne opaleskujúca kvapalina od bezfarebnej po svetložltú

Farmakoterapeutická skupina

Protinádorové lieky. Protinádorové lieky sú rôzne. Monoklonálne protilátky. trastuzumab

ATX kód L01ХС03

Farmakologické vlastnosti"type="checkbox">

Farmakologické vlastnosti

Farmakokinetika

Absorpcia

Štúdia fázy III BO2227 porovnávala farmakokinetiku dvoch režimov trastuzumabu: subkutánne podanie v dávke 600 mg každé 3 týždne a intravenózne podanie (nasycovacia dávka 8 mg/kg, udržiavacia dávka 6 mg/kg každé tri týždne). Posúdenie jedného z dvoch primárnych cieľových ukazovateľov ( minimálna koncentrácia liečiva v sére pred ďalšou dávkou 8. cyklu) preukázali nemenej účinnosť subkutánne lieková forma Herceptin v porovnaní s intravenóznou liekovou formou (v druhom prípade sa vykonala úprava podľa telesnej hmotnosti pacienta). Priemerná Cmin počas neoadjuvantnej liečby pred dávkou 8. cyklu bola vyššia pre subkutánnu formuláciu (78,7 mcg/ml) ako pre intravenózny Herceptin (57,8 mcg/ml). V štádiu adjuvantného podávania lieku (monoterapia) boli hodnoty Cmin pred dávkou 13. cyklu 90,4 a 62,1 μg/ml. Podľa štúdie BO22227, kedy intravenózne podanie rovnovážna koncentrácia bola dosiahnutá do 8. cyklu. Pri použití liekovej formy na subkutánne podávanie, rovnovážna koncentrácia bola dosiahnutá približne do 7. cyklu (pred 8. cyklom) a mierne vzrástla (<15%) вплоть до 13-го цикла.

Minimálna zvyšková koncentrácia trastuzumabu pred dávkou 18. cyklu bola 90,7 μg/ml, t.j. sa v skutočnosti nezmenil v porovnaní s ukazovateľom pozorovaným po 13. cykle.

Medián Tmax (čas na dosiahnutie maximálnej koncentrácie liečiva v sére) po subkutánnom podaní bol približne 3 dni, pričom hodnoty sa medzi pacientmi značne líšili (v rozmedzí od 1 do 14 dní). Očakáva sa, že priemerná Cmax bola po subkutánnom podaní Herceptinu (149 mcg/ml) nižšia ako po intravenóznom podaní lieku (221 mcg/ml).

Priemerná plocha pod krivkou závislosti koncentrácie od času tri týždne (AUC0-21) po dávke v 7. cykle bola približne o 10 % vyššia pri subkutánnom podaní Herceptinu ako pri intravenóznom Herceptine (2 268 mcg/ml deň a 2 056 mcg/ml deň). v uvedenom poradí). Hodnota AUC0-21 po dávke v 12. cykle bola o 20 % vyššia pri subkutánnom trastuzumabe ako pri intravenóznom trastuzumabe (2 610 μg/ml deň a 2 179 μg/ml deň, v uvedenom poradí). Vzhľadom na významný vplyv hmotnosti pacientky na klírens trastuzumabu a použitie fixných dávok pri subkutánnom podaní, rozdiel v expozícii medzi subkutánnou a intravenóznou liekovou formou závisel od telesnej hmotnosti pacientky: u žien s hmotnosťou nižšou ako 51 kg bol priemerná AUC v rovnovážnom stave v rovnovážnom stave po subkutánnom podaní bola približne o 80 % vyššia ako po intravenóznom podaní, zatiaľ čo u pacientov s hmotnosťou viac ako 90 kg bola priemerná AUC v rovnovážnom stave po subkutánnom podaní približne o 20 % nižšia ako po intravenóznom podaní.

Na odhadnutie pozorovaných farmakokinetických koncentrácií po podaní subkutánnej a intravenóznej formy Herceptinu pacientom s počiatočnými štádiami rakoviny prsníka (BC) sa skonštruoval populačný farmakokinetický model s paralelnou lineárnou a nelineárnou elimináciou z centrálnej komory, ktorý bol založený na súhrnných farmakokinetických údajoch pre obe liekové formy získané v 3. fáze štúdie BO22227. Biologická dostupnosť liekovej formy na subkutánne podanie bola 77,1 % a konštanta rýchlosti absorpcie prvého rádu bola 0,4 v deň 1. Lineárny klírens bol 0,111 l/deň, objem centrálnej komory (Vc) bol 2,91 litra. Hodnoty parametra Michaelis-Menten pre Vmax a Km boli 11,9 mg/deň a 33,9 μg/ml. Telesná hmotnosť a hladiny alanínaminotransferázy (SHPT/ALT) v sére mali štatisticky významný vplyv na farmakokinetiku, ale simulačné štúdie ukázali, že u pacientok s rakovinou prsníka v počiatočnom štádiu nie je potrebná žiadna úprava dávky. V tabuľke 1 sú uvedené odhadované hodnoty farmakokinetických parametrov (medián a 5. až 95. percentil) pre subkutánny režim Herceptinu u pacientok so skorými štádiami rakoviny prsníka.

Obdobie vymývania trastuzumabu

Doba vymývania bola stanovená po subkutánnom podaní trastuzumabu pomocou populačného farmakokinetického modelu. Výsledky hodnotenia ukazujú, že najmenej 95 % pacientov dosiahne koncentrácie nižšie ako 1 mcg/ml (približne 3 % vypočítanej hodnoty Cmin,ss alebo približne 97 % vymývania) po 7 mesiacoch.

Farmakodynamika

Subkutánna formulácia Herceptinu obsahuje rekombinantnú ľudskú hyaluronidázu (rHuPH20), enzým používaný na zvýšenie disperzie a absorpcie súbežne podávaných subkutánnych liekov.

Trastuzumab je rekombinantná humanizovaná monoklonálna protilátka podtriedy IgG1, ktorá pôsobí proti receptoru ľudského epidermálneho rastového faktora typu 2 (HER2).

Nadmerná expresia HER2 sa nachádza v tkanive primárneho karcinómu prsníka (BC) v 20 – 30 %. Štúdie ukazujú, že pacienti s rakovinou prsníka, ktorí majú nadmernú expresiu HER2 v nádorovom tkanive, majú kratšie prežívanie bez ochorenia v porovnaní s pacientkami bez nadmernej expresie HER2 v nádorovom tkanive. Extracelulárna doména receptora HER2 (ECD, p105) môže vstúpiť do krvného obehu a je kvantifikovateľná vo vzorkách séra.

Mechanizmus akcie

Trastuzumab má vysokú afinitu a špecifickosť pre subdoménu IV, ktorá sa nachádza v juxtamembránovej oblasti extracelulárnej domény HER2. Väzba trastuzumabu na HER2 vedie k inhibícii signálnych dráh HER2 nezávislých od ligandu a blokuje proteolytické štiepenie extracelulárnej domény, t.j. mechanizmus aktivácie HER2. Vďaka tomu je trastuzumab schopný inhibovať proliferáciu nádorových buniek v ľudských tkanivách, ktoré nadmerne exprimujú HER2, čo bolo dokázané v štúdiách in vitro a na zvieratách. Okrem toho je trastuzumab účinným mediátorom bunkami sprostredkovanej cytotoxicity závislej od protilátok (ADCC). V in vitro štúdiách ADCC sprostredkovaná trastuzumabom ovplyvnila nádorové bunky s nadmernou expresiou HER2 vo väčšej miere ako nádorové bunky bez nadmernej expresie HER2.

Detekcia nadmernej expresie HER2 alebo amplifikácie génu HER2

Detekcia nadmernej expresie HER2 alebo amplifikácie génu HER2 pri rakovine prsníka

Herceptin sa má používať u pacientok s metastatickým karcinómom prsníka alebo včasným štádiom karcinómu prsníka len v prítomnosti nádorovej nadmernej expresie HER2 alebo amplifikácie HER2 génu stanovenej pomocou validovaných metód. Nadmerná expresia HER2 sa stanoví pomocou imunohistochemickej analýzy (IHC) blokov nádorového tkaniva fixovaných vo formalíne. Amplifikácia génu HER2 sa určuje pomocou fluorescenčnej (FISH) alebo chromogénnej (CISH) in situ hybridizácie, ktorá sa tiež uskutočňuje na fixovaných blokoch nádorového tkaniva. Pacienti môžu dostávať Herceptin, ak majú signifikantnú nádorovú nadmernú expresiu HER2, čo dokazujú výsledky IHC3+ alebo pozitívne výsledky FISH alebo CISH.

Na zabezpečenie spoľahlivých a reprodukovateľných výsledkov by sa štúdie mali vykonávať v špecializovanom laboratóriu, ktoré môže zabezpečiť kontrolu kvality testovacieho postupu. Na stanovenie stavu HER2 sa majú použiť oficiálne usmernenia.

Indikácie na použitie

Herceptin je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s nádorovou nadmernou expresiou HER2:

Ako monoterapia po najmenej dvoch cykloch chemoterapie metastatického karcinómu prsníka. Predchádzajúce cykly chemoterapie by mali zahŕňať aspoň antracyklín a taxán, pokiaľ tieto lieky netolerujú. Pacienti s pozitívnymi hormonálnymi receptormi museli mať neúspešné skúsenosti s predchádzajúcou hormonálnou liečbou (ak sú na takúto liečbu vhodní)

V kombinácii s paklitaxelom na liečbu pacientov, ktorí predtým nedostávali chemoterapiu, ako aj s existujúcou intoleranciou na antracyklíny

V kombinácii s docetaxelom na liečbu pacientov, ktorí predtým nedostávali chemoterapiu

V kombinácii s inhibítormi aromatázy na liečbu postmenopauzálnych pacientok s pozitívnymi hormonálnymi receptormi, ktoré predtým neužívali trastuzumab.

Počiatočné štádiá rakoviny prsníka

Herceptin je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s včasným karcinómom prsníka s nádorovou nadmernou expresiou HER2:

Po operácii, chemoterapii (neoadjuvantnej alebo adjuvantnej) a rádioterapii (ak je to vhodné)

Po adjuvantnej chemoterapii doxorubicínom a cyklofosfamidom v kombinácii s docetaxelom alebo paklitaxelom

Ako súčasť adjuvantnej chemoterapie v kombinácii s docetaxelom alebo karboplatinou

Ako súčasť neoadjuvantnej chemoterapie, po ktorej nasleduje adjuvantný Herceptin, na liečbu lokálne pokročilého (vrátane zápalového) karcinómu prsníka alebo nádorov väčších ako 2 cm v priemere.

Herceptin sa môže použiť na liečbu pacientov s metastatickým karcinómom prsníka alebo karcinómom prsníka v počiatočnom štádiu len s nádorovou nadmernou expresiou génu HER2 alebo amplifikáciou HER2, ktorá je stanovená na základe spoľahlivých výsledkov schválených typov testov.

Návod na použitie a dávkovanie

Pred začatím liečby je nevyhnutné otestovať nádor na stav HER2. Liečbu Herceptinom má vykonávať iba lekár so skúsenosťami s prácou s cytotoxickými liekmi; injekciu má podávať iba kvalifikovaný zdravotnícky pracovník.

Je veľmi dôležité prečítať si návod na použitie lieku, aby ste sa uistili, že sa používa správna lieková forma (na intravenózne podanie alebo subkutánne podanie fixnej dávky). Herceptin na subkutánne podanie sa nemá podávať intravenózne.

Prepínanie medzi intravenóznymi a subkutánnymi liekovými formami Herceptinu (v oboch smeroch) s použitím dávkovacej schémy raz za 3 týždne sa skúmalo v klinickej štúdii MO22982.

Aby ste predišli nesprávnemu použitiu lieku, mali by ste si prečítať informácie na štítku fľaše a uistiť sa, že používate Herceptin (trastuzumab) a nie Kadcylu (trastuzumab emtansín).

Dávkovanie

Odporúčaná dávka Herceptinu na subkutánne podanie je 600 mg bez ohľadu na telesnú hmotnosť pacienta. Nie je potrebná nasycovacia dávka. Indikovaná dávka sa podáva subkutánne počas 2-5 minút každé tri týždne.

V pivotnej štúdii (BO22227) sa SC Herceptin použil na neoadjuvantnú/adjuvantnú liečbu pacientok s rakovinou prsníka v počiatočnom štádiu. Predoperačný režim chemoterapie zahŕňal docetaxel (75 mg/m2), po ktorom nasledovala kombinácia FEC (5-fluóruracil, epirubicín a cyklofosfamid) v štandardnom dávkovaní.

Trvanie liečby

Pacientky s metastatickým karcinómom prsníka majú pokračovať v liečbe Herceptinom až do progresie ochorenia. Pacientky so skorým štádiom rakoviny prsníka majú používať Herceptin 1 rok alebo do recidívy ochorenia (podľa toho, čo nastane skôr); Neodporúča sa pokračovať v liečbe skorých štádií rakoviny prsníka dlhšie ako 1 rok.

Zníženie dávky

V klinických štúdiách sa dávka Herceptinu neznížila. Počas obdobia reverzibilnej myelosupresie spôsobenej chemoterapiou možno v liečbe Herceptinom pokračovať, ale počas tohto obdobia majú byť pacientky starostlivo sledované, či sa u nich nevyvinú komplikácie neutropénie. Informácie o znížení alebo zastavení dávky chemoterapie nájdete v informáciách o predpisovaní docetaxelu, paklitaxelu alebo inhibítora aromatázy.

Ak ejekčná frakcia ľavej komory (LVEF) klesne o 10 alebo viac bodov oproti východiskovej hodnote a pod 50 %, liečba sa má dočasne prerušiť a LVEF sa má prehodnotiť približne o 3 týždne neskôr. Ak sa LVEF nezlepší alebo sa ďalej zníži, alebo sa u pacienta rozvinie symptomatické kongestívne srdcové zlyhanie (CHF), má sa zvážiť ukončenie liečby Herceptinom, pokiaľ prínos liečby pre jednotlivého pacienta nepreváži možné riziká. Všetci títo pacienti by mali byť odoslaní na vyšetrenie kardiológom a mali by podstúpiť následné sledovanie.

Chýbajúca dávka

Ak vynecháte jednu dávku Herceptinu na subkutánnu injekciu, odporúča sa, aby ste si čo najskôr podali ďalšiu (vynechanú) dávku (600 mg). Interval medzi dvoma dávkami lieku by nemal byť kratší ako 3 týždne.

Špeciálne farmakokinetické štúdie o použití lieku u starších ľudí, ako aj u pacientov s renálnou a hepatálnou insuficienciou, neboli vykonané. Populačná farmakokinetická analýza neodhalila vplyv veku a poruchy funkcie obličiek na distribúciu trastuzumabu.

Použitie u detských pacientov

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití Herceptinu u detí mladších ako 18 rokov.

Spôsob aplikácie

Dávka lieku (600 mg) sa má podávať iba subkutánnou injekciou v trvaní 2-5 minút raz za tri týždne. Injekcie sa podávajú striedavo do ľavého a pravého stehna. Nové injekcie sa podávajú vo vzdialenosti najmenej 2,5 cm od miesta predchádzajúcej injekcie; injekcie sa nemajú podávať na miesta, kde je začervenanie, modriny alebo zhrubnutie kože. Počas liečby subkutánnym Herceptinom sa odporúča injikovať iné lieky na subkutánne podanie do iných miest. 6 hodín po prvej injekcii a dve hodiny po ďalších injekciách majú byť pacienti sledovaní kvôli prejavom a symptómom reakcií v mieste vpichu.

Liek Herceptin v liekovej forme „na subkutánne podanie“ je injekčný roztok pripravený na použitie, ktorý nemožno rozpustiť v iných liekoch ani zmiešať.

Pred podaním je potrebné vizuálne skontrolovať roztok na prítomnosť cudzích častíc alebo zmenu farby.

Keďže Herceptin neobsahuje antibakteriálne konzervačné látky, z mikrobiologického hľadiska sa musí liek použiť čo najrýchlejšie. Po prenesení obsahu fľaštičky do injekčnej striekačky sa odporúča nahradiť ihlu použitú na prenos roztoku ochranným uzáverom injekčnej striekačky, aby sa zabránilo vysychaniu roztoku vo vnútri ihly a zníženiu kvality lieku. Ihla na subkutánnu injekciu sa inštaluje bezprostredne pred samotnou injekciou a objem roztoku v injekčnej striekačke sa upraví na 5 ml. Fľaša s liekom sa používa iba raz.

Všetok nepoužitý produkt a ostatný odpad musia byť zlikvidované v súlade s národnou legislatívou.

Vedľajšie účinky

V súčasnosti sú najzávažnejšie a/alebo najčastejšie nežiaduce reakcie hlásené pri používaní Herceptinu (intravenózne a subkutánne liekové formy): srdcová dysfunkcia, reakcie v mieste podania infúzie/vpichu, hematotoxicita (najmä neutropénia), infekcie a pľúcne poruchy.

Bezpečnostný profil subkutánnej liekovej formy Herceptinu získaný v pivotnej klinickej štúdii u pacientok s včasnými štádiami rakoviny prsníka (298 a 297 pacientok dostávalo liek intravenózne a subkutánne) bol vo všeobecnosti v súlade so známym bezpečnostným profilom intravenóznej liekovej formy .

Závažné nežiaduce udalosti (definované podľa spoločných terminologických kritérií pre nežiaduce udalosti Národného inštitútu pre rakovinu (NCI CTCAE stupeň 3) verzia 3.0) sa vo všeobecnosti vyskytli v podobnej miere pri oboch dávkových formách Herceptinu (52,3 % a 53,5 % pre intravenózne a subkutánne dávkové formy, v uvedenom poradí).

Niektoré nežiaduce udalosti/reakcie sa vyskytli častejšie pri subkutánnom použití Herceptinu:

Závažné nežiaduce udalosti (väčšina z nich sa vyskytla v dôsledku hospitalizácie pacienta alebo predĺženia existujúcej hospitalizácie): 14,1 % pri intravenóznom Herceptine a 21,5 % pri subkutánnom Herceptine. Rozdiel vo výskyte SAE bol spôsobený najmä infekciami (s neutropéniou a bez neutropénie) (4,4 % a 8,1 %) a srdcovými poruchami (0,7 % a 1,7 %);

Infekcie pooperačných rán (závažné a/alebo závažné): 1,7 % a 3,0 % pri intravenóznom a subkutánnom podaní Herceptinu;

Reakcie v mieste podania infúzie/vpichu: 37,2 % a 47,8 % pri intravenóznom a subkutánnom Herceptine;

Hypertenzia: 4,7 % a 9,8 % pri intravenóznom a subkutánnom podaní Herceptinu.

Na opísanie frekvencie nežiaducich reakcií v tejto časti sa používa nasledujúca klasifikácia: veľmi často, často (≥1/100 -< 1/10), иногда (≥1/1000 - < 1/100), и очень редко (< 1/10000). Для каждой категории частоты нежелательные реакции перечислены в порядке убывания степени их тяжести.

Nasledujúci zoznam uvádza nežiaduce reakcie spojené s použitím dávkovej formy Herceptinu na intravenózne podanie v monoterapii alebo v kombinácii s chemoterapiou, ktoré sa pozorovali v kľúčových klinických štúdiách a počas používania lieku po uvedení lieku na trh. Informácie o frekvencii sú založené na maximálnych percentách získaných v kľúčových klinických štúdiách.

Veľmi časté (≥1/10):

Infekcie, nazofaryngitída

Febrilná neutropénia, anémia, neutropénia, leukopénia, trombocytopénia

Chudnutie, anorexia

Nespavosť

1tremor, závrat, bolesť hlavy, parestézia, dysgeúzia

Konjunktivitída, zvýšené slzenie

Zmeny krvného tlaku (zníženie/zvýšenie), 1 porucha srdcového rytmu, 1 zrýchlený tep, 1 flutter predsiení a komôr, znížená ejekčná frakcia ľavej komory*

Príliv a odliv

Dýchavičnosť, kašeľ, krvácanie z nosa, rinorea, +1 sipot

Hnačka, nevoľnosť, vracanie, opuch pier, bolesť brucha, dyspeptické poruchy, zápcha, stomatitída

Erytém, vyrážka, opuch tváre, alopécia, abnormálna štruktúra nechtov, syndróm palmoplantárnej erytrodyzestézie

Artralgia, svalová stuhnutosť, myalgia

Asténia, bolesť na hrudníku, triaška, únava, syndróm podobný chrípke, reakcie na infúziu, bolesť, horúčka, mukozitída, periférny edém

Často (≥1/100 -< 1/10):

Neutropenická sepsa

Cystitída, herpes zoster, chrípka, sinusitída, kožné infekcie, rinitída, infekcie horných dýchacích ciest, infekcie močových ciest, erysipel, faryngitída, sepsa (vrátane neutropénie)

Hypersenzitívne reakcie

Úzkosť, depresia, poruchy myslenia

Periférna neuropatia, svalová hypertonicita, ataxia, ospalosť

Suché oči

Kongestívne srdcové zlyhanie, +1 supraventrikulárna tachyarytmia, kardiomyopatia, vazodilatácia, +1 arteriálna hypotenzia

Pneumónia, astma, pľúcna dysfunkcia, +pleurálny výpotok

Pankreatitída, hemoroidy, sucho v ústach, hepatitída, poškodenie pečeňového tkaniva, bolesť v oblasti pečene

Akné, suchá koža, ekchymóza, hyperhidróza, makulopapulárna vyrážka, pruritus, onychoklázia, dermatitída

Artritída, bolesť chrbta, bolesť kostí, svalové kŕče, bolesť krku, bolesť končatín

Renálna dysfunkcia

Zápal prsníka/mastitída

Všeobecná nevoľnosť, modriny, opuch

Niekedy (≥1/1000 -< 1/100):

Strata sluchu až hluchota

Perikardiálny výpotok

Úle

Zriedkavé (≥1/10 000 -< 1/1000):

Nervová paréza

Žltačka

Pneumonitída

Frekvencia neznáma:

Progresia nádoru

Progresia malignity

Hypotrombinémia, imunitná trombocytopénia

Anafylaktický šok, +anafylaktické reakcie

Hyperkaliémia

Opuch mozgu

Papilém, krvácanie do sietnice

Kardiogénny šok, perikarditída, bradykardia, cvalový rytmus

Pľúcna fibróza, +syndróm respiračnej tiesne, +respiračné zlyhanie, +pľúcna infiltrácia, +akútny pľúcny edém, +syndróm akútnej respiračnej tiesne, +bronchospazmus, +hypoxia, +znížená saturácia krvi kyslíkom, laryngeálny edém, ortopnoe, intersticiálna choroba pľúc

Zlyhanie pečene

Angioedém

Membranózna glomerulonefritída, glomerulonefropatia, zlyhanie obličiek

Oligohydramnión, pľúcna hypoplázia, renálna hypoplázia.

Nežiaduce reakcie sprevádzané smrťou.

1 Nežiaduce reakcie, ktoré sa spravidla vyskytli na pozadí reakcií na infúziu. Percento výskytu v týchto prípadoch nie je známe.

* Nežiaduce reakcie pozorované počas kombinovanej liečby s taxánmi po cykle antracyklínov.

Srdcová dysfunkcia

Kongestívne srdcové zlyhanie funkčnej triedy II-IV podľa NYHA je častou nežiaducou reakciou na Herceptin a spája sa s fatálnym koncom. Objektívne a subjektívne symptómy srdcovej dysfunkcie, ktoré sa pozorovali u pacientov liečených Herceptinom, zahŕňali dýchavičnosť, ortopnoe, častý kašeľ, pľúcny edém, cvalový rytmus S3 a zníženú ejekčnú frakciu ľavej komory.

V 3 kľúčových klinických štúdiách s trastuzumabom v kombinácii s adjuvantnou chemoterapiou sa incidencia srdcovej dysfunkcie 3/4 stupňa (symptomatické kongestívne zlyhanie srdca) nelíšila od incidencie u pacientok, ktoré dostávali samotnú chemoterapiu (t. j. bez Herceptinu) a u pacientok, ktoré dostávali taxány a Herceptin postupne (0,3-0,4 %). Incidencia bola najvyššia u pacientov užívajúcich Herceptin s taxánmi (2 %). Skúsenosti s použitím Herceptinu v kombinácii s režimami s nízkymi dávkami antracyklínov v neoadjuvantnej liečbe sú obmedzené.

U pacientok, ktoré dostávali Herceptin v adjuvantnej liečbe počas 1 roka, bola incidencia srdcového zlyhania funkčnej triedy III-IV podľa NYHA 0,6 % (medián doby sledovania bol 12 mesiacov). V štúdii BO16348 po priemernom sledovaní 8 rokov bol výskyt závažného CHF triedy NYHA III–IV v skupine pacientov užívajúcich Herceptin počas 1 roka 0,8 % a výskyt mierneho symptomatického a asymptomatického poklesu funkcie odišiel komore bolo 4,6 %.

Reverzibilita ťažkého CHF (definovaná ako sekvencia najmenej dvoch LVEF ≥ 50 % pozorovaných po nástupe CHF) sa vyskytla u 71,4 % pacientok liečených Herceptinom. Reverzibilita miernej symptomatickej a asymptomatickej dysfunkcie ľavej komory sa pozorovala u 79,5 % pacientov.Približne 17 % prípadov srdcovej dysfunkcie sa vyskytlo po ukončení liečby Herceptinom.

V pivotných štúdiách intravenózneho Herceptinu pri metastatickom karcinóme prsníka bola incidencia srdcového zlyhania pri Herceptine v kombinácii s paklitaxelom 9-12 % v porovnaní s paklitaxelom v monoterapii (1-4 %) a Herceptinom v monoterapii (6-9 %). Najvyšší výskyt srdcovej dysfunkcie bol pozorovaný u pacientov užívajúcich Herceptin s antracyklínom/cyklofosfamidom (27 – 28 %), čo bol významne vyšší počet nežiaducich účinkov hlásených u pacientov užívajúcich samotný antracyklín/cyklofosfamid (7 – 10 %). Pri skúmaní stavu kardiovaskulárneho systému počas liečby Herceptinom sa zaznamenalo symptomatické srdcové zlyhanie u 2,2 % pacientov liečených Herceptinom a docetaxelom a nepozorovalo sa pri monoterapii docetaxelom. U väčšiny pacientov (79 %), u ktorých sa rozvinulo srdcové zlyhanie, štandardná medikamentózna liečba CHF zmiernila symptómy.

Infúzne reakcie/reakcie z precitlivenosti

V klinických štúdiách Herceptinu sa pozorovali nasledujúce reakcie na infúziu a precitlivenosť: triaška a/alebo horúčka, dýchavičnosť, nízky krvný tlak, sipot, bronchospazmus, tachykardia, znížená saturácia hemoglobínu kyslíkom, vyrážka, nevoľnosť, vracanie a bolesti hlavy. Výskyt reakcií súvisiacich s infúziou všetkých stupňov sa v jednotlivých štúdiách líšil v závislosti od indikácie, metodológie zberu údajov a od toho, či sa trastuzumab použil ako monoterapia alebo v kombinácii s inými liekmi.

V niektorých prípadoch boli zaznamenané anafylaktoidné reakcie.

Hematotoxicita

Febrilná neutropénia a leukopénia sa vyskytli veľmi často. Nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytujú často, zahŕňajú anémiu, trombocytopéniu a neutropéniu. Výskyt hypoprotrombinémie nie je známy. Riziko neutropénie môže byť mierne vyššie pri použití trastuzumabu v kombinácii s docetaxelom po liečbe antracyklínovými liekmi.

Poruchy pľúc

Závažné pľúcne nežiaduce udalosti (vrátane smrti) sú spojené s používaním Herceptinu. Tieto reakcie zahŕňajú (ale nie sú obmedzené na): pľúcne infiltráty, syndróm akútnej respiračnej tiesne, zápal pľúc, zápal pľúc, pleurálny výpotok, akútny pľúcny edém a pľúcne zlyhanie.

Reakcie v mieste podania/reakcie z precitlivenosti

V pivotnej klinickej štúdii bola incidencia reakcií v mieste vpichu akejkoľvek závažnosti 37,2 % pri intravenóznom a 47,8 % pri subkutánnom podaní Herceptinu. Závažné reakcie 3. stupňa sa vyskytli u 2,0 % a 1,7 % pacientov. Neboli zaznamenané žiadne závažné reakcie 4. a 5. stupňa. Všetky závažné reakcie v mieste podkožného vpichu Herceptinu sa vyskytli, keď sa liek používal spolu s chemoterapeutickým režimom. Najčastejšou závažnou reakciou bola precitlivenosť na liek.

Systémové reakcie zahŕňali precitlivenosť, nízky krvný tlak, tachykardiu, kašeľ a dýchavičnosť. Lokálne reakcie zahŕňali erytém, svrbenie, opuch a vyrážku v mieste vpichu.

Infekcie

Výskyt závažných infekcií (NCI CTCAE stupeň 3) u pacientov, ktorí dostávali IV a subkutánne Herceptin, bol 5,0 % a 7,1 %.

Výskyt závažných infekcií (z ktorých väčšina bola zistená v dôsledku hospitalizácie pacienta alebo predĺženia už existujúcej hospitalizácie) v jednotlivých skupinách bol 4,4 % a 8,1 %. Rozdiel v rýchlostiach reakcií medzi dvoma dávkovými formami Herceptinu sa pozoroval predovšetkým počas adjuvantnej fázy liečby (monoterapia) a bol spôsobený prevažne pooperačnými infekciami rany a inými typmi infekcií (infekcie horných dýchacích ciest, akútna pyelonefritída, sepsa). Priemerný čas do vymiznutia nežiaducich reakcií bol 13 dní pre intravenóznu liekovú formu a 17 dní pre subkutánne podanie Herceptinu.

Arteriálna hypertenzia

V pivotnej klinickej štúdii BO2227 došlo k viac ako dvojnásobnému zvýšeniu počtu pacientov, ktorí dostávali Herceptin subkutánne (v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali liek intravenózne: 9,8 % a 4,7 %), ktorí mali všetky stupne hypertenzie. Závažné formy arteriálnej hypertenzie (stupeň NCI CTCAE ≥ 3) sa zároveň vyskytli častejšie u pacientov, ktorí dostávali liek subkutánne (2,0 %) ako u tých, ktorým bol Herceptin predpísaný intravenózne (<1.0%). За исключением одной пациентки, у всех женщин, имевших тяжелую артериальную гипертензию, данная патология имелась в анамнезе до включения в исследование. Некоторые из тяжелых реакций произошли непосредственно в день введения инъекции.

Imunogenicita

Keď sa Herceptin použil v neoadjuvantnej adjuvantnej liečbe, u 7,1 % a 14,6 % pacientov, ktorí dostávali liek intravenózne a subkutánne, sa vytvorili protilátky proti trastuzumabu (bez ohľadu na ich prítomnosť pred začiatkom štúdie). U 15,3 % pacientov, ktorí dostali Herceptin subkutánne, sa objavili protilátky proti pomocnej zložke lieku, hyaluronidáze (rHuPH20).

Klinický význam tvorby týchto protilátok nebol stanovený. Prítomnosť týchto protilátok však neovplyvňuje nepriaznivo farmakokinetiku, účinnosť (určenú frekvenciou patologických kompletných odpovedí) a bezpečnosť liekových foriem Herceptinu určených na intravenózne a subkutánne podanie.

Prepínanie medzi dávkovými formami Herceptinu na intravenózne a subkutánne podanie (v oboch smeroch)

Štúdia MO22982 skúmala prechod medzi dvoma liekovými formami Herceptinu (intravenózne a subkutánne) a primárnym cieľom štúdie bolo posúdiť preferenciu pacientok, pokiaľ ide o spôsob podávania trastuzumabu. Štúdia sa uskutočnila v 2 skupinách (jedna s pacientmi používajúcimi subkutánnu liekovú formu v liekovkách a druhá so subkutánnou liekovou formou v systéme automatického podávania s použitím 2-ramenného, skríženého dizajnu. Celkovo bolo randomizovaných 488 pacientov, ktorí dostávali Liečba Herceptinom podľa jedného z dvoch trojtýždňových režimov: (IV [cykly 1-4]→ SC [cykly 5-8] alebo SC [cykly 1-4]→ IV [cykly 5-8]). predtým nedostali trastuzumab intravenózne (20,3 %) alebo predtým takúto liečbu dostávali (79,7 %). Pre sekvenciu „IV → SC“ (pre obe skupiny, t. j. subkutánny trastuzumab v injekčných liekovkách a ako systém automatického podávania), frekvencia AE (všetky stupne) pred prepnutím (cykly 1-4) a po prepnutí (cykly 5-8) boli 53,8 % oproti 56,4 %, v uvedenom poradí; pre sekvenciu „s/c → i/v“ (pre obe skupiny) bola frekvencia AE (všetky stupne) pred prechodom a po prechode bolo 65,4 % oproti 48,7 %, v uvedenom poradí.

Miery závažných nežiaducich udalostí pred prepnutím (cykly 1–4) boli nízke (<5%), также как и после перехода между лекарственными формами (циклы 5-8). Нежелательных явлений 4-й и 5-й степеней зарегистрировано не было.

Kontraindikácie

Precitlivenosť na trastuzumab, myšie proteíny, hyaluronidázu alebo na ktorúkoľvek pomocnú látku

Ťažká dýchavičnosť v pokoji spôsobená komplikáciami pokročilého nádoru alebo vyžadujúca si kyslíkovú terapiu

Liekové interakcie

Špecifické štúdie liekových interakcií s Herceptinom sa neuskutočnili. Neboli pozorované žiadne klinicky významné interakcie Herceptinu so súčasne užívanými liekmi.

Účinok trastuzumabu na farmakokinetiku iných protirakovinových liekov

Farmakokinetické údaje zo štúdií BO15935 a M77004, ktoré zahŕňali pacientky s HER2-pozitívnym metastatickým karcinómom prsníka, naznačujú, že rozsah expozície paklitaxelu a doxorubicínu (a ich hlavným metabolitom 6-α-hydroxyl-paklitaxel (POH) a doxorubicinol (DOL)) sa nemení v prítomnosti trastuzumabu (nasycovacia dávka 8 mg/kg alebo 4 mg/kg IV, po ktorej nasleduje 6 mg/kg raz za tri týždne alebo 2 mg/kg raz týždenne (IV). Trastuzumab však môže zvýšiť aktivitu iného metabolitu doxorubicínu (7-deoxy-13-dihydro-doxorubicinon). Informácie o biologickej dostupnosti D7D a klinickom účinku zvýšenia aktivity tohto metabolitu nie sú dostupné.

Údaje zo štúdie JP16003 (nekontrolovaná štúdia Herceptinu (4 mg/kg IV nasycovacia dávka nasledovaná 2 mg/kg IV raz týždenne) a docetaxelu (60 mg/m2 IV) u japonských žien s HER2-pozitívnym metastatickým karcinómom prsníka že kombinované podávanie trastuzumabu nemá žiadny vplyv na farmakokinetiku docetaxelu po podaní jednorazovej dávky lieku. Štúdia JP19959 bola podštúdiou štúdie BO18255 (ToGA), do ktorej boli zaradení japonskí muži a ženy s pokročilou rakovinou žalúdka. Štúdia bola venovaná štúdiu farmakokinetických parametrov kapecitabínu a cisplatiny, používaných spolu s Herceptinom a oddelene od neho. Výsledky tejto malej podštúdie naznačujú, že súčasné podávanie cisplatiny (s alebo bez Herceptinu) neovplyvnilo farmakokinetiku bioaktívnych metabolitov kapecitabínu (napr. 5-FU). Súbežné podávanie trastuzumabu zároveň viedlo k zvýšeným koncentráciám a predĺženiu polčasu samotného kapecitabínu. Štúdia tiež ukázala, že súbežné podávanie kapecitabínu (s alebo bez Herceptinu) neovplyvnilo farmakokinetické parametre cisplatiny.

Farmakokinetické údaje zo štúdie H4613g/GO01305, ktorá zahŕňala pacientky s metastatickým alebo lokálne pokročilým HER2-pozitívnym karcinómom prsníka, naznačujú, že trastuzumab nemá žiadny vplyv na farmakokinetiku karboplatiny.

Účinok protirakovinových liekov na farmakokinetiku trastuzumabu

Pri porovnaní modelovaných sérových koncentrácií trastuzumabu po režime monoterapie (4 mg/kg IV nasycovacia dávka nasledovaná 2 mg/kg IV raz týždenne) a pozorovaných sérových koncentrácií liečiva u japonských žien s HER2-pozitívnym metastatickým karcinómom prsníka (štúdia JP16003), nie účinok súbežne podávaného docetaxelu na farmakokinetiku trastuzumabu.

Porovnanie farmakokinetických parametrov získaných v dvoch štúdiách fázy 2 (BO15935 a M77004) a jednej štúdii fázy 3 (H0648g), v ktorej pacienti dostávali Herceptin v kombinácii s paklitaxelom, a parametrov získaných v dvoch štúdiách fázy 2, kde bol Herceptin predpísaný ako monoterapia ( W016229 a MO16982) ženám s HER2-pozitívnym metastatickým karcinómom prsníka ukázali, že individuálne a priemerné minimálne sérové koncentrácie Herceptinu sa v rámci štúdií aj medzi nimi líšili, ale nezistil sa žiadny zjavný vplyv spoločného podávania paklitaxelu na farmakodynamiku trastuzumabu. Porovnanie farmakokinetických údajov trastuzumabu získaných zo štúdie M77004, kde pacientky s HER2-pozitívnym mBC dostávali súbežne Herceptin, paklitaxel a doxorubicín, s farmakokinetickými údajmi trastuzumabu získanými zo štúdií, kde sa Herceptin používal v monoterapii (H0649g) alebo v kombinácii s cykloamidom alebo antracyklínom paklitaxel (štúdia H0648g), nepreukázali žiadny účinok doxorubicínu a paklitaxelu na farmakokinetiku trastuzumabu.

Farmakokinetické údaje zo štúdie H4613g/GO01305 ukazujú, že karboplatina neovplyvňuje farmakokinetiku trastuzumabu.

špeciálne pokyny

Na zlepšenie vysledovateľnosti biologických liekov by mal byť obchodný názov predpísaného lieku jasne zaznamenaný v zdravotnom zázname pacienta.

Testovanie stavu HER2 by sa malo vykonávať v špecializovanom laboratóriu, kde sú testovacie postupy riadne validované.

V súčasnosti nie sú k dispozícii žiadne údaje z klinických štúdií o opakovanej liečbe pacientov Herceptinom po predchádzajúcom použití ako adjuvantná liečba.

Kardiovaskulárne poruchy

Pacienti užívajúci Herceptin majú zvýšené riziko vzniku kongestívneho srdcového zlyhania (CHF) (trieda II až IV New York Heart Association) alebo asymptomatickej srdcovej dysfunkcie. Podobné nežiaduce udalosti sa pozorovali u pacientov, ktorí dostávali Herceptin v monoterapii aj v kombinácii s paklitaxelom a docetaxelom, najmä po chemoterapii liekmi obsahujúcimi antracyklíny (doxorubicín, epirubicín). Tieto poruchy môžu byť stredne závažné až závažné, vrátane smrti. Na liečbu pacientov so zvýšeným srdcovým rizikom (arteriálna hypertenzia, preukázaná ischemická choroba srdca, CHF, LVEF<55%, пожилой возраст) необходимо подходить с особой осторожностью.

Všetci kandidáti na liečbu Herceptinom, najmä pacienti, ktorí predtým dostávali chemoterapiu antracyklínmi a cyklofosfamidom, by sa mali pred začatím liečby podrobiť dôkladnému kardiologickému vyšetreniu vrátane histologického vyšetrenia, fyzikálneho vyšetrenia, elektrokardiogramu (EKG), echokardiografie, rádionuklidovej angiografie, zobrazovania magnetickou rezonanciou. Monitorovanie môže pomôcť identifikovať pacientov, u ktorých sa môže vyvinúť srdcová dysfunkcia. Počas liečby Herceptinom je potrebné skúmať funkciu srdca každé 3 mesiace a každých šesť mesiacov po ukončení liečby počas 24 mesiacov od dátumu poslednej injekcie lieku. Rozhodnutie predpísať Herceptin má byť založené na starostlivom posúdení pomeru rizika a prínosu.

Na základe výsledkov populačnej farmakokinetickej analýzy všetkých dostupných údajov môže trastuzumab zostať v krvi až 7 mesiacov po ukončení liečby. Pacienti, ktorí dostávajú antracyklíny po ukončení liečby Herceptinom, môžu mať zvýšené riziko srdcových problémov. Ak je to možné, lekári sa majú vyhnúť predpisovaniu chemoterapie na báze antracyklínov počas 7 mesiacov po ukončení liečby Herceptinom. Pri používaní antracyklínových liekov sa má starostlivo sledovať funkcia srdca.

Potreba rutinného vyšetrenia srdca sa má posúdiť u pacientov, u ktorých je podozrenie na kardiovaskulárne ochorenie počas vyšetrenia pred liečbou. Všetci pacienti majú mať počas liečby monitorovanú funkciu srdca (napr. každých 12 týždňov). V dôsledku monitorovania je možné identifikovať pacientov, u ktorých sa vyvinula srdcová dysfunkcia. U pacientov s asymptomatickou srdcovou dysfunkciou môže byť prospešné častejšie sledovanie (napr. každých 6 až 8 týždňov). Pri dlhotrvajúcom zhoršení funkcie ľavej komory, ktoré sa neprejavuje symptomaticky, je vhodné zvážiť vysadenie lieku, ak z jeho užívania nie je klinický prínos.

Bezpečnosť pokračovania alebo opätovného začatia liečby Herceptinom u pacientov, u ktorých sa rozvinula kardiotoxicita, sa v prospektívnych klinických štúdiách neskúmala. Ak LVEF klesne na hodnoty pod 50 % a 10 bodov v porovnaní s hodnotou pred začatím liečby, liečba sa má prerušiť a LVEF sa má prehodnotiť najneskôr o 3 týždne neskôr. Ak sa LVEF nezlepší alebo naďalej klesá, alebo sa u pacienta rozvinie CHF, má sa zvážiť vysadenie lieku, ak prínos u pacienta nepreváži riziko. Takýchto pacientov by mal vyšetrovať kardiológ a mali by byť pod jeho dohľadom.

Ak sa počas liečby Herceptinom rozvinie symptomatické srdcové zlyhanie, má sa podať vhodná štandardná medikamentózna liečba. V kľúčových klinických štúdiách sa u väčšiny pacientov, u ktorých sa vyvinulo CHF alebo asymptomatická srdcová dysfunkcia, zlepšila štandardná medikamentózna liečba vrátane inhibítorov angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACE), blokátorov receptorov angiotenzínu (ARB) a betablokátorov. Keď bol z Herceptinu klinický prínos, väčšina pacientov so srdcovými nežiaducimi reakciami pokračovala v liečbe bez toho, aby sa u nich objavili ďalšie klinicky významné srdcové reakcie.

Metastatická rakovina prsníka

Riziko rozvoja kardiotoxicity u pacientok s metastatickým karcinómom prsníka je zvýšené pri predchádzajúcej liečbe antracyklínmi, ale je nižšie v porovnaní s rizikom pri súčasnom užívaní antracyklínov a Herceptinu.

Počiatočné štádiá rakoviny prsníka

Pacientky s včasným štádiom rakoviny prsníka by sa mali podrobiť vyšetreniu srdca pred začatím liečby, každé 3 mesiace počas liečby a potom každých 6 mesiacov počas 24 mesiacov po poslednej dávke lieku. Po liečbe Herceptinom v kombinácii s antracyklínmi sa odporúča dlhodobejšie sledovanie, pričom vyšetrenia sa budú vykonávať raz ročne počas 5 rokov od dátumu poslednej dávky Herceptinu alebo neskôr, ak dôjde k predĺženému poklesu LVEF.

Keďže pacienti s infarktom myokardu v anamnéze, angínou pectoris vyžadujúcou lekárske ošetrenie, predchádzajúcim alebo existujúcim CHF (funkčná trieda NYHA II-IV), LVEF<55%, другими формами кардиомиопатии, сердечной аритмией, требующей медикаментозного лечения, тяжелыми пороками клапанов сердца, плохо контролируемой артериальной гипертензией (в т.ч. с помощью стандартной медикаментозной терапии), перикардиальным выпотом на фоне гемодинамических нарушений не участвовали в базовых клинических исследованиях по применению Герцептина в качестве адъювантной и неоадъювантной терапии ранних стадий РМЖ, лечение препаратом таким пациентам не рекомендуется.

U pacientok s včasným štádiom rakoviny prsníka sa pri (intravenóznom) podaní Herceptinu po chemoterapii s antracyklínovými liekmi pozorovalo zvýšenie frekvencie symptomatických a asymptomatických srdcových príhod v porovnaní s frekvenciou nežiaducich účinkov, ktoré sa vyskytli, keď sa Herceptin používal spolu s liekmi, ktoré neobsahujú antracyklín (docetaxel, karboplatina). Srdcová dysfunkcia bola závažnejšia, keď sa Herceptin podával (intravenózne) s taxánmi, ako keď sa lieky podávali sekvenčne. Bez ohľadu na použitý liečebný režim sa väčšina symptomatických srdcových príhod vyskytla počas prvých 18 mesiacov liečby. V jednej z 3 kľúčových klinických štúdií s priemerným sledovaním 5,5 roka (BCIRG006) sa u pacientov užívajúcich Herceptin súbežne s taxánmi po liečbe antracyklínmi trvalé zvýšenie (u 2,37 % pacientov) v kumulatívnom výskyte symptomatickej srdcovej dysfunkcie (vrátane pokles LVEF) v porovnaní s 1 % pacientov v dvoch porovnávacích skupinách (antracyklíny + cyklofosfamid s prechodom na taxány; taxány, karboplatina, Herceptin).

Rizikové faktory srdcovej dysfunkcie zistené v štyroch veľkých štúdiách s adjuvantnou liečbou zahŕňali vyšší vek (> 50 rokov), nízku LVEF (menej ako 55 %) pred alebo po začatí liečby paklitaxelom, 10 až 15-bodové zníženie LVEF, predchádzajúce alebo spoločné užívanie antihypertenzív drogy. U pacientok, ktoré dostávali Herceptin po ukončení adjuvantnej chemoterapie, sa riziko srdcových príhod zvyšovalo so zvyšujúcou sa kumulatívnou dávkou antracyklínu a indexom telesnej hmotnosti (BMI) > 25 kg/m2.

Neoadjuvantno-adjuvantná terapia

U pacientok s počiatočnými štádiami rakoviny prsníka, ktoré môžu byť vhodné na neojuvantnú-adjuvantnú liečbu, sa použitie Herceptinu v kombinácii s antracyklínmi odporúča len vtedy, ak predtým nedostávali chemoterapiu a len vtedy, keď používajú režimy s nízkymi dávkami antracyklínov (maximálna celková dávka doxorubicín 180 mg/m2 alebo epirubicín 360 mg/m2).

U pacientok, ktoré dostávajú nízke dávky antracyklínov a Herceptinu ako súčasť neoadjuvantnej liečby, sa ďalšia cytotoxická chemoterapia po operácii neodporúča. V iných prípadoch sa rozhodnutie o potrebe použitia ďalšej cytotoxickej chemoterapie robí s prihliadnutím na individuálne faktory.

Skúsenosti s kombinovaným použitím trastuzumabu a nízkych dávok antracyklínov sú obmedzené na údaje z dvoch štúdií. Herceptin sa podával súbežne s neoadjuvantnou chemoterapiou, ktorá pozostávala z 3-4 cyklov antracyklínov (maximálna celková dávka doxorubicínu 180 mg/m2 alebo epirubicínu 300 mg/m2). U pacientov užívajúcich Herceptin sa pozoroval nízky výskyt srdcových porúch (až 1,7 %).

Klinické skúsenosti s liekom u pacientov starších ako 65 rokov sú obmedzené.

Reakcie v mieste vpichu

Zistilo sa, že použitie liekovej formy Herceptinu na subkutánne podanie môže viesť k rozvoju reakcií v mieste vpichu. Na zníženie rizika takýchto reakcií možno použiť premedikáciu.

Hoci sa v klinickom skúšaní Herceptinu na subkutánne podanie nepozorovali žiadne závažné reakcie v mieste vpichu (vrátane dýchavičnosti, hypertenzie, sipotu, tachykardie, zníženej saturácie krvi kyslíkom, syndrómu respiračnej tiesne), k použitiu lieku je potrebné pristupovať opatrne. opatrnosť, pretože tieto reakcie sa vyskytli pri intravenóznom podaní Herceptinu. Pacienti majú byť sledovaní na reakcie v mieste vpichu 6 hodín po prvej injekcii a 2 hodiny po ďalších injekciách. V prípade nežiaducich reakcií môžu byť pacientom predpísané lieky proti bolesti / antipyretiká (meperidín, paracetamol) alebo antihistaminiká (napríklad difenhydramín). Závažné reakcie na intravenózny Herceptin boli úspešne liečené podpornou starostlivosťou, vrátane inhalačného kyslíka, beta-agonistov a kortikosteroidov. V zriedkavých prípadoch boli tieto reakcie smrteľné. Riziko fatálnych reakcií na infúziu je vyššie u pacientov s dýchavičnosťou v pokoji spôsobenou pľúcnymi metastázami alebo sprievodnými ochoreniami, preto by takéto pacientky nemali dostávať liečbu Herceptinom.

Poruchy pľúc

K použitiu Herceptinu na subkutánne podanie je potrebné pristupovať opatrne, pretože používanie lieku na intravenózne podanie počas postmarketingového obdobia bolo spojené s rozvojom závažných pľúcnych porúch. V zriedkavých prípadoch môžu byť takéto udalosti smrteľné a môžu byť prejavom reakcie na infúziu alebo sa môžu vyskytnúť oneskorene. Okrem toho boli pozorované prípady intersticiálnej choroby pľúc (ILD), vrátane pľúcnych infiltrátov, syndrómu akútnej respiračnej tiesne, pneumónie, pneumonitídy, pleurálneho výpotku, akútneho pľúcneho edému a pľúcneho zlyhania. Rizikové faktory súvisiace s ILD zahŕňajú: predchádzajúcu alebo súbežnú liečbu inými antineoplastickými liekmi, o ktorých je známe, že súvisia s ILD (taxány, gemcitabín, vinorelbín a rádioterapia). Riziko závažných pľúcnych reakcií je vyššie u pacientov s metastatickým ochorením pľúc, sprievodnými ochoreniami, sprevádzanými dýchavičnosťou v pokoji. Preto by takíto pacienti nemali dostávať Herceptin. Vzhľadom na rozvoj pneumonitídy je potrebná opatrnosť, najmä u pacientov, ktorí sú súbežne liečení taxánmi.

Plodnosť

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku Herceptinu na fertilitu.

Ženy v reprodukčnom veku / Antikoncepcia

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby Herceptinom a najmenej 7 mesiacov po liečbe používať spoľahlivú antikoncepciu.

Tehotenstvo a laktácia

Reprodukčné štúdie uskutočnené na opiciach cynomolgus s použitím dávok, ktoré boli významne (až 25-krát) vyššie ako štandardná týždenná udržiavacia intravenózna dávka Herceptinu u ľudí (2 mg/kg), nezistili žiadne známky zníženej fertility alebo poškodenia plodu. Placentárny prenos trastuzumabu sa pozoroval v skorom (25-50 dní tehotenstva) a neskorom (120-150 dní tehotenstva) vývoji plodu. Nie je známe, či Herceptin ovplyvňuje reprodukčnú funkciu. Vzhľadom na skutočnosť, že štúdie reprodukčnej funkcie na zvieratách neumožňujú vždy správne predpovedať reakciu na liek u ľudí, je použitie Herceptinu počas tehotenstva povolené len v prípadoch, keď potenciálne prínosy pre zdravie matky prevažujú nad možným riziká pre plod.

Počas postregistračného používania lieku boli hlásené prípady zväčšenia veľkosti obličiek plodu a/alebo zhoršenej funkcie obličiek v dôsledku oligohydramniónu, vrátane fatálnej pľúcnej hypoplázie. Ženy, ktoré otehotnejú počas užívania Herceptinu, si musia byť vedomé možného rizika pre plod. Ak liečba liekom pokračuje alebo ak počas liečby Herceptinom alebo do 7 mesiacov po podaní poslednej dávky lieku dôjde k otehotneniu, odporúča sa starostlivo sledovať stav tehotnej pacientky za účasti odborníkov z rôznych oblastí.

Štúdie vykonané na dojčiacich opiciach cynomolgus s použitím dávok, ktoré boli významne (až 25-krát) vyššie ako štandardná týždenná udržiavacia intravenózna dávka Herceptinu u ľudí (2 mg/kg), ukázali, že trastuzumab sa vylučuje do materského mlieka. Prítomnosť trastuzumabu v sére neonatálnych makakov nebola spojená so žiadnymi nepriaznivými účinkami na ich rast alebo vývoj od narodenia do 30. dňa života. Nie je známe, či trastuzumab prechádza do ľudského materského mlieka. Vzhľadom na to, že ľudský IgG1 sa vylučuje do ľudského materského mlieka a chýbajú spoľahlivé údaje o účinku lieku na zdravie dieťaťa, ženám sa neodporúča dojčiť svoje deti počas liečby Herceptinom a 7 mesiacov po podaní poslednej dávky lieku

5 ml lieku v sklenenej injekčnej liekovke (hydrolytické sklo typ 1 EF/USA), uzavretej butylovou gumovou zátkou laminovanou fluoropolymérom, zalemovanej hliníkovým uzáverom a uzavretej plastovým uzáverom.

Výrobca

F. Hoffmann La Roche Ltd., Švajčiarsko

F. Hoffmann-La Roche Ltd, Wurmisweg CH-4303 Kaiseraugst, Švajčiarsko

Herceptin je protinádorový liek používaný na liečbu zhubných nádorov prsníka.

Forma a zloženie uvoľnenia

Herceptin je dostupný ako lyofilizát na prípravu infúzneho roztoku, ktorého hlavnou účinnou látkou je trastuzumab.

Ako pomocné látky v prípravku sa používajú L-histidín, L-histidín hydrochlorid, α,α-trehalóza dihydrát, polysorbát 20.

Herceptin je dostupný v 150 a 440 mg v sklenených injekčných liekovkách. 150 mg fľaša sa predáva kompletná s rozpúšťadlom.

Indikácie na použitie

Podľa pokynov sa Herceptin používa:

V skorých štádiách rakoviny prsníka s nádorovou nadmernou expresiou HER2 ako adjuvantná terapia po operácii, dokončenie neoadjuvantnej alebo adjuvantnej chemoterapie alebo radiačnej terapie;
Pre metastatický karcinóm prsníka s nádorovou nadmernou expresiou HER2 v monoterapii (po chemoterapii), ako aj ako súčasť komplexnej liečby v kombinácii s docetaxelom alebo paklitaxelom (bez predchádzajúcej chemoterapie) a v kombinácii s inhibítormi aromatázy s pozitívnymi progesterónovými alebo estrogénovými receptormi.

Kontraindikácie

Podľa pokynov sa Herceptin nepoužíva, ak má pacient individuálnu neznášanlivosť na zložky lieku.

Herceptin sa podľa pokynov predpisuje opatrne na:

Arteriálna hypertenzia;
Koronárna choroba srdca;
Predchádzajúca liečba kardiotoxickými liekmi vrátane antracyklínov a cyklofosfamidu;
Zástava srdca;
Prítomnosť sprievodných pľúcnych ochorení alebo metastáz do pľúc;
Kongestívne srdcové zlyhanie v anamnéze;
Arytmie odolné voči terapii;
Klinicky významné srdcové chyby;
Angina pectoris vyžadujúca liečbu liekom;
Transmurálny infarkt myokardu;

ako aj v detstve.

Návod na použitie a dávkovanie

Herceptin je podľa pokynov určený len na intravenózne podanie infúziou.

Pred použitím Herceptinu 440 mg sa obsah jednej fľaštičky pomocou sterilnej injekčnej striekačky zriedi 20 ml rozpúšťadla obsiahnutého v súprave lieku. V tomto prípade by mal prúd rozpúšťadla smerovať priamo na lyofilizát. Potom musíte fľašu jemne pretrepať rotačnými pohybmi (nepretrepávať roztok) a nechať ju stáť 5 minút, aby sa nevytvorila pena. Hotový roztok (koncentrát) by mal byť priehľadný (bezfarebný alebo svetložltý).

Pred použitím Herceptinu 150 mg sa obsah injekčnej liekovky zriedi 7,2 ml vody na injekciu.

Objem roztoku potrebný na podanie nárazovej dávky 4 mg/kg trastuzumabu alebo udržiavacej dávky 2 mg/kg sa vypočíta takto: telesná hmotnosť v kilogramoch × 4 alebo 2 mg/kg (nasycovacia alebo udržiavacia dávka)/ 21 mg /ml.

Objem roztoku potrebný na podanie nárazovej dávky trastuzumabu 8 mg/kg alebo udržiavacej dávky 6 mg/kg sa vypočíta takto: telesná hmotnosť v kg × 8 alebo 6 mg/kg / 21 mg/ml.

Požadovaný objem roztoku Herceptinu sa odoberie z injekčnej liekovky a vstrekne sa do infúzneho vaku s 0,9 % roztokom chloridu sodného. Potom vrecko opatrne otočte, aby sa roztok premiešal. Roztok sa podáva ihneď po príprave.

Dávkovanie Herceptinu:

Metastatický karcinóm prsníka ako monoterapia alebo kombinovaná terapia s docetaxelom, paklitaxelom alebo inhibítormi aromatázy – týždenne Úvodná dávka je 4 mg/kg (počas 90 minút); udržiavacia dávka – 2 mg/kg. Ak pacient dobre znášal predchádzajúcu dávku, roztok sa môže podávať počas 30 minút;
V počiatočných štádiách rakoviny prsníka - po 21 dňoch. Nasycovacia dávka je 8 mg/kg; podporný – 6 mg/kg (viac ako 90 minút). Ak bola vynechaná infúzia 7 dní alebo menej, potom je potrebné podať liek čo najrýchlejšie v dávke 6 mg/kg. Ďalej sa liek podáva podľa stanovenej schémy. Ak prestávka trvá viac ako 7 dní, musí sa najskôr podať nárazová dávka 8 mg/kg, potom liečba pokračuje podľa zavedeného režimu každých 21 dní dávkou 6 mg/kg.

Trvanie liečby Herceptinom v skorých štádiách rakoviny prsníka je jeden rok alebo do progresie ochorenia.

Vedľajšie účinky

Pri používaní Herceptinu sa môžu vyvinúť nežiaduce reakcie (často):

Telo ako celok: bolesť prsníkov, slabosť, triaška, bolesť na hrudníku, horúčka, periférny edém, mukozitída, lymfangiektatický edém;
Reakcie na infúziu: zimnica, nevoľnosť, horúčka, vracanie, triaška, bolesť, závrat, kašeľ, dýchavičnosť, kožná vyrážka, hypertenzia, slabosť (pri prvej infúzii);
Muskuloskeletálny systém: artralgia, bolesť končatín, myalgia, ossalgia, kŕče, svalové kŕče.
Koža a jej prílohy: vyrážka, alopécia, erytém, porucha štruktúry nechtov;
Tráviace orgány: hnačka, nevoľnosť, vracanie, zápcha, bolesť brucha, stomatitída, gastritída;
Nervový systém: hypoestézia, parestézia, bolesť hlavy, svalová hypertonicita, anorexia;
Dýchacie orgány: kašeľ, bolesť hrdla, dýchavičnosť, krvácanie z nosa, nazofaryngitída, výtok z nosa;
Zrakové orgány: zvýšené slzenie, konjunktivitída.
Sluchové orgány: hluchota.

špeciálne pokyny

Pri používaní Herceptinu majte na pamäti, že:

Liečba by sa mala vykonávať len pod prísnym lekárskym dohľadom;
Srdcová funkcia pacienta by sa mala vyšetrovať každé tri mesiace;
Starší pacienti nevyžadujú zníženie dávky;
Liek sa nesmie miešať s inými liekmi;
Pred začatím liečby sa vyžaduje testovanie expresie nádorového HER2;
Vzhľadom na možnosť agregácie proteínov nie je Herceptin kompatibilný s roztokom glukózy;
Cyklofosfamid, epirubicín, doxorubicín zvyšujú riziko vzniku kardiotoxických účinkov.
Pri každom podaní lieku je potrebné sledovať stav pacienta kvôli riziku horúčky, triašky a iných reakcií na infúziu;
Ak sa rozvinie reverzibilná myelosupresia spôsobená chemoterapiou, v podávaní Herceptinu sa môže pokračovať po znížení dávky alebo dočasnom prerušení chemoterapie za starostlivého monitorovania komplikácií v dôsledku neutropénie;
Sterilná voda na injekciu sa môže použiť ako riedidlo pre Herceptin 440 mg;
Koncentrát pripravený s použitím priloženého rozpúšťadla alebo vody na injekciu je stabilný pri teplote 2-8 °C počas 28 dní. Po uplynutí tejto doby sa musí zvyšný roztok zlikvidovať. Pripravený koncentrát nie je možné zmraziť/rozmraziť.

V tomto článku si môžete prečítať návod na použitie lieku Herceptin. Prezentované sú recenzie návštevníkov stránky – konzumentov tohto lieku, ako aj názory odborných lekárov na používanie Herceptinu v ich praxi. Žiadame vás, aby ste aktívne pridali svoje recenzie o lieku: či liek pomohol alebo nepomohol zbaviť sa choroby, aké komplikácie a vedľajšie účinky boli pozorované, možno ich výrobca neuviedol v anotácii. Analógy Herceptinu v prítomnosti existujúcich štruktúrnych analógov. Použitie na liečbu rakoviny prsníka a žalúdka u dospelých, detí, ako aj počas tehotenstva a dojčenia. Zloženie liečiva.

Herceptin- je humanizovaná monoklonálna protilátka odvodená z rekombinantnej DNA, ktorá selektívne interaguje s extracelulárnou doménou receptora ľudského epidermálneho rastového faktora typu 2 (HER2). Tieto protilátky sú IgG1, ktoré pozostávajú z ľudských oblastí (konštantných oblastí ťažkého reťazca) a určujú komplementaritu myšacej protilátky p185 HER2 k HER2.

Protoonkogén HER2 alebo c-erB2 kóduje proteín podobný transmembránovému receptoru s molekulovou hmotnosťou 185 kDa, ktorý je štrukturálne podobný iným členom rodiny receptorov epidermálneho rastového faktora. Nadmerná expresia HER2 sa nachádza v tkanive primárneho karcinómu prsníka (BC) u 25-30 % pacientov a v tkanive pokročilého karcinómu žalúdka u 6,8-42,6 % pacientov. Amplifikácia génu HER2 vedie k nadmernej expresii proteínu HER2 na membráne nádorových buniek, čo následne spôsobuje pretrvávajúcu aktiváciu receptora HER2.

Štúdie ukazujú, že pacienti s rakovinou prsníka, ktorí majú amplifikáciu alebo nadmernú expresiu HER2 v nádorovom tkanive, majú kratšie prežitie bez ochorenia v porovnaní s pacientmi bez amplifikácie alebo nadmernej expresie HER2 v nádorovom tkanive.

Trastuzumab (účinná látka lieku Herceptin) blokuje proliferáciu ľudských nádorových buniek, ktoré nadmerne exprimujú HER2. Bunková cytotoxicita trastuzumabu závislá od protilátok je zameraná predovšetkým na nádorové bunky nadmerne exprimujúce HER2.

Imunogenicita

Protilátky proti trastuzumabu sa zistili u jednej z 903 pacientok s rakovinou prsníka, ktoré dostávali liek v monoterapii alebo v kombinácii s chemoterapiou, pričom nemala žiadne príznaky alergie na Herceptin.

Neexistujú žiadne údaje o imunogenite pri používaní Herceptinu na liečbu rakoviny žalúdka.

Zlúčenina

Trastuzumab + pomocné látky.

Farmakokinetika

Farmakokinetika trastuzumabu sa skúmala u pacientok s metastatickým karcinómom prsníka a skorých štádií karcinómu prsníka, ako aj u pacientok s pokročilým karcinómom žalúdka. Neuskutočnili sa žiadne špeciálne štúdie na štúdium liekových interakcií.

Rakovina prsníka

Pri podávaní lieku vo forme krátkych intravenóznych infúzií v dávke 10, 50, 100, 250 a 500 mg raz týždenne bola farmakokinetika nelineárna. So zvyšovaním dávky sa klírens lieku znižoval. V krvnom sére niektorých pacientov s rakovinou prsníka a nadmernou expresiou HER2 sa zistila cirkulujúca extracelulárna doména receptora HER2 (antigén „exfoliovaný“ z bunky). U 64 % vyšetrených pacientov počiatočné vzorky séra odhalili antigén „exfoliovaný“ z buniek v koncentrácii dosahujúcej 1880 ng/ml (medián 11 ng/ml). Pacienti, ktorí mali vysokú hladinu koncentrácie antigénu „exfoliovaného“ z bunky, mohli mať pravdepodobne nižšiu Cmin. Avšak u väčšiny pacientov so zvýšenými hladinami antigénu vylučujúceho bunky, keď sa liek podával týždenne, cieľová koncentrácia trastuzumabu v sére sa dosiahla do 6. týždňa. Medzi počiatočnou hladinou uvoľneného antigénu z bunky a klinickou odpoveďou nebol žiadny významný vzťah.

Pokročilá rakovina žalúdka

Pozorované hladiny sérovej koncentrácie trastuzumabu boli nižšie, čo naznačuje, že celkový klírens lieku bol zistený vyšší u pacientok s pokročilým karcinómom žalúdka ako u pacientok s karcinómom prsníka, ktoré dostávali rovnakú dávku trastuzumabu. Dôvod je neznámy. Pri vysokých koncentráciách je celkový klírens prevažne lineárny. Neexistujú žiadne údaje o hladine cirkulujúcej extracelulárnej domény HER2 receptora (bunkový exfoliovaný antigén) v sére pacientov s rakovinou žalúdka.

Farmakokinetika u špeciálnych skupín pacientov

U starších pacientov a pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene sa neuskutočnili samostatné farmakokinetické štúdie.

Vek nemá vplyv na distribúciu trastuzumabu.

Indikácie

Rakovina prsníka

Metastatický karcinóm prsníka s nádorovou nadmernou expresiou HER2:

ako monoterapia, po jednom alebo viacerých režimoch chemoterapie;
v kombinácii s paklitaxelom alebo docetaxelom bez predchádzajúcej chemoterapie (prvá línia liečby);
v kombinácii s inhibítormi aromatázy pre pozitívne hormonálne receptory (estrogén a/alebo progesterón) u žien po menopauze.

Skoré štádiá rakoviny prsníka s nádorovou nadmernou expresiou HER2:

vo forme adjuvantnej terapie po operácii, ukončení chemoterapie (neoadjuvantnej alebo adjuvantnej) a radiačnej terapie;
v kombinácii s paklitaxelom alebo docetaxelom po adjuvantnej chemoterapii s doxorubicínom a cyklofosfamidom;
v kombinácii s adjuvantnou chemoterapiou pozostávajúcou z docetaxelu a karboplatiny;
v kombinácii s neoadjuvantnou chemoterapiou nasledovanou adjuvantnou monoterapiou Herceptinom pre lokálne pokročilé (vrátane zápalového) ochorenia alebo v prípadoch, keď veľkosť nádoru presahuje 2 cm v priemere.

Pokročilá rakovina žalúdka

Pokročilý adenokarcinóm žalúdka alebo gastroezofageálneho spojenia s nádorovou nadmernou expresiou HER2:

v kombinácii s kapecitabínom alebo intravenóznym fluóruracilom a platinou bez predchádzajúcej protinádorovej liečby metastatického ochorenia.

Uvoľňovacie formuláre

Lyofilizát na prípravu infúzneho roztoku 150 mg (injekcie v ampulkách na injekciu).

Lyofilizát na prípravu koncentrátu na prípravu infúzneho roztoku 440 mg.

Návod na použitie a dávkovací režim

Intravenózne, infúziou, v dávke 4 mg/kg počas 90 minút, potom v udržiavacej dávke 2 mg/kg počas 30 minút (pri dlhodobejšej tolerancii) raz týždenne.

Pred začatím liečby Herceptinom je povinné vyšetrenie na expresiu HER2 v nádore.

Herceptin sa podáva iba intravenózne (kvapkadlom)! Liek nemožno podať intravenózne ako bolus alebo bolus!

Herceptin nie je kompatibilný s 5 % roztokom dextrózy kvôli možnosti agregácie bielkovín. Herceptin sa nesmie miešať ani riediť s inými liekmi.

Roztok Herceptinu je kompatibilný s infúznymi vakmi vyrobenými z polyvinylchloridu, polyetylénu a polypropylénu.

Príprava roztoku

Príprava lieku na podanie sa má vykonávať za aseptických podmienok.

Pokyny na prípravu roztoku

Obsah fľaštičky so 150 mg Herceptinu sa rozpustí v 7,2 ml sterilnej vody na injekciu.

Pomocou sterilnej injekčnej striekačky pomaly vstreknite 7,2 ml sterilnej vody na injekciu do 150 mg injekčnej liekovky Herceptinu, pričom prúd tekutiny nasmerujte priamo na lyofilizát.

Keď sa liek rozpustí, často sa vytvorí malé množstvo peny. Aby ste tomu zabránili, nechajte roztok pôsobiť asi 5 minút. Pripravený roztok by mal byť priehľadný a bezfarebný alebo svetložltý.

Podmienky skladovania pripraveného roztoku

Fľaša so 150 mg lieku sa používa iba raz.

Roztok Herceptinu je po rozpustení v sterilnej vode na injekciu fyzikálne a chemicky stabilný 24 hodín pri teplote 2-8 stupňov Celzia. Nezmrazujte!

Návod na prípravu koncentrátu

Obsah fľaštičky s Herceptinom sa zriedi v 20 ml bakteriostatickej vody na injekciu dodávanej s liekom, ktorá obsahuje 1,1 % benzylalkohol ako antimikrobiálnu konzervačnú látku. Výsledkom je roztokový koncentrát vhodný na opakované použitie, ktorý obsahuje 21 mg trastuzumabu na 1 ml a má pH 6,0.

Počas rozpúšťania sa má s liekom zaobchádzať opatrne. Pri rozpúšťaní sa treba vyhnúť nadmernému peneniu, ktoré môže sťažiť natiahnutie potrebnej dávky liečiva z liekovky.

Pomocou sterilnej injekčnej striekačky pomaly vstreknite 20 ml bakteriostatickej vody na injekciu do injekčnej liekovky so 440 mg Herceptinu, pričom prúd tekutiny nasmerujte priamo na lyofilizát.
Na rozpustenie jemne zatraste fľašou rotačnými pohybmi. Netrepte!

Keď sa liek rozpustí, často sa vytvorí malé množstvo peny. Aby ste tomu zabránili, nechajte roztok stáť asi 5 minút. Pripravený koncentrát by mal byť priehľadný a bezfarebný alebo svetložltý.

Koncentrát roztoku Herceptinu, pripravený v bakteriostatickej vode na injekciu, je stabilný 28 dní pri teplote 2-8 stupňov Celzia. Pripravený koncentrát obsahuje konzervant a preto je možné ho použiť opakovane. Po 28 dňoch sa má akýkoľvek nepoužitý koncentrát zlikvidovať. Nezmrazujte!

Sterilná voda na injekciu (bez konzervačných látok) sa môže použiť ako rozpúšťadlo Herceptinu 440 mg. Je potrebné vyhnúť sa použitiu iných rozpúšťadiel. Pri použití sterilnej vody na injekciu ako rozpúšťadla je koncentrát fyzikálne a chemicky stabilný iba 24 hodín pri 2-8 stupňoch Celzia a po uplynutí tejto doby sa má zlikvidovať. Nezmrazujte!

Vedľajší účinok

neutropenická sepsa;
cystitída;
infekcie;
chrípka;
nazofaryngitída;
zápal prínosových dutín;
kožné infekcie;
rinitída;
infekcie horných dýchacích ciest;
infekcie močových ciest;
erysipel;
flegmóna;
sepsa;
progresia malígneho novotvaru;
anémia, neutropénia, trombocytopénia, leukopénia;
anafylaktické reakcie;
anafylaktický šok;
strata váhy;
anorexia;
úzkosť;
depresie;
nespavosť;
porucha myslenia;
chvenie;
závraty;
bolesť hlavy;
periférna neuropatia;
parestézia;
svalová hypertonicita;
ospalosť;
dysgeúzia (skreslenie vnímania chuti);
ataxia;
paréza;
cerebrálny edém;
konjunktivitída;
zvýšené slzenie;
suché oči;
papilém;
retinálne krvácanie;
hluchota;
zníženie a zvýšenie krvného tlaku;
porušenie srdcového rytmu;
tlkot srdca;
atriálny alebo ventrikulárny flutter;
znížená ejekčná frakcia ľavej komory;
"príliv";
srdcové zlyhanie (kongestívne);
supraventrikulárna tachyarytmia;
kardiomyopatia;
arteriálna hypotenzia;
vazodilatácia;
perikardiálny výpotok;
kardiogénny šok;
perikarditída;
bradykardia;
kašeľ;
krvácanie z nosa;
rinorea;
zápal pľúc;
bronchiálna astma;
faryngitída;
zápal pľúc;
akútny pľúcny edém;
bronchospazmus;
hypoxia;
opuch hrtana;
ortopnoe;
pľúcny edém;
hnačka, zápcha;
vracanie, nevoľnosť;
opuch pier;
bolesť brucha;
zápal pankreasu;
dyspepsia;
hemoroidy;
suché ústa;
žltačka;
erytém;
vyrážka;
opuch tváre;
suchá koža;
ekchymóza;
hyperhidróza;
angioedém;
dermatitída;
žihľavka;
artralgia;
myalgia;
artritída;
bolesť chrbta;
svalové kŕče;
bolesť krku;
ochorenie obličiek;
membranózna glomerulonefritída;
glomerulonefropatia;
zlyhanie obličiek;
fatálna pľúcna hypoplázia a renálna hypoplázia u plodu;
zápal prsníka/mastitída;
asténia;
bolesť v hrudi;
zimnica;
slabosť;
horúčka;
periférny edém.

Kontraindikácie

ťažká dýchavičnosť v pokoji spôsobená pľúcnymi metastázami alebo vyžadujúca udržiavanie kyslíka;
deti mladšie ako 18 rokov (účinnosť a bezpečnosť použitia u detí nebola stanovená);
tehotenstvo;
obdobie dojčenia;
precitlivenosť na trastuzumab alebo na ktorúkoľvek inú zložku lieku, vr. na benzylalkohol obsiahnutý ako konzervačná látka v bakteriostatickej vode na injekciu dodávanej s každou 440 mg viacdávkovou liekovkou.

Užívanie počas tehotenstva a dojčenia

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby Herceptinom a najmenej 6 mesiacov po liečbe používať spoľahlivé metódy antikoncepcie.

Ak dôjde k otehotneniu, žena musí byť upozornená na možnosť škodlivých účinkov na plod. Ak tehotná žena pokračuje v liečbe Herceptinom, musia ju starostlivo sledovať lekári rôznych špecializácií. Nie je známe, či Herceptin ovplyvňuje plodnosť u žien. Výsledky pokusov na zvieratách neodhalili známky narušenej plodnosti ani negatívne účinky na plod.

Benzylalkohol, obsiahnutý ako konzervačná látka v bakteriostatickej vode na injekciu dodávanej s každou 440 mg viacdávkovou injekčnou liekovkou, je toxický pre novorodencov a deti do 3 rokov.

Použitie u detí

Účinnosť a bezpečnosť lieku u detí mladších ako 18 rokov nebola stanovená.

Benzylalkohol, ktorý je súčasťou bakteriostatickej vody ako konzervačná látka, pôsobí toxicky na novorodencov a deti do 3 rokov.

Použitie u starších pacientov

Zníženie dávky Herceptinu u starších pacientov nie je potrebné.

špeciálne pokyny

Liečba Herceptinom sa má vykonávať len pod dohľadom onkológa. Testovanie HER2 sa musí vykonať v špecializovanom laboratóriu, ktoré môže zabezpečiť kontrolu kvality testovacieho postupu.

Herceptin sa má používať u pacientok s metastatickým karcinómom prsníka alebo karcinómom prsníka v počiatočnom štádiu len vtedy, ak je v nádore nadmerná expresia HER2, ako sa zistilo imunohistochémiou (IHC), alebo amplifikáciou génu HER2, ako sa stanovilo hybridizáciou (FISH alebo SISH). Mali by sa použiť presné a overené metódy stanovenia.

Herceptin sa má používať u pacientov s metastatickým karcinómom žalúdka len vtedy, ak je v nádore nadmerná expresia HER2, ktorá je stanovená pomocou IHC ako IHC2+ a potvrdená pomocou SISH alebo FISH alebo IHC+. Mali by sa použiť presné a overené metódy stanovenia.

V súčasnosti nie sú k dispozícii žiadne údaje z klinických štúdií u pacientok, ktoré opakovane dostávali Herceptin po použití v adjuvantnej liečbe.

Reakcie na infúziu a reakcie z precitlivenosti

Pri podávaní Herceptinu sa zriedkavo vyskytli závažné nežiaduce reakcie súvisiace s infúziou: dyspnoe, hypotenzia, sipot, hypertenzia, bronchospazmus, supraventrikulárna tachyarytmia, znížená saturácia hemoglobínu kyslíkom, anafylaxia, syndróm respiračnej tiesne, žihľavka a angioedém. Väčšina z nich sa vyskytla počas infúzie alebo do 2,5 hodiny od začiatku prvého podania. Ak dôjde k reakcii na infúziu, podávanie sa má zastaviť. Pacient má byť starostlivo sledovaný až do vymiznutia všetkých symptómov. Účinná liečba závažných reakcií zahŕňa použitie inhalácie kyslíka, beta-agonistov a kortikosteroidov. Ak sa vyskytnú závažné a život ohrozujúce reakcie na infúziu, má sa zvážiť prerušenie ďalšej liečby Herceptinom.

V zriedkavých prípadoch boli tieto reakcie spojené s fatálnym koncom. Riziko fatálnych reakcií na infúziu je vyššie u pacientov s dýchavičnosťou v pokoji spôsobenou pľúcnymi metastázami alebo sprievodnými ochoreniami, preto by takéto pacientky nemali dostávať liečbu Herceptinom.

Boli zaznamenané prípady, kedy bolo po počiatočnom zlepšení stavu pozorované zhoršenie stavu, ako aj prípady s oneskoreným rýchlym zhoršením stavu. Smrť nastala v priebehu hodín až jedného týždňa po infúzii. Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa u pacientov rozvinuli príznaky reakcií na infúziu alebo pľúcne symptómy (viac ako 6 hodín po začatí liečby Herceptinom). Pacienti majú byť upozornení na možný oneskorený vývoj týchto príznakov a na potrebu okamžite kontaktovať svojho lekára, ak sa vyskytnú.

Poruchy pľúc

Pri užívaní lieku Herceptin v období po registrácii boli zaznamenané závažné pľúcne príhody, ktoré boli niekedy sprevádzané smrťou. Okrem toho boli pozorované prípady intersticiálnej choroby pľúc (ILD), vrátane pľúcnych infiltrátov, syndrómu akútnej respiračnej tiesne, pneumónie, pneumonitídy, pleurálneho výpotku, akútneho pľúcneho edému a respiračného zlyhania. Rizikové faktory súvisiace s ILD zahŕňajú: predchádzajúcu alebo súbežnú liečbu inými antineoplastickými liekmi, o ktorých je známe, že súvisia s ILD (taxány, gemcitabín, vinorelbín a rádioterapia). Tieto javy sa môžu vyskytnúť počas infúzie (ako prejavy reakcií na infúziu), ako aj oneskorene. Riziko závažných pľúcnych reakcií je vyššie u pacientov s metastatickým ochorením pľúc, sprievodnými ochoreniami, sprevádzanými dýchavičnosťou v pokoji. Preto by takíto pacienti nemali dostávať Herceptin. Vzhľadom na rozvoj pneumonitídy je potrebná opatrnosť, najmä u pacientov, ktorí sú súbežne liečení taxánmi.

Kardiotoxicita

Všeobecné pokyny

Srdcové zlyhanie (funkčná trieda 2-4 NYHA) pozorované po liečbe samotným Herceptinom alebo v kombinácii s paklitaxelom alebo docetaxelom, najmä po chemoterapii obsahujúcej antracyklíny (doxorubicín alebo epirubicín), môže byť stredne ťažké alebo ťažké av niektorých prípadoch môže viesť k smrti.

Pacientky, ktoré sa zvažujú pre Herceptin, najmä tie, ktoré už predtým dostávali antracyklíny a cyklofosfamid, by sa mali najskôr podrobiť dôkladnému vyšetreniu srdca, vrátane anamnézy, fyzikálneho vyšetrenia, EKG, echokardiografie a/alebo rádioizotopovej ventrikulografie alebo MRI.

Pred začatím liečby Herceptinom je potrebné starostlivo zvážiť možné prínosy a riziká jeho užívania.

Keďže polovica T1/2 Herceptinu je približne 28-38 dní, liek môže zostať v krvi až 27 týždňov po ukončení liečby. U pacientov užívajúcich antracyklíny po ukončení liečby Herceptinom môže byť zvýšené riziko kardiotoxicity. Ak je to možné, lekári sa majú vyhnúť predpisovaniu chemoterapie na báze antracyklínov počas 27 týždňov po ukončení liečby Herceptinom. Pri používaní antracyklínových liekov sa má starostlivo sledovať funkcia srdca.

Potreba rutinného vyšetrenia srdca sa má posúdiť u pacientov, u ktorých je podozrenie na kardiovaskulárne ochorenie počas vyšetrenia pred liečbou.

Všetci pacienti majú mať počas liečby monitorovanú funkciu srdca (napr. každých 12 týždňov).

V dôsledku monitorovania je možné identifikovať pacientov, u ktorých sa vyvinula srdcová dysfunkcia.

U pacientov s asymptomatickou srdcovou dysfunkciou môže byť prospešné častejšie sledovanie (napr. každých 6 až 8 týždňov). Pri dlhotrvajúcom zhoršení funkcie ľavej komory, ktoré sa neprejavuje symptomaticky, je vhodné zvážiť vysadenie lieku, ak z jeho užívania nie je klinický prínos. Opatrnosť je potrebná počas liečby u pacientov so symptomatickým srdcovým zlyhaním, hypertenziou alebo zdokumentovanou anamnézou ischemickej choroby srdca, ako aj u pacientov s rakovinou prsníka v počiatočnom štádiu s ejekčnou frakciou ľavej komory menej ako 55 %.

Ak LVEF klesne na hodnoty pod 50 % a 10 bodov v porovnaní s hodnotou pred začatím liečby, liečba sa má prerušiť a LVEF sa má prehodnotiť najneskôr o 3 týždne neskôr. Ak sa LVEF nezlepší alebo naďalej klesá, má sa zvážiť vysadenie lieku, ak prínos u pacienta nepreváži riziko. Takýchto pacientov by mal vyšetrovať kardiológ a mali by byť pod jeho dohľadom.

Ak sa počas liečby Herceptinom rozvinie symptomatické srdcové zlyhanie, má sa podať vhodná štandardná medikamentózna liečba. Ak sa rozvinie klinicky významné srdcové zlyhanie, má sa zvážiť prerušenie liečby Herceptinom, pokiaľ prínos lieku u konkrétneho pacienta nepreváži riziko.

Bezpečnosť pokračovania alebo opätovného začatia liečby Herceptinom u pacientov, u ktorých sa rozvinula kardiotoxicita, sa v prospektívnych klinických štúdiách neskúmala. Väčšina pacientov vykazovala zlepšenie pri štandardnej liekovej terapii v kľúčových klinických štúdiách. Ako štandardná liečba boli použité diuretiká, srdcové glykozidy, betablokátory a/alebo ACE inhibítory. Keď bol z Herceptinu klinický prínos, väčšina pacientov so srdcovými nežiaducimi reakciami pokračovala v liečbe bez toho, aby sa u nich objavili ďalšie klinicky významné srdcové reakcie.

Metastatická rakovina prsníka

Počiatočné štádiá rakoviny prsníka

Adjuvantná terapia

Neodporúča sa používať Herceptin v kombinácii s antracyklínmi ako súčasť adjuvantnej liečby. U pacientok s rakovinou prsníka v počiatočnom štádiu, ktoré dostávali Herceptin po chemoterapii na báze antracyklínov, sa zvýšil výskyt symptomatických a asymptomatických nežiaducich srdcových príhod v porovnaní s pacientkami, ktoré dostávali chemoterapiu docetaxelom a karboplatinou (režimy bez antracyklínu). Rozdiel bol však väčší v prípadoch kombinovaného použitia Herceptinu a taxánov ako v prípadoch následného použitia.

Bez ohľadu na použitý režim sa väčšina symptomatických srdcových príhod vyskytla počas prvých 18 mesiacov liečby. V jednej z 3 kľúčových štúdií vykonaných (s mediánom sledovania 5,5 roka) došlo k trvalému zvýšeniu kumulatívneho výskytu symptomatických srdcových príhod alebo udalostí spojených s poklesom LVEF: u 2,37 % pacientov užívajúcich Herceptin s taxánov po liečbe antracyklínmi v porovnaní s 1 % pacientov v porovnávacích skupinách (v skupine liečby antracyklínmi a cyklofosfamidom, potom taxánmi a v skupine liečby taxánmi, karboplatinou a Herceptinom).

Keďže pacientky v skorých štádiách rakoviny prsníka s anamnézou kongestívneho zlyhania srdca, nekontrolovaných vysokorizikových arytmií, angíny pectoris vyžadujúcej medikamentóznu liečbu, klinicky významných srdcových defektov, príznakov transmurálneho infarktu myokardu podľa EKG, nedostatočne kontrolovaná arteriálna hypertenzia sa nezistila zúčastníte sa klinickej štúdie, potom nie sú k dispozícii žiadne informácie o pomere prínosu a rizika u takýchto pacientov, a preto sa liečba týmto liekom u takýchto pacientov neodporúča.

Neoadjuvantno-adjuvantná terapia

U pacientok s počiatočnými štádiami rakoviny prsníka, ktoré môžu byť vhodné na neoadjuvantnú-adjuvantnú liečbu, sa použitie Herceptinu v kombinácii s antracyklínmi odporúča len vtedy, ak predtým nedostávali chemoterapiu a len vtedy, keď používajú režimy s nízkymi dávkami antracyklínu (maximálna celková dávka doxorubicín 180 mg/m2 alebo epirubicín 360 mg/m2).

U pacientok, ktoré dostávajú nízke dávky antracyklínov a Herceptinu ako súčasť neoadjuvantnej liečby, sa ďalšia cytotoxická chemoterapia po operácii neodporúča.

Keďže pacienti so srdcovým zlyhaním funkčnej triedy 2-4 podľa NYHA, LVEF menej ako 55 % podľa rádioizotopovej ventrikulografie alebo echokardiografie, anamnéza potvrdeného kongestívneho zlyhania srdca, angina pectoris vyžadujúca medikamentóznu liečbu, príznaky transmurálneho infarktu myokardu podľa EKG, nedostatočne kontrolovaná arteriálna hypertenzia (systolický tlak viac ako 180 mm Hg alebo diastolický tlak viac ako 100 mm Hg), klinicky významné srdcové chyby a nekontrolované vysoko rizikové arytmie sa klinickej štúdie nezúčastnili, liečba Herceptinom sa u takýchto pacientov neodporúča.

Skúsenosti s použitím trastuzumabu v kombinácii s režimami s nízkymi dávkami antracyklínov sú obmedzené. Keď sa Herceptin používal spolu s neoadjuvantnou chemoterapiou, ktorá zahŕňala tri cykly neoadjuvantnej liečby doxorubicínom (celková dávka doxorubicínu 180 mg/m2), výskyt symptomatickej srdcovej dysfunkcie bol nízky (1,7 %).

Neoadjuvantná adjuvantná liečba Herceptinom sa neodporúča pacientom starším ako 65 rokov, pretože klinické skúsenosti u takýchto pacientok sú obmedzené.

Ďalšie informácie

Pri predpisovaní Herceptinu pacientom s precitlivenosťou na benzylalkohol sa liek musí riediť vodou na injekciu a z každej viacdávkovej injekčnej liekovky možno užiť len jednu dávku. Zvyšný liek by sa mal vyhodiť.

Vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa štúdie na skúmanie účinku lieku na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ak sa objavia príznaky reakcií na infúziu, pacienti nemajú viesť vozidlo ani obsluhovať stroje, kým príznaky neustúpia.

Liekové interakcie

Špecifické štúdie liekových interakcií s Herceptinom sa u ľudí neuskutočnili.

V klinických štúdiách sa nepozorovali žiadne klinicky významné interakcie so súčasne užívanými liekmi (vrátane doxorubicínu, paklitaxelu, docetaxelu, kapecitabínu alebo cisplatiny).

Herceptin nie je kompatibilný s 5 % roztokom dextrózy kvôli možnosti agregácie bielkovín.

Herceptin sa nesmie miešať ani rozpúšťať s inými liekmi.

Nezistili sa žiadne známky inkompatibility medzi roztokom lieku a infúznymi vakmi vyrobenými z polyvinylchloridu, polyetylénu alebo polypropylénu.

Analógy lieku Herceptin

Liek Herceptin nemá žiadne štrukturálne analógy účinnej látky.

Analógy s terapeutickým účinkom (lieky na liečbu rakoviny prsníka):

abitaxel;
Avastin;
alkeran;
Arglabin;
Arimidex;
arómazín;
Bilem;
depo Buserelin;
Welbe;
vinblastín;
Vinelbin;
vinkristín;
Gemzar;
Gemita;
Hydrea;
Hormoplex;
Depostat;
doxorubifer;
doxorubicín;
zitazónium;
Zoladex;
intaxel;
karboplatina;
Kelix;
Xeloda;
Lakeran;
Maverex;
metotrexát;
mitoxantrón;
mitotax;
Navelbine;
novantrone;
Novofen;
nolvadex;
Omnadren;
oncotron;
orimethene;
paklitaxel;
Paxen;
Provera;
sinestrol;
Tyverb;
tamoxen;
tamoxifén;
Tautax;
testosterón propionát;
faslodex;
Fareston;
fotosenzory;
ftorafur;
fluorouracil;
Halaven;
holoxán;
cyklofosfamid;
egistrazol;
Eldesin;
episindan;
Estrolet;
etinylestradiol;
etopozid.

Ak neexistujú žiadne analógy lieku pre účinnú látku, môžete postupovať podľa nižšie uvedených odkazov na choroby, pri ktorých príslušný liek pomáha, a pozrieť sa na dostupné analógy pre terapeutický účinok.

Herceptin- protinádorový liek, ktorého účinnou látkou je trastuzumab.
trastuzumab je humanizovaná monoklonálna protilátka odvodená od rekombinantnej DNA, ktorá selektívne interaguje s extracelulárnou doménou receptora ľudského epidermálneho rastového faktora typu 2 (HER2). Tieto protilátky sú IgG1, ktoré pozostávajú z ľudských oblastí (konštantných oblastí ťažkého reťazca) a určujú komplementaritu myšacej protilátky p185 HER2 k HER2.
HER2 (tiež neu alebo c-erB2) je protoonkogén z rodiny receptorov pre epidermálny rastový faktor receptorových tyrozínkináz. HER2 kóduje 185 kDa proteín podobný transmembránovému receptoru, ktorý je štrukturálne podobný iným členom rodiny receptorov epidermálneho rastového faktora. Amplifikácia génu HER2 vedie k nadmernej expresii proteínu HER2 na membráne nádorových buniek, čo následne spôsobuje pretrvávajúcu aktiváciu receptora HER2. Nadmerná expresia HER2 sa nachádza v tkanive primárneho karcinómu prsníka u 25-30 % pacientov.
Amplifikácia/nadmerná expresia HER2 je nezávisle spojená s horším prežitím bez ochorenia v porovnaní s nádormi bez amplifikácie/nadmernej expresie HER2.
Trastuzumab blokuje proliferáciu ľudských nádorových buniek nadmerne exprimujúcich HER2. In vitro je bunková cytotoxicita trastuzumabu závislá od protilátok zameraná predovšetkým na nádorové bunky nadmerne exprimujúce HER2.
Monoterapia Herceptinom, podávaná ako liečba 2. a 3. línie u žien s HER2 pozitívnym metastatickým karcinómom prsníka, má celkovú mieru odpovede 15 % a medián prežitia 13 mesiacov.

Indikácie na použitie

Herceptin používané pri liečbe metastatického karcinómu prsníka s nádorovou nadmernou expresiou HER2:
- ako monoterapia, po jednom alebo viacerých režimoch chemoterapie;
- v kombinácii s paklitaxelom alebo docetaxelom bez predchádzajúcej chemoterapie (1. línia liečby);
- v kombinácii s inhibítormi aromatázy pre pozitívne hormonálne receptory (estrogén a/alebo progesterón).
- skoré štádiá rakoviny prsníka s nádorovou nadmernou expresiou HER2 vo forme adjuvantnej terapie: po operácii, ukončení neoadjuvantnej a/alebo adjuvantnej chemoterapie a/alebo radiačnej terapie.

Spôsob aplikácie

Testovanie expresie nádorového HER2 pred liečbou Herceptin Je povinné.
Herceptin sa podáva iba intravenózne; Je nemožné podať liek intravenózne ako bolus alebo bolus!

Príprava roztoku
Príprava lieku na podanie sa má vykonávať za aseptických podmienok.
Príprava koncentrátu Herceptin 440 mg: obsah jednej fľaštičky sa zriedi v 20 ml bakteriostatickej vody na injekciu dodanej s liekom s obsahom 1,1 % benzylalkoholu ako antimikrobiálnej konzervačnej látky. Výsledkom je roztokový koncentrát vhodný na opakované použitie, ktorý obsahuje 21 mg trastuzumabu na 1 ml a má pH 6,0. Je potrebné vyhnúť sa použitiu iných rozpúšťadiel.

Návod na prípravu koncentrátu:
- Pomocou sterilnej injekčnej striekačky pomaly vstreknite 20 ml bakteriostatickej vody na injekciu do injekčnej liekovky so 440 mg Herceptinu, pričom prúd tekutiny nasmerujte priamo na lyofilizát. Na rozpustenie jemne zatraste fľašou rotačnými pohybmi. Netrepte!
Keď sa liek rozpustí, často sa vytvorí malé množstvo peny. Nadmerné penenie môže sťažiť natiahnutie potrebnej dávky lieku z liekovky. Aby ste tomu zabránili, nechajte roztok stáť asi 5 minút.
Pripravený koncentrát by mal byť priehľadný a bezfarebný alebo mať svetložltú farbu.
Injekčná liekovka koncentrátu roztoku Herceptinu pripravená v bakteriostatickej vode na injekciu je stabilná 28 dní pri teplote 2 – 8 °C. Po 28 dňoch sa má všetok nepoužitý roztok zlikvidovať. Pripravený koncentrát by nemal byť zmrazený;
- je povolené použiť 440 mg sterilnej vody na injekciu (bez konzervačných látok) ako riedidlo Herceptinu (pozri prípravok vyššie). V tomto prípade je vhodné použiť koncentrát ihneď po príprave. V prípade potreby možno roztok skladovať najviac 24 hodín pri teplote 2-8 °C. Pripravený koncentrát by nemal byť zmrazený.

Herceptin 150 mg: fľaša 150 mg liečiva sa použije len raz. Obsah jednej fľaštičky Herceptinu 150 mg sa zriedi v 7,2 ml sterilnej vody na injekciu (pozri spôsob prípravy vyššie) a potom sa ihneď použije na prípravu infúzneho roztoku.
Pripravený koncentrovaný roztok (koncentrát) by mal byť priehľadný a bezfarebný alebo mať svetložltú farbu.
Ak sa ďalšie riedenie nevykoná, špecifikovaný koncentrát možno skladovať najviac 24 hodín pri teplote 2 – 8 °C (nezmrazovať) a zodpovednosť za zabezpečenie sterility roztoku nesie odborník, ktorý pripravil koncentrát.

Pokyny na ďalšie riedenie lieku
Objem roztoku:
- potrebné na podanie nárazovej dávky trastuzumabu rovnajúcej sa 4 mg/kg alebo udržiavacej dávky rovnajúcej sa 2 mg/kg sa určuje podľa nasledujúceho vzorca:
Objem (ml) = telesná hmotnosť (kg) × dávka (4 mg/kg dávka alebo 2 mg/kg udržiavacia dávka) / 21 (mg/ml, koncentrácia pripraveného roztoku)
- potrebná na podanie nárazovej dávky trastuzumabu rovnajúcej sa 8 mg/kg alebo udržiavacej dávky rovnajúcej sa 6 mg/kg sa určuje podľa nasledujúceho vzorca:
Objem (ml) = telesná hmotnosť (kg) × dávka (8 mg/kg úvodná dávka alebo 6 mg/kg udržiavacia dávka) / 21 (mg/ml, koncentrácia pripraveného roztoku)
Z fľaštičky s pripraveným koncentrátom (koncentrovaným roztokom) musíte odobrať príslušný objem a vstreknúť ho do infúzneho vaku s 250 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného.

Potom sa má infúzny vak opatrne prevrátiť, aby sa roztok premiešal a zabránilo sa peneniu. Pred podaním sa má roztok najprv (vizuálne) skontrolovať, či neobsahuje mechanické nečistoty a nezmenil farbu. Infúzny roztok sa má podať ihneď po jeho príprave. Ak sa riedenie uskutočnilo za aseptických podmienok, infúzny roztok vo vaku možno uchovávať pri teplote 2 – 8 °C najviac 24 hodín Pripravený roztok nie je možné zmraziť.

Štandardný dávkovací režim
Počas každého podávania trastuzumabu sa má pacientka starostlivo sledovať, či nemá zimnicu, horúčku a iné reakcie na infúziu.
Metastatický karcinóm prsníka, podávanie týždenne
Monoterapia alebo kombinovaná liečba paklitaxelom alebo docetaxelom
Nasycovacia dávka: 4 mg/kg ako 90-minútová IV kvapkacia infúzia. Ak sa objaví horúčka, triaška alebo iné reakcie na infúziu, infúzia sa preruší. Po vymiznutí príznakov sa infúzia obnoví.
Udržiavacia dávka: 2 mg/kg raz týždenne. Ak bola predchádzajúca dávka dobre tolerovaná, liek sa môže podávať ako 30-minútová kvapkacia infúzia až do progresie ochorenia.
Kombinovaná liečba s inhibítormi aromatázy
Nasycovacia dávka: 4 mg/kg telesnej hmotnosti ako 90-minútová IV kvapkacia infúzia.
Udržiavacia dávka: 2 mg/kg telesnej hmotnosti raz týždenne. Ak bola predchádzajúca dávka dobre tolerovaná, liek sa môže podávať ako 30-minútová kvapkacia infúzia až do progresie ochorenia.
Skoré štádiá rakoviny prsníka, zavedenie po 3 týždňoch
Nasycovacia dávka: 8 mg/kg, po 3 týždňoch podávať liečivo v dávke 6 mg/kg, potom v udržiavacej dávke: 6 mg/kg každé 3 týždne ako 90-minútová IV kvapkacia infúzia.
Ak je vynechaná plánovaná dávka trastuzumabu 7 dní alebo menej, podajte liek v dávke 6 mg/kg čo najrýchlejšie (bez čakania na ďalšiu plánovanú dávku) a potom ho podávajte raz za 3 týždne podľa harmonogram. Ak prerušenie podávania lieku bolo dlhšie ako 7 dní, je potrebné znovu nasadiť nárazovú dávku trastuzumabu 8 mg/kg a potom pokračovať v podávaní 6 mg/kg každé 3 týždne.
Pacientky so skorými štádiami rakoviny prsníka majú dostávať liečbu Herceptinom počas jedného roka alebo až do príznakov progresie ochorenia.

Úprava dávky
Počas obdobia reverzibilnej myelosupresie spôsobenej chemoterapiou možno v liečbe Herceptinom pokračovať po znížení dávky chemoterapie alebo jej dočasnom vysadení za predpokladu starostlivého sledovania komplikácií spôsobených neutropéniou.
U starších pacientov nie je potrebné zníženie dávky.

Vedľajšie účinky

Vývoj vedľajších účinkov je možný približne u 50 % pacientov. Najčastejšími vedľajšími účinkami sú reakcie na infúziu.
Reakcie na infúziu: počas prvej infúzie sa často vyskytujú - zimnica, horúčka, nevoľnosť, vracanie, bolesť, triaška, bolesti hlavy, kašeľ, závraty, dýchavičnosť, hypertenzia, kožná vyrážka a slabosť, zriedkavo - arteriálna hypotenzia, sipot v pľúcach, bronchospazmus , tachykardia , znížená saturácia hemoglobínu kyslíkom, syndróm respiračnej tiesne.
Telo ako celok: často (u 10% a viac pacientov) - slabosť, bolesť a nepríjemný pocit na hrudníku, bolesť v mliečnej žľaze, horúčka, triaška, periférny edém, mukozitída, prírastok hmotnosti, lymfangiektický edém, syndróm podobný chrípke; zriedkavo (vyskytuje sa u viac ako 1 %, ale u menej ako 10 % pacientov) - bolesť chrbta, infekcie, infekcie spojené s katétrom, bolesť krku, bolesť ramien, malátnosť, strata hmotnosti, herpes zoster, chrípka; veľmi zriedkavo - sepsa; ojedinelé prípady - kóma.
Tráviace orgány: často - hnačka (27%), nevoľnosť, vracanie, dysgeúzia, zápcha, stomatitída, gastritída, bolesť brucha, bolesť v epigastriu, hepatotoxicita; ojedinelé prípady - pankreatitída, zlyhanie pečene, žltačka.
Muskuloskeletálny systém: často - artralgia, myalgia, bolesť končatín, ossalgia, svalové kŕče a kŕče.
Koža a jej prílohy: často - vyrážka, erytém, alopécia, abnormálna štruktúra nechtov, onychorrhexia alebo zvýšená krehkosť nechtových platničiek; zriedkavo - svrbenie, potenie, suchá koža, akné, makulopapulárna vyrážka; ojedinelé prípady - dermatitída, žihľavka, fibrózny zápal podkožia, erysipel.
Kardiovaskulárny systém: zriedkavo - vazodilatácia, návaly horúčavy, supraventrikulárna tachykardia, arteriálna hypotenzia, srdcové zlyhanie, kongestívne zlyhanie srdca, kardiomyopatia, palpitácie; veľmi zriedkavo - znížená ejekčná frakcia, perikardiálny výpotok, bradykardia, cerebrovaskulárne poruchy; ojedinelé prípady - kardiogénny šok, perikarditída, arteriálna hypertenzia.
Hematopoetický systém: zriedkavo - leukopénia; menej ako 1% - trombocytopénia, anémia, veľmi zriedkavo - neutropénia, febrilná neutropénia, leukémia; ojedinelé prípady - hypoprotrombinémia.
Nervový systém: často - parestézia, hypoestézia, bolesť hlavy, anorexia, svalová hypertonicita; zriedkavo - úzkosť, depresia, závrat, letargia, ospalosť, nespavosť, periférna neuropatia; veľmi zriedkavo - ataxia, tremor, paréza; ojedinelé prípady - meningitída, edém mozgu, poruchy myslenia.
Dýchacie orgány: často - kašeľ, dýchavičnosť, bolesť v hrdle a hrtane, krvácanie z nosa, výtok z nosa, nazofaryngitída; zriedkavo - dusenie, faryngitída, rinitída, sinusitída, zhoršená funkcia pľúc, znížená saturácia hemoglobínu kyslíkom, pleurálny výpotok, infekcie horných dýchacích ciest; veľmi zriedkavo - bronchospazmus, syndróm respiračnej tiesne, akútny pľúcny edém, respiračné zlyhanie; ojedinelé prípady - hypoxia, laryngeálny edém, pľúcne infiltráty, pneumónia, pneumonitída, pneumofibróza.
Urogenitálny trakt: zriedkavo - cystitída, infekcie močových ciest, dyzúria; ojedinelé prípady - glomerulonefropatia, zlyhanie obličiek.
Zrakové orgány: zvýšené slzenie, konjunktivitída.
Sluchové orgány: hluchota.
Reakcie z precitlivenosti: veľmi zriedkavo - alergické reakcie, angioedém, anafylaktický šok.
Reakcie na infúziu: Tieto príznaky sú zvyčajne mierne alebo stredne závažné a zriedkavo sa vyskytujú pri opakovaných infúziách Herceptinu. Môžu sa liečiť analgetikami alebo antipyretikami, ako je meperidín alebo paracetamol, alebo antihistaminikami, ako je difenhydramín. Niekedy môžu byť infúzne reakcie na podanie Herceptinu, ktoré sa prejavujú dýchavičnosťou, arteriálnou hypotenziou, sipotom na pľúcach, bronchospazmom, tachykardiou, zníženou saturáciou hemoglobínu kyslíkom a syndrómom respiračnej tiesne, závažné a viesť k potenciálne nežiaducemu výsledku.
Kardiotoxicita: Počas liečby Herceptinom sa môžu vyvinúť príznaky srdcového zlyhania, ako je dýchavičnosť, ortopnoe, zvýšený kašeľ, pľúcny edém, trojdielny rytmus (rytmus cvalu), znížená ejekčná frakcia.
V súlade s kritériami definujúcimi dysfunkciu myokardu bol výskyt srdcového zlyhania počas liečby Herceptinom v kombinácii s paklitaxelom 9 – 12 %, v porovnaní s monoterapiou paklitaxelom – 1 – 4 % a monoterapiou Herceptinom – 6 – 9 %. Najvyšší výskyt srdcovej dysfunkcie bol pozorovaný u pacientov užívajúcich Herceptin s antracyklínom/cyklofosfamidom (27 – 28 %), čo bol významne vyšší počet nežiaducich účinkov hlásených u pacientov užívajúcich samotný antracyklín/cyklofosfamid (7 – 10 %). V štúdii stavu kardiovaskulárneho systému počas liečby Herceptinom sa symptomatické srdcové zlyhanie zaznamenalo u 2,2 % pacientov liečených Herceptinom a docetaxelom a nepozorovalo sa pri monoterapii docetaxelom.

Kontraindikácie

:
Kontraindikácie pri užívaní lieku Herceptin sú: precitlivenosť na trastuzumab alebo inú zložku lieku, vr. na benzylalkohol.
S opatrnosťou: ischemická choroba srdca; arteriálna hypertenzia; zástava srdca; sprievodné pľúcne ochorenia alebo metastázy do pľúc; predchádzajúca liečba kardiotoxickými liekmi vrátane antracyklíny/cyklofosfamid; liečba v skorých štádiách rakoviny prsníka s nádorovou nadmernou expresiou HER2 u pacientok s dokumentovanou anamnézou kongestívneho zlyhania srdca; s arytmiami rezistentnými na terapiu; s angínou pectoris vyžadujúcou liekovú terapiu; s klinicky významnými srdcovými chybami; s transmurálnym infarktom myokardu podľa údajov EKG; s arteriálnou hypertenziou rezistentnou na liečbu; vek detí (účinnosť a bezpečnosť použitia nebola stanovená).

Tehotenstvo

:
Vplyv Herceptin na plod, ako aj vylučovanie do materského mlieka, nebolo dostatočne preskúmané.
Štúdie o použití Herceptinu u tehotných žien sa neuskutočnili. Užívaniu Herceptinu počas gravidity sa treba vyhnúť, pokiaľ potenciálny prínos liečby pre matku neprevýši možné riziko pre plod.
Keďže ľudské imunoglobulíny G (a Herceptin je molekula podtriedy IgG1) sa vylučujú do materského mlieka a možný škodlivý účinok na dieťa nie je známy, počas liečby Herceptinom a počas 6 mesiacov po poslednom podaní Herceptinu sa treba vyhnúť dojčeniu. liek.
Reprodukčné štúdie uskutočnené na opiciach Cynomolgus, ktoré dostávali liek v dávkach 25-krát vyšších ako je týždenná udržiavacia dávka pre ľudí (2 mg/kg), neodhalili teratogénny účinok lieku. V skorých (20-50 dní gravidity) a neskorom (120-150 dní gravidity) obdobiach vývoja plodu sa pozoroval prienik trastuzumabu cez placentu. Ukázalo sa, že trastuzumab sa vylučuje do materského mlieka. Prítomnosť trastuzumabu v sére mláďat opíc nemala negatívny vplyv na ich rast a vývoj od narodenia do veku jedného mesiaca.
Benzylalkohol, ktorý je súčasťou bakteriostatickej vody ako konzervačná látka, pôsobí toxicky na novorodencov a deti do 3 rokov.

Interakcia s inými liekmi

Špecifické štúdie liekových interakcií Herceptin neboli vykonané u ľudí. V klinických štúdiách neboli pozorované žiadne klinicky významné interakcie so súčasne užívanými liekmi.
Cyklofosfamid, doxorubicín, epirubicín zvyšujú riziko kardiotoxicity.
Herceptin je nekompatibilný s 5 % roztokom glukózy kvôli možnosti agregácie bielkovín.
Herceptin sa nemá miešať s inými liekmi.
Roztok Herceptinu je kompatibilný s infúznymi vakmi vyrobenými z PVC a PE.

Predávkovanie

:
V klinických štúdiách sa nevyskytli žiadne prípady predávkovania liekom. Úvod Herceptin jednorazové dávky vyššie ako 10 mg/kg sa neskúmali.

Podmienky skladovania

Droga Herceptin by sa mal uchovávať mimo dosahu detí pri teplote 2° až 8°C. Čas použiteľnosti - 4 roky. Nepoužívajte po dátume exspirácie uvedenom na obale.

Formulár na uvoľnenie

Droga Herceptin Dostupné vo forme lyofilizátu.
- lyofilizát (150 mg trastuzumabu) / 1 fľaša + 20 ml rozpúšťadla / 1 fľaša / balenie;
- lyofilizát (440 mg trastuzumabu) / 1 fľaša + 20 ml rozpúšťadla / 1 fľaša / balenie.

Zlúčenina

:
1 fľaša lieku Herceptin 150 mg obsahuje trastuzumab 0,15 g Pomocné zložky: L-histidín, L-histidín hydrochlorid, polysorbát 20, dihydrát α,α-trehalózy.
1 fľaša lieku Herceptin 440 mg obsahuje trastuzumab 0,44 g Pomocné zložky: L-histidín, L-histidín hydrochlorid, polysorbát 20, dihydrát α,α-trehalózy.
Rozpúšťadlom je vodný roztok benzylalkoholu s koncentráciou 1,1 %.

Hlavné nastavenia

Názov:	HERCEPTIN
ATX kód:	L01XC03 -

Posledná aktualizácia popisu od výrobcu 31.08.2010

Filtrovateľný zoznam

Účinná látka:

ATX

Farmakologická skupina

Nozologická klasifikácia (ICD-10)

Zloženie a forma uvoľňovania

v bezfarebných sklenených fľašiach s rozpúšťadlom (bakteriostatická voda s obsahom 1,1 % benzylalkoholu ako antimikrobiálnej konzervačnej látky - 20 ml) vo fľaši; v kartónovom balení je 1 fľaša lieku a 1 fľaša rozpúšťadla.

v bezfarebných sklenených fľašiach; 1 fľaša v kartónovom obale.

Opis liekovej formy

Lyofilizát je bielej až svetložltej farby.

Rekonštituovaný roztok je číra alebo mierne opaleskujúca kvapalina, bezfarebná až svetložltá.

farmakologický účinok

farmakologický účinok- protinádorový.

Farmakodynamika

Trastuzumab je humanizovaná monoklonálna protilátka odvodená od rekombinantnej DNA, ktorá selektívne interaguje s extracelulárnou doménou receptora ľudského epidermálneho rastového faktora typu 2 ( HER2). Tieto protilátky sú IgG 1, pozostávajúce z ľudských oblastí (konštantné oblasti ťažkého reťazca) a komplementaritu určujúcich oblastí myšacej protilátky p185 HER2 Komu HER2.

HER2(Tiež neu alebo c-erB2) je protoonkogén z rodiny receptorov epidermálneho rastového faktora - receptorových tyrozínkináz. HER2 kóduje 185 kDa proteín podobný transmembránovému receptoru, ktorý je štrukturálne podobný iným členom rodiny receptorov epidermálneho rastového faktora. Génová amplifikácia HER2 vedie k nadmernej expresii proteínov HER2 na membráne nádorových buniek, čo naopak spôsobuje neustálu aktiváciu receptora HER2. Nadmerná expresia HER2 nachádza v tkanive primárneho karcinómu prsníka u 25-30 % pacientok.

Amplifikácia/nadmerná expresia HER2 nezávisle spojené s kratším prežitím bez ochorenia v porovnaní s neamplifikovanými/nadmerne exprimujúcimi nádormi HER2.

Trastuzumab blokuje proliferáciu nadmerne exprimujúcich ľudských nádorových buniek HER2. In vitro Bunková cytotoxicita trastuzumabu závislá od protilátok je zameraná predovšetkým na nadmernú expresiu nádorových buniek HER2.

Monoterapia Herceptinom ®, realizovaná ako terapia 2. a 3. línie u žien s HER2 pozitívny metastatický karcinóm prsníka, poskytuje kumulatívnu mieru odpovede 15 % a medián prežitia 13 mesiacov.

Použitie Herceptinu ® v kombinácii s paklitaxelom ako liečba 1. línie u žien s metastatickým karcinómom prsníka a nadmernou expresiou HER2 zvyšuje medián času do progresie ochorenia (o 3,9 mesiaca – z 3,0 na 6,9 mesiaca), mieru odpovede a jednoročné prežívanie v porovnaní so samotným paklitaxelom.

Použitie Herceptinu ® v kombinácii s docetaxelom ako liečba 1. línie u pacientov s HER2 pozitívny metastatický karcinóm prsníka významne zvyšuje mieru odpovede (61 % v porovnaní s 34 %), zvyšuje medián času do progresie ochorenia o 5,6 mesiaca a medián prežívania (z 22,7 na 31,2 mesiaca) v porovnaní s monoterapiou docetaxelom.

Použitie Herceptinu ® v kombinácii s anastrozolom ako liečba prvej línie u pacientok s metastatickým karcinómom prsníka HER2- nadmerná expresia a pozitívne estrogénové a/alebo progesterónové receptory zvyšujú prežívanie bez progresie ochorenia z 2,4 mesiaca (monoterapia anastrozolom) na 4,8 mesiaca (kombinácia anastrozolu s Herceptinom ®). Kombinácia anastrozolu a Herceptinu ® zvyšuje celkovú mieru účinku (zo 6,7 na 16,5 %), rýchlosť klinického zlepšenia (z 27,9 na 42,7 %) a čas do progresie ochorenia. Medián celkového času prežitia sa tiež zvýšil o 4,6 mesiaca. Nárast bol štatisticky nevýznamný, ale klinicky významný, pretože Viac ako 50 % pacientok pôvodne liečených samotným anastrozolom prešlo po progresii ochorenia na Herceptin ® .

Predpisovanie Herceptinu ® po operácii a adjuvantnej chemoterapii pre pacientky so skorým štádiom rakoviny prsníka a nadmernou expresiou HER2 významne zvyšuje prežívanie bez ochorenia (s<0,0001, отношение риска 0,54), безрецидивную выживаемость (p<0,0001, отношение риска 0,51) и выживаемость без отдаленных метастазов (p<0,0001, отношение риска 0,5).

U jednej z 903 pacientok boli zistené protilátky proti trastuzumabu, pričom nemala žiadne príznaky alergie na Herceptin ®.

Farmakokinetika

Keď sa liek podáva pacientom s metastatickým karcinómom prsníka (BC) a skorými štádiami karcinómu prsníka vo forme krátkych intravenóznych infúzií v dávke 10, 50, 100, 250 a 500 mg raz týždenne, farmakokinetika je dávkovo- závislý. Klírens trastuzumabu na pozadí rovnovážneho stavu po podaní nárazovej dávky (4 mg/kg) a týždennej udržiavacej liečbe v dávke 2 mg/kg u pacientok s metastatickým karcinómom prsníka bol 0,225 l/deň, distribučný objem - 2,95 l, terminálna fáza T 1/2 - 28,5 dňa (95% interval spoľahlivosti, rozsah 25,5-32,8 dňa). Do 20. týždňa dosiahli sérové koncentrácie trastuzumabu rovnovážny stav, AUC bola 578 mg deň/l, C min a C max boli 66 a 110 mg/ml. Rovnaký čas je potrebný na elimináciu trastuzumabu po vysadení lieku.

Keď sa dávka zvyšuje, priemerný T1/2 sa zvyšuje a klírens liečiva klesá.

Keď sa Herceptin ® predpisuje v adjuvantnom režime pacientkam so skorými štádiami rakoviny prsníka podľa trojtýždňového režimu (nasycovacia dávka 8 mg/kg, po ktorej nasleduje 6 mg/kg každé 3 týždne), C min trastuzumabu pri rovnovážny stav je 63 mg/l do 13. cyklu terapie a je porovnateľný s pacientmi s metastatickým karcinómom prsníka.

Podávanie kombinovanej chemoterapie (antracyklín/cyklofosfamid, paklitaxel alebo docetaxel) neovplyvňuje farmakokinetiku trastuzumabu.

Podávanie anastrozolu neovplyvňuje farmakokinetiku trastuzumabu.

Farmakokinetické štúdie sa neuskutočnili u starších pacientov a pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene.

Vek nemá vplyv na distribúciu trastuzumabu.

Indikácie pre Herceptin ®

metastatický karcinóm prsníka s nadmernou expresiou nádoru HER2:

a) ako monoterapia po jednom alebo viacerých režimoch chemoterapie;

b) v kombinácii s paklitaxelom alebo docetaxelom bez predchádzajúcej chemoterapie (1. línia terapie);

c) v kombinácii s inhibítormi aromatázy pre pozitívne hormonálne receptory (estrogén a/alebo progesterón).

skoré štádiá rakoviny prsníka s nadmernou expresiou nádoru HER2 vo forme adjuvantnej terapie: po operácii, ukončení neoadjuvantnej a/alebo adjuvantnej chemoterapie a/alebo radiačnej terapie.

Kontraindikácie

precitlivenosť na trastuzumab alebo na ktorúkoľvek inú zložku lieku, vr. na benzylalkohol.

Opatrne:

arteriálna hypertenzia;

zástava srdca;

sprievodné pľúcne ochorenia alebo metastázy do pľúc;

predchádzajúca liečba kardiotoxickými liekmi, vr. antracyklíny/cyklofosfamid;

liečba v skorých štádiách rakoviny prsníka s nadmernou expresiou nádoru HER2 u pacientov s dokumentovanou anamnézou kongestívneho zlyhania srdca; s arytmiami rezistentnými na terapiu; s angínou pectoris vyžadujúcou liekovú terapiu; s klinicky významnými srdcovými chybami; s transmurálnym infarktom myokardu podľa údajov EKG; s arteriálnou hypertenziou rezistentnou na liečbu.

vek detí (účinnosť a bezpečnosť použitia nebola stanovená).

Užívanie počas tehotenstva a dojčenia

Účinok Herceptinu ® na plod, ako aj vylučovanie do materského mlieka, neboli dostatočne študované.

Štúdie o použití Herceptinu ® u tehotných žien sa neuskutočnili. Užívaniu Herceptinu ® počas gravidity sa treba vyhnúť, pokiaľ potenciálny prínos liečby pre matku neprevýši možné riziko pre plod.

Keďže ľudské imunoglobulíny G (Herceptin ® je molekula podtriedy IgG 1) sa vylučujú do materského mlieka a možný škodlivý účinok na dieťa nie je známy, počas liečby Herceptinom ® a počas 6 mesiacov po poslednom podaní sa treba vyhnúť dojčeniu. lieku.

Reprodukčné štúdie uskutočnené na opiciach rodu Cynomolgus, ktorí dostávali liek v dávkach 25-krát vyšších ako je týždenná udržiavacia dávka pre ľudí (2 mg/kg), neodhalili teratogénny účinok lieku. V skorých (20-50 dní gravidity) a neskorom (120-150 dní gravidity) obdobiach vývoja plodu sa pozoroval prienik trastuzumabu cez placentu. Ukázalo sa, že trastuzumab sa vylučuje do materského mlieka. Prítomnosť trastuzumabu v sére mláďat opíc nemala negatívny vplyv na ich rast a vývoj od narodenia do veku jedného mesiaca.

Benzylalkohol, ktorý je súčasťou bakteriostatickej vody ako konzervačná látka, pôsobí toxicky na novorodencov a deti do 3 rokov.

Vedľajšie účinky

Vývoj vedľajších účinkov je možný približne u 50 % pacientov. Najčastejšími vedľajšími účinkami sú reakcie na infúziu.

Infúzne reakcie: počas prvej infúzie sa často vyskytujú - zimnica, horúčka, nevoľnosť, vracanie, bolesť, tras, bolesti hlavy, kašeľ, závraty, dýchavičnosť, hypertenzia, kožná vyrážka a slabosť, zriedka - arteriálna hypotenzia, sipot na pľúcach, bronchospazmus, tachykardia, znížená saturácia hemoglobínu kyslíkom, syndróm respiračnej tiesne.

Telo ako celok: často (u 10 % a viac pacientov) - slabosť, bolesť a nepríjemný pocit na hrudníku, bolesť v mliečnej žľaze, horúčka, triaška, periférny edém, mukozitída, prírastok hmotnosti, lymfangiektatický edém, syndróm podobný chrípke; zriedkavé (vyskytuje sa u viac ako 1 %, ale menej ako 10 % pacientov) - bolesť chrbta, infekcie, infekcie spojené s katétrom, bolesť krku, bolesť ramien, malátnosť, strata hmotnosti, herpes zoster, chrípka; veľmi zriedkavo - sepsa; ojedinelé prípady - kóma.

Tráviace orgány: často - hnačka (27%), nauzea, vracanie, dysgeúzia, zápcha, stomatitída, gastritída, bolesť brucha, bolesť v epigastriu, hepatotoxicita; ojedinelé prípady - pankreatitída, zlyhanie pečene, žltačka.

Muskuloskeletálny systém: často - artralgia, myalgia, bolesť končatín, ossalgia, kŕče a svalové kŕče.

Koža a jej doplnky:často - vyrážka, erytém, alopécia, abnormálna štruktúra nechtov, onychorrhexia alebo zvýšená krehkosť nechtových platničiek; zriedkavo - svrbenie, potenie, suchá koža, akné, makulopapulárna vyrážka; ojedinelé prípady - dermatitída, žihľavka, fibrózny zápal podkožia, erysipel.

Kardiovaskulárny systém: zriedkavo - vazodilatácia, návaly horúčavy, supraventrikulárna tachykardia, arteriálna hypotenzia, srdcové zlyhanie, kongestívne zlyhanie srdca, kardiomyopatia, palpitácie; veľmi zriedkavo - znížená ejekčná frakcia, perikardiálny výpotok, bradykardia, cerebrovaskulárne poruchy; ojedinelé prípady - kardiogénny šok, perikarditída, arteriálna hypertenzia.

Hematopoetický systém: zriedkavo - leukopénia; menej ako 1% - trombocytopénia, anémia, veľmi zriedkavo - neutropénia, febrilná neutropénia, leukémia; ojedinelé prípady - hypoprotrombinémia.

Nervový systém:často - parestézia, hypoestézia, bolesť hlavy, anorexia, svalová hypertonicita; zriedkavo - úzkosť, depresia, závrat, letargia, ospalosť, nespavosť, periférna neuropatia; veľmi zriedkavo - ataxia, tremor, paréza; ojedinelé prípady - meningitída, edém mozgu, poruchy myslenia.

Dýchací systém: často - kašeľ, dýchavičnosť, bolesť v hrdle a hrtane, krvácanie z nosa, výtok z nosa, nazofaryngitída; zriedkavo - dusenie, faryngitída, rinitída, sinusitída, zhoršená funkcia pľúc, znížená saturácia hemoglobínu kyslíkom, pleurálny výpotok, infekcie horných dýchacích ciest; veľmi zriedkavo - bronchospazmus, syndróm respiračnej tiesne, akútny pľúcny edém, respiračné zlyhanie; ojedinelé prípady - hypoxia, laryngeálny edém, pľúcne infiltráty, pneumónia, pneumonitída, pneumofibróza.

Genitourinárny trakt: zriedkavo - cystitída, infekcie močových ciest, dyzúria; ojedinelé prípady - glomerulonefropatia, zlyhanie obličiek.

Orgány videnia: zvýšené slzenie, konjunktivitída.

Sluchové orgány: hluchota.

Hypersenzitívne reakcie: veľmi zriedkavo - alergické reakcie, angioedém, anafylaktický šok.

Infúzne reakcie: Tieto príznaky sú zvyčajne mierne alebo stredne závažné a zriedkavo sa vyskytujú pri opakovaných infúziách Herceptinu. Môžu sa liečiť analgetikami alebo antipyretikami, ako je meperidín alebo paracetamol, alebo antihistaminikami, ako je difenhydramín. Infúzne reakcie na podanie Herceptinu ®, ktoré sa prejavujú dýchavičnosťou, arteriálnou hypotenziou, sipotom na pľúcach, bronchospazmom, tachykardiou, zníženou saturáciou hemoglobínu kyslíkom a syndrómom respiračnej tiesne, môžu byť niekedy závažné a viesť k potenciálne nežiaducemu výsledku.

Kardiotoxicita: Počas liečby Herceptinom ® sa môžu vyvinúť príznaky srdcového zlyhania, ako je dýchavičnosť, ortopnoe, zvýšený kašeľ, pľúcny edém, trojdielny rytmus (cvalový rytmus), znížená ejekčná frakcia.

V súlade s kritériami definujúcimi dysfunkciu myokardu bol výskyt srdcového zlyhania počas liečby Herceptinom ® v kombinácii s paklitaxelom 9 – 12 % v porovnaní s monoterapiou paklitaxelom – 1 – 4 % a monoterapiou Herceptinom ® – 6 – 9 %. Najvyšší výskyt srdcovej dysfunkcie bol pozorovaný u pacientov užívajúcich Herceptin ® s antracyklínom/cyklofosfamidom (27 – 28 %), čo bol významne vyšší počet nežiaducich účinkov hlásených u pacientov užívajúcich samotný antracyklín/cyklofosfamid (7 – 10 %). Pri skúmaní stavu kardiovaskulárneho systému počas liečby Herceptinom ® bolo zaznamenané symptomatické srdcové zlyhanie u 2,2 % pacientov liečených Herceptinom ® a docetaxelom a nebolo pozorované pri monoterapii docetaxelom.

U pacientov, ktorí dostávali Herceptin ® v adjuvantnej liečbe počas 1 roka, bola incidencia chronického srdcového zlyhania funkčnej triedy III-IV podľa NYHA (klasifikácia New York Heart Association) 0,6 %.

Keďže priemerný T1/2 je 28,5 dňa (rozmedzie 25,5-32,8 dňa), trastuzumab je možné detegovať v sére po prerušení liečby na 18-24 týždňov. Predpisovanie antracyklínu počas tohto obdobia môže zvýšiť riziko rozvoja srdcového zlyhania, preto je spolu so starostlivým sledovaním kardiovaskulárneho systému potrebné posúdiť očakávané riziko/prínos liečby.

Hematologická toxicita: Prejavy hematotoxicity sú počas liečby Herceptinom ® zriedkavé. Leukopénia, trombocytopénia a anémia 3. stupňa podľa klasifikácie WHO sa pozorujú u menej ako 1 % pacientov. Nezistili sa žiadne známky hematotoxicity 4. stupňa.

U pacientov, ktorí dostávali Herceptin ® v kombinácii s paklitaxelom, došlo k zvýšeniu výskytu hematotoxicity v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali paklitaxel v monoterapii (34 a 21 %). S najväčšou pravdepodobnosťou to bolo spôsobené dlhším trvaním používania paklitaxelu v skupine s kombinovanou terapiou, pretože pacienti v tejto skupine mali dlhší čas do progresie ochorenia ako pri monoterapii paklitaxelom. Výskyt hematologickej toxicity bol tiež zvýšený v skupine pacientov, ktorí dostávali Herceptin ® a docetaxel v porovnaní s monoterapiou docetaxelom (32 % a 22 % neutropénie 3. a 4. stupňa, v uvedenom poradí, podľa Common Toxicity Criteria National Cancer Institute (NCI-CTC) Výskyt febrilnej neutropénie/neutropenickej sepsy sa zvýšil u pacientov liečených Herceptinom ® v kombinácii s docetaxelom (23 a 17 %).

Výskyt hematologickej toxicity stupňa III a IV podľa kritérií toxicity NCI-CTC u pacientok so skorými štádiami rakoviny prsníka liečených Herceptinom ® bol 0,4 %.

Hepatotoxicita a nefrotoxicita: pri monoterapii Herceptinom ® bola hepatotoxicita 3. alebo 4. stupňa podľa klasifikácie WHO pozorovaná u 12 % pacientok s metastatickým karcinómom prsníka. U 60 % z nich bola hepatotoxicita sprevádzaná progresiou metastatického poškodenia pečene. U pacientov užívajúcich Herceptin® a paklitaxel sa hepatotoxicita 3. a 4. stupňa podľa WHO vyskytla menej často ako pri monoterapii paklitaxelom (7 a 15 %, v uvedenom poradí). Nevyvinula sa nefrotoxicita 3. alebo 4. stupňa.

Hnačka: pri monoterapii Herceptinom ® sa hnačka pozorovala u 27 % pacientok s metastatickým karcinómom prsníka. Zvýšený výskyt hnačky, hlavne miernej až stredne závažnej, sa pozoroval aj u pacientok, ktoré dostávali kombináciu Herceptinu ® a paklitaxelu v porovnaní s pacientkami, ktoré dostávali paklitaxel v monoterapii.

U pacientok so skorým štádiom rakoviny prsníka sa hnačka vyskytla s frekvenciou 7 %.

Infekcie: Výskyt infekcií, najmä miernych infekcií horných dýchacích ciest s malým klinickým významom, ako aj infekcií spojených s katétrom, bol vyšší pri Herceptine ® v kombinácii s paklitaxelom ako pri samotnom paklitaxele.

U pacientok s metastatickým karcinómom prsníka s HER2- nadmerná expresia a pozitívne estrogénové a/alebo progesterónové receptory pri použití kombinácie Herceptinu ® s anastrozolom sa nerozvinuli žiadne nové nežiaduce účinky a nepozorovalo sa žiadne zvýšenie výskytu už známych nežiaducich účinkov.

Interakcia

Špecifické štúdie liekových interakcií Herceptinu ® sa u ľudí neuskutočnili. V klinických štúdiách neboli pozorované žiadne klinicky významné interakcie so súčasne užívanými liekmi.

Cyklofosfamid, doxorubicín, epirubicín zvyšujú riziko kardiotoxicity.

Návod na použitie a dávkovanie

Testovanie nádorovej expresie HER2 pred začatím liečby Herceptinom ® je povinné.

Herceptin ® sa podáva iba intravenózne; Je nemožné podať liek intravenózne ako bolus alebo bolus!

Herceptin ® je nekompatibilný s 5 % roztokom glukózy kvôli možnosti agregácie proteínov.

Herceptin ® sa nesmie miešať s inými liekmi.

Roztok Herceptin ® je kompatibilný s infúznymi vakmi vyrobenými z PVC a PE.

Príprava roztoku

Príprava lieku na podanie sa má vykonávať za aseptických podmienok.

1. Príprava koncentrátu (Herceptin ® 440 mg): obsah jednej fľaštičky sa zriedi v 20 ml bakteriostatickej vody na injekciu dodanej s liekom s obsahom 1,1 % benzylalkoholu ako antimikrobiálnej konzervačnej látky. Výsledkom je roztokový koncentrát vhodný na opakované použitie, ktorý obsahuje 21 mg trastuzumabu na 1 ml a má pH 6,0. Je potrebné vyhnúť sa použitiu iných rozpúšťadiel.

Návod na prípravu koncentrátu:

a) pomocou sterilnej injekčnej striekačky pomaly vstreknite 20 ml bakteriostatickej vody na injekciu do liekovky so 440 mg Herceptinu ®, pričom prúd tekutiny nasmerujte priamo na lyofilizát. Na rozpustenie jemne zatraste fľašou rotačnými pohybmi. Netrepte!

Keď sa liek rozpustí, často sa vytvorí malé množstvo peny. Nadmerné penenie môže sťažiť natiahnutie potrebnej dávky lieku z liekovky. Aby ste tomu zabránili, nechajte roztok stáť asi 5 minút.

Pripravený koncentrát by mal byť priehľadný a bezfarebný alebo mať svetložltú farbu.

Injekčná liekovka koncentrátu roztoku Herceptin ® pripravená v bakteriostatickej vode na injekciu je stabilná 28 dní pri teplote 2-8 °C. Po 28 dňoch sa má všetok nepoužitý roztok zlikvidovať. Pripravený koncentrát by nemal byť zmrazený;

b) je povolené používať Herceptin ® 440 mg sterilnú vodu na injekciu (bez konzervačných látok) ako rozpúšťadlo (pozri prípravok vyššie). V tomto prípade je vhodné použiť koncentrát ihneď po príprave. V prípade potreby možno roztok skladovať najviac 24 hodín pri teplote 2-8 °C. Pripravený koncentrát by nemal byť zmrazený.

2. Herceptin ® 150 mg: fľaša 150 mg liečiva sa použije len raz. Obsah jednej fľaštičky Herceptinu ® 150 mg sa zriedi v 7,2 ml sterilnej vody na injekciu (pozri spôsob prípravy vyššie) a potom sa ihneď použije na prípravu infúzneho roztoku.

Pripravený koncentrovaný roztok (koncentrát) by mal byť priehľadný a bezfarebný alebo mať svetložltú farbu.

Ak sa ďalšie riedenie nevykoná, špecifikovaný koncentrát možno skladovať najviac 24 hodín pri teplote 2 – 8 °C (nezmrazovať) a zodpovednosť za zabezpečenie sterility roztoku nesie odborník, ktorý pripravil koncentrát.

Pokyny na ďalšie riedenie lieku

Objem roztoku:

Požadovaná nasycovacia dávka trastuzumabu 4 mg/kg alebo udržiavacia dávka 2 mg/kg sa určuje podľa nasledujúceho vzorca:

Objem (ml) = telesná hmotnosť (kg) × dávka (4 mg/kg dávka alebo 2 mg/kg udržiavacia dávka) / 21 (mg/ml, koncentrácia pripraveného roztoku)

Požadovaná nasycovacia dávka trastuzumabu 8 mg/kg alebo udržiavacia dávka 6 mg/kg sa určuje podľa nasledujúceho vzorca:

Objem (ml) = telesná hmotnosť (kg) × dávka (8 mg/kg úvodná dávka alebo 6 mg/kg udržiavacia dávka) / 21 (mg/ml, koncentrácia pripraveného roztoku)

Z fľaštičky s pripraveným koncentrátom (koncentrovaným roztokom) musíte odobrať príslušný objem a vstreknúť ho do infúzneho vaku s 250 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného. Potom sa má infúzny vak opatrne prevrátiť, aby sa roztok premiešal a zabránilo sa peneniu. Pred podaním sa má roztok najprv (vizuálne) skontrolovať, či neobsahuje mechanické nečistoty a nezmenil farbu. Infúzny roztok sa má podať ihneď po jeho príprave. Ak sa riedenie uskutočnilo za aseptických podmienok, infúzny roztok vo vaku možno uchovávať pri teplote 2 – 8 °C najviac 24 hodín Pripravený roztok nie je možné zmraziť.

Štandardný dávkovací režim

Počas každého podávania trastuzumabu sa má pacientka starostlivo sledovať, či nemá zimnicu, horúčku a iné reakcie na infúziu.

Metastatický karcinóm prsníka, podávanie týždenne

Monoterapia alebo kombinovaná liečba paklitaxelom alebo docetaxelom

Nasycovacia dávka: 4 mg/kg ako 90-minútová IV kvapkacia infúzia. Ak sa objaví horúčka, triaška alebo iné reakcie na infúziu, infúzia sa preruší. Po vymiznutí príznakov sa infúzia obnoví.

Udržiavacia dávka: 2 mg/kg raz týždenne. Ak bola predchádzajúca dávka dobre tolerovaná, liek sa môže podávať ako 30-minútová kvapkacia infúzia až do progresie ochorenia.

Kombinovaná liečba s inhibítormi aromatázy

Nasycovacia dávka: 4 mg/kg telesnej hmotnosti vo forme 90-minútovej IV kvapkovej infúzie.

Udržiavacia dávka: 2 mg/kg telesnej hmotnosti raz týždenne. Ak bola predchádzajúca dávka dobre tolerovaná, liek sa môže podávať ako 30-minútová kvapkacia infúzia až do progresie ochorenia.

Skoré štádiá rakoviny prsníka, zavedenie po 3 týždňoch

Nasycovacia dávka: 8 mg/kg, po 3 týždňoch podávať liek v dávke 6 mg/kg, potom v udržiavacia dávka: 6 mg/kg každé 3 týždne vo forme 90-minútovej IV kvapkovej infúzie.

Ak je vynechaná plánovaná dávka trastuzumabu 7 dní alebo menej, podajte liek v dávke 6 mg/kg čo najrýchlejšie (bez čakania na ďalšiu plánovanú dávku) a potom ho podávajte raz za 3 týždne podľa harmonogram. Ak bola prestávka v podávaní lieku dlhšia ako 7 dní, je potrebné znovu podať nárazovú dávku trastuzumabu 8 mg/kg a potom pokračovať v podávaní 6 mg/kg každé 3 týždne.

Pacientky so skorým štádiom rakoviny prsníka majú dostávať liečbu Herceptinom ® jeden rok alebo až do príznakov progresie ochorenia.

Úprava dávky

Počas obdobia reverzibilnej myelosupresie spôsobenej chemoterapiou možno v liečbe Herceptinom ® pokračovať po znížení dávky chemoterapie alebo jej dočasnom vysadení za predpokladu, že komplikácie v dôsledku neutropénie sú starostlivo monitorované.

U starších pacientov nie je potrebné zníženie dávky.

Predávkovanie

V klinických štúdiách sa nevyskytli žiadne prípady predávkovania liekom. Podávanie Herceptinu ® v jednorazových dávkach vyšších ako 10 mg/kg sa neskúmalo.

špeciálne pokyny

Liečba Herceptinom ® sa má vykonávať len pod dohľadom onkológa.

Zriedkavo sa pri podávaní Herceptinu ® vyskytnú závažné nežiaduce reakcie súvisiace s infúziou, ktoré si vyžadujú prerušenie liečby a starostlivé sledovanie pacienta, kým tieto symptómy neustúpia. Na úľavu sa úspešne používa inhalácia kyslíka, beta-agonisty a kortikosteroidy. Riziko fatálnych reakcií na infúziu je vyššie u pacientov s dýchavičnosťou v pokoji spôsobenou pľúcnymi metastázami alebo sprievodnými ochoreniami, preto je pri liečbe týchto pacientov potrebná mimoriadna opatrnosť a starostlivo zvážiť prínos lieku oproti jeho rizikám.

Závažné nežiaduce reakcie s nepriaznivým výsledkom z pľúc pri predpisovaní Herceptinu ® boli pozorované zriedkavo a vyskytovali sa tak počas infúzie, ako prejavy reakcií na infúziu, ako aj po podaní lieku. Riziko závažných pľúcnych nežiaducich reakcií je vyššie u pacientov s metastatickým ochorením pľúc a dýchavičnosťou v pokoji.

Srdcové zlyhanie (funkčná trieda II-IV NYHA), pozorované po liečbe Herceptinom ® v monoterapii alebo v kombinácii s paklitaxelom po chemoterapii antracyklínmi (doxorubicín alebo epirubicín), môže byť v niektorých prípadoch smrteľné.

Pri liečbe pacientov s existujúcim srdcovým zlyhaním, arteriálnou hypertenziou alebo potvrdeným ochorením koronárnych artérií, ako aj u pacientov s včasným karcinómom prsníka a ejekčnou frakciou ľavej komory (LVEF) 55 % alebo menej, je potrebná osobitná opatrnosť. Pacienti, ktorí majú dostať Herceptin ® , najmä tí, ktorí už predtým dostávali antracyklíny a cyklofosfamid, by sa mali najskôr podrobiť dôkladnému kardiologickému vyšetreniu vrátane anamnézy, fyzikálneho vyšetrenia a jedného alebo viacerých z nasledujúcich inštrumentálnych vyšetrení: elektrokardiografia, echokardiografia, rádioizotopová ventrikulografia . Pred začatím liečby Herceptinom ® je potrebné starostlivo porovnať možné prínosy a riziká jeho užívania.

Počas liečby Herceptinom ® sa má srdcová funkcia vyšetrovať každé 3 mesiace.

Pri asymptomatickej srdcovej dysfunkcii je vhodné stav sledovať častejšie (napríklad každých 6-8 týždňov). V prípade pretrvávajúceho poklesu LVEF, dokonca aj pri absencii klinických symptómov, je potrebné zvážiť vhodnosť prerušenia liečby Herceptinom ® za predpokladu, že u konkrétneho pacienta to nevyvolá jasný klinický účinok. Ak sa počas liečby Herceptinom objavia príznaky srdcového zlyhania, má sa predpísať štandardná liečba. U pacientov s klinicky významnými príznakmi srdcového zlyhania sa má liečba Herceptinom ® prerušiť, pokiaľ prínos pre konkrétneho pacienta výrazne nepreváži riziko.

Ak sa LVEF zníži o 10 bodov od počiatočnej hodnoty a/alebo na 50 % alebo menej, liečba Herceptinom ® sa má prerušiť a LVEF sa má znova otestovať po 3 týždňoch, ak sa LVEF nezlepší, liečba sa má prerušiť, pokiaľ nie je prínosom jej použitie pre konkrétneho pacienta výrazne neprevyšuje riziko.

Stav väčšiny pacientov, u ktorých sa rozvinie srdcové zlyhanie, sa zlepšuje štandardnou medikamentóznou liečbou vrátane diuretík, srdcových glykozidov a/alebo ACE inhibítorov. Väčšina pacientov so srdcovými príznakmi, u ktorých je liečba Herceptinom ® účinná, pokračuje v týždennej liečbe Herceptinom ® bez zhoršenia ich srdcového stavu.

Pri predpisovaní Herceptinu ® pacientovi s precitlivenosťou na benzylalkohol sa liek musí riediť vodou na injekciu a z každej viacdávkovej liekovky možno užiť len jednu dávku. Zvyšný liek by sa mal vyhodiť.

Podmienky skladovania lieku Herceptin ®

Pri teplote 2-8 °C.

Držte mimo dosahu detí.

Čas použiteľnosti Herceptinu ®

4 roky.

Nepoužívajte po dátume exspirácie uvedenom na obale.

Synonymá nozologických skupín

Kategória ICD-10	Synonymá chorôb podľa ICD-10
C50 Zhubné nádory prsníka	Hormonálne závislá forma recidivujúceho karcinómu prsníka u žien v menopauze
	Hormonálne závislá rakovina prsníka
	Diseminovaný karcinóm prsníka
	Diseminovaná rakovina prsníka
	Diseminovaný karcinóm prsníka s nadmernou expresiou HER2
	Malígny nádor prsníka
	Zhubný novotvar prsníka
	Karcinóm prsníka
	Kontralaterálna rakovina prsníka
	Lokálne pokročilý alebo metastatický karcinóm prsníka
	Lokálne pokročilý karcinóm prsníka
	Lokálne recidivujúca rakovina prsníka
	Metastatický karcinóm prsníka
	Metastázy nádorov prsníka
	Metastatický karcinóm prsníka
	Inoperabilný karcinóm prsníka
	Neoperovateľná rakovina prsníka
	Nádory prsníka
	Rakovina prsníka u žien s metastázami
	Rakovina prsníka u mužov s metastázami
	Rakovina prsníka
	Rakovina prsníka u mužov
	Rakovina prsníka
	Rakovina prsníka so vzdialenými metastázami
	Postmenopauzálny karcinóm prsníka
	Rakovina prsníka je závislá od hormónov
	Rakovina prsníka s lokálnymi metastázami
	Rakovina prsníka s metastázami
	Rakovina prsníka s regionálnymi metastázami
	Rakovina prsníka s metastázami
	Rakovina bradaviek a dvorca
	Bežné hormonálne závislé formy rakoviny prsníka
	Pokročilá rakovina prsníka
	Opakovaná rakovina prsníka
	Recidíva nádorov prsníka
	RMJ
	Estrogén-dependentný karcinóm prsníka
	Estrogén-dependentný karcinóm prsníka