Агонисты гонадотропин рилизинг гормона (препараты). Гнрг - механизм действия Увеличение выработки естественного гормона гонадолиберина

Работа яичников и репродуктивная функция управляется через гипоталамо-гипофизарную ось. В специальных областях головного мозга нейронными клетками синтезируются гормоны, которые стимулируют или подавляют работу остальных органов.

Как действует гонадотропин

В скоплениях специфических нейронов гипоталамуса синтезируется гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ) - это крупное белковое соединение, которое стимулирует синтез соответствующих гормонов. В эту группу рилизинг-факторов входят также такие биологические вещества:

котрикотропин-рилизинг-гормон;
соматолиберин;
тиреолиберин.

Они оказывают влияние на клетки передней доли гипофиза, где производятся одноименные тропные гормоны (АКТГ, соматотропный, тиреотропный).

Под влиянием ГнРГ вырабатываются фолликулостимулирующий и лютеинизирующий гормоны. Выделение гормона в кровь происходит импульсно один раз в час. Это обеспечивает чувствительность к воздействию рецепторов гипофиза и нормальную работу половых органов.

Учащение или непрерывное поступление рилизинг-гормона ведет к потере чувствительности к нему рецепторов и, как следствие, нарушениям менструального цикла. Редкое поступление приводит к аменорее и отсутствию овуляции.

Секреция гонадотропина зависит от воздействия других биологически активных веществ - норадреналина, серотонина, ацетилхолина, гамма-аминомасляной кислоты, дофамина.

Вот почему состояние стресса, эмоционального угнетения, хроническое недосыпание отрицательно сказываются на состоянии репродуктивной системы. В то же время здоровый режим дня, положительные эмоции и уравновешенное состояние психики поддерживают половую систему.

Применение ГнРГ в медицине

Раньше в медицинской практике применялся натуральный ГнРГ. Исследования по увеличению периода полувыведения препарата привели к созданию аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона. Они выпускаются в различных формах и предназначены для введения внутримышечно, подкожно, в виде спрея в нос и в форме капсул для создания внутрикожного депо.

К популярным препаратам - аналогам гонадотропин-рилизинг-гормона относятся:

Бусерелин;
Золадекс.

Область применения препаратов гонадотропин-рилизинг-гормона очень широка и зависит от его вида и способа введения.

Диферелин назначается для лечения:

разных степеней;
гиперпластических процессов эндометрия;
при ;
раке (рмж);
в программах искусственного оплодотворения.

У мужчин его применение ограничивается раком предстательной железы с гормональной чувствительностью. Препарат используют у детей для лечения преждевременного полового созревания. Препарат в различных дозировках вводится под кожу.

Назальный спрей Бусерелин и раствор для введения в мышцу эффективен для лечения:

миомы;
рака груди.

Его назначают до и после операции по поводу эндометриоза для уменьшения патологических очагов. Также используют при проведении ЭКО.

Капсулы Золадекс применяют у мужчин и женщин. Вживление под кожу передней брюшной стенки обеспечивает постоянное поступление гормона. Действие проявляется в снижении тестостерона у мужчин и эстрогенов у женщин, обеспечивая временную обратимую химическую кастрацию.

Опухоль предстательной железы регрессирует.
Гонадотропин-рилизинг гормон при рмж (раке молочной железы), чувствительном к эстрогенам, через 3 недели уменьшает размер опухоли.
Оправдано его назначение для терапии эндометриоза, фибромиомы матки.

Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона

Отдельно выделены препараты, которые по механизму действия являются агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона. Это значит, их воздействие на гипофиз вызывает такой же эффект, как и собственный гормон. Под действием желудочного сока действующее вещества распадается, поэтому все препараты вводятся в мышцу, под кожу или интраназально.

Представители этой группы:

Люкрин Депо;
Синарел;
Гонапептил.

Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона применяются до и после хирургического лечения эндометриоза, терапии миомы, перед гистерэктомией (удалением матки), для лечения бесплодия.

Антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона

Препараты Оргалутран, Фирмагон, Цетротид являются антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона. Их действие направлено на торможение выработки лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов. Этот эффект применяется в программах ЭКО.

Современные методики искусственного оплодотворения предусматривают стимуляцию овуляции, при которой медикаментозно добиваются созревания нескольких яйцеклеток одновременно, что называют суперовуляцией. Для этого вводят по определенной схеме агонисты ГнРГ.

Этот процесс сопровождается повышением эстрадиола, что может привести к преждевременному пиковому выбросу лютеинизирующего гормона. Овуляция происходит раньше времени, часть яйцеклеток теряется, поэтому их невозможно использовать для оплодотворения.

Антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона связываются с рецепторами ГнРГ. Действие развивается через несколько часов после введения. Продолжительность должна быть такова, чтобы фолликулы смогли вступить в свою завершающую фазу роста и не произошла досрочная овуляция. Уже через 13 часов после его введения гипофиз вновь открыт для стимуляции агонистами ГнРГ, что приводит к суперовуляции и образованию большого количества яйцеклеток.

Использование данной схемы подготовки к оплодотворению уменьшает риск развития , который часто развивался на фоне длительного приема агонистов ГнРГ. Для этого состояния характерно увеличение яичников в размерах, развитие асцита, выпота в плевральную полость, сгущение крови и образование тромбов.

Введение антагониста ГнРГ начинают на 5-6 день после начала применения фолликулостимулирующего гормона или после достижения фолликулом размера 12-14 мм по данным УЗИ. Когда несколько фолликулов достигнут размера 17-19 мм, антагонист отменяют и продолжают стимуляцию по выбранной схеме.

Использование гормональных препаратов сопряжено с различными побочными эффектами. Их тяжесть зависит от общего состояния здоровья пациентов. Выбор оптимального лекарства остается за лечащим врачом.

Юлия Шевченко, акушер-гинеколог, специально для сайт

Полезное видео

В последние годы расширились возможности гормональной терапии рака в связи с клиническим применением аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона. В 1971 г. A. Schally удалось установить, что стимуляция продукции гонадотропных гормонов гипофиза - лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона - осуществляется гипоталамическим нейромедиатором - декапептидом - гонадотропин-рилизинг-гормоном. Ритмическая его секреция, обеспечивающая синтез и выделение лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона, является необходимым условием сохранения гормональной активности яичек - продукции тестостерона. Открытие структуры гонадотропин-рилизинг-гормона привело к синтезу его аналогов (около 700) со свойствами агонистов, значительно превышающих биологическую активность нативного гормона и характеризующихся пролонгированным действием. Биологический потенциал синтетических дериватов гонадотропин-рилизинг-гормона определяется их выраженной ферментативной стабильностью и повышенным сродством к рецепторам гонадотропинов аденогипофиза. Первоначально синтетические аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона нашли применение при дефиците эндогенного гонадотропин-рилизинг-гормона у больных с гипогонадотропным гипогонадизмом, замедленным половым развитием, крипторхизмом, олигоазооспермией. Однако при использовании синтетических аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона в физиологических дозах не удалось добиться положительного эффекта в связи с малым биологическим периодом полураспада этого гормона.

Совершенно неожиданным оказалось действие сверхфизиологических доз аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона - отмечен парадоксальный эффект: торможение секреции гонадотропинов и подавление гормональной активности яичек. Механизм действия сверхфизиологических доз аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона включает: 1) первичную кратковременную стимуляцию секреции лютеинизирующего гормона с последующим развитием рефрактерности рецепторов гонадотропинов к влиянию гонадотропин-рилизинг-гормона (феномен десенситизации), в результате чего уменьшается секретируемый пул лютеинизирующего гормона; 2) непосредственное тормозящее влияние агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона на продукцию андрогенов яичками путем блокирования специфических рецепторов гонадотропин-рилизинг-гормона на мембранах клеток Лейдига; 3) истощение рецепторов пролактина в яичках и снижение уровня эстрогенов в плазме крови. При длительном введении сверхфизиологических доз аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона стабильно снижается концентрация тестостерона в крови до значений, наблюдаемых после орхиэктомии (0,2 -0,4 мкг/л). Внедрению аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона в практику лечения рака предстательной железы предшествовали экспериментальные исследования на крысах-самцах линии Копенгаген F-1. При введении крысам суперактивного агониста гонадотропин-рилизинг-гормона - DTrp6 - ЛГ-РГ (decapeptyl) произошел регресс первичного очага рака предстательной железы - трансплантированной в организм животного аденокарциномы предстательной железы Dunning-R-3327H, которая является удобной моделью рака предстательной железы человека в связи с сохранением ее качеств андрогенозависи-мости и гистологическим строением опухоли высокодифференцированного типа. В связи со свойством аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона подавлять секрецию андрогенов в яичках до кастрационных уровней и отсутствием побочного действия этих препаратов при длительном лечении в последнее время возникла тенденция к их использованию для лечения рака предстательной железы вместо эстрогенотерапии и орхиэктомии. В то же время эффективность монотерапии аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона снижается, так как они блокируют секрецию тестикулярных андрогенов, не влияя на продукцию андрогенов корой надпочечников. Кроме того, при монотерапии аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона в течение первых 5-10 дней кратковременно повышается содержание тестостерона в крови, что увеличивает риск обострения опухолевого процесса.

В настоящее время многочисленные препараты группы аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона внедрены в клиническую практику лечения больных раком предстательной железы. Препараты различаются по способу действия, но все они обладают схожим эндокринным и клиническим эффектом, который в значительной степени определяется дозой препарата и способом его введения. Одним из наиболее распространенных препаратов-агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона в лечении рака предстательной железы является buserelin (Ное 766, фирма Hoechst, ФРГ). Препарат относится к синтетическим аналогам гонадотропин-рилизинг-гормона пролонгированного действия, является нонапептидом. Механизм его действия связан с блокадой рецепторов гонадотропинов на уровне аденогипофиза. После кратковременной первоначальной стимуляции секреции выделения лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона происходит торможение их синтеза и угнетение гормональной активности яичек со снижением уровня тестостерона в крови. Препарат не оказывает токсического действия. Эффективность его по отношению к торможению тестикулярного стероидогенеза одинакова при введении под кожу, в мышцу, вену. Buserelin применяют в дозе 2 мг/сут подкожно в течение 3-,6 дней, а в последующем - Интраназально по 0,4-1,2 мг/сут в течение 24 нед. В процессе лечения по этой схеме больных диссеминированным раком предстательной железы после первоначального повышения уровней лютеинизирующего гормона и тестостерона в плазме крови (в первые 3 дня лечения) происходит их снижение к 6-му дню введения препарата; низкие уровни этих гормонов сохраняются в течение 24 нед. Поддерживающая терапия длительным введением препарата Интраназально обеспечивает эффективное и устойчивое торможение секреции тестостерона яичками (до 6 мес), уровень которого в крови достигает значений, наблюдаемых после орхиэктомии (ниже 1 мкг/л). Гистологические исследования биоптатов предстательной железы спустя 3 - 6 мес от начала лечения препаратом отражают значительный регресс признаков злокачественности в ткани рака предстательной железы. Buserelin можно использовать при лечении впервые выявленного метастатического рака предстательной железы. При интраназальном его введении наибольшая степень торможения андрогенной секреции яичек достигается дозой 1 мг/сут (по 0,2 мг 3 -5 раз в сутки). Это подтверждается длительным периодом сохранения объективных признаков регресса рака предстательной железы (до 16 мес) по данным КТ, сцинтиграфии костей, активностью простатической фракции кислой фосфатазы в крови. Следует отметить, что при парентеральном введении препарата достигается более выраженное понижение уровней тестостерона в крови, чем при интраназальной аппликации. Эффективность buserelin определяется дозой и способом его введения в организм. В высоких дозах при парентеральном введении (1,5 мг/сут) он приводит к выраженному и длительному снижению содержания тестостерона в крови до уровня ниже 1 мкг/л; доза 0,05 мг/сут менее эффективна в достижении кастрационных уровней тестостерона в крови. Интраназальная доза 1,2 мг/сут более эффективна, чем 0,4 мг/сут. В то же время интраназальная аппликация без предшествующего парентерального введения препарата не является оптимальным путем достижения медикаментозной кастрации, что обусловлено абсорбцией менее 10% препарата. Стойкое снижение содержания тестостерона в плазме крови до уровня ниже 1 мкг/л достигается первоначальным введением buserelin подкожно в дозе 1,5 мг/сут в течение 7 дней с последующей поддерживающей терапией - интраназальной аппликацией в дозе 1,2 мг/сут в течение 4 - 29 мес. При этой схеме лечения уровень тестостерона понижается до следовых величин (0,5 мкг/л) уже к концу 1-го месяца лечения и сохраняется в этих пределах в течение 12 нед. Наряду с этим к 14-му дню лечения понижается уровень лютеинизирующего гормона в плазме крови. При лечении buserelin уменьшение размеров предстательной железы по данным пальцевого ректального исследования и эхографии прослеживается в течение 24 мес. Длительное применение препарата (в течение 24 мес) в ряде случаев дает хороший результат при диссеминированном раке предстательной железы с метастазами в легкие, что подтверждается исчезновением метастатической опухоли по данным рентгенологических исследований и КТ. Положительная лечебная реакция метастатической опухоли на аналог гонадотропин-рилизинг-гормона может найти объяснение в сохранений в ее структуре гормональночувствительной клеточной субпопуляции. Отсутствие лечебного эффекта связано с потерей андрогенозависимости рака предстательной железы и может служить тестом раннего выявления гормональной резистентности опухоли. При длительном лечении buserelin не отмечено признаков раздражения желудочно-кишечного тракта, гинекомастии, тромбоэмболических осложнений, изменения биохимизма крови, артериального давления; побочное его действие («приливы», ощущение жара) наблюдается у 65 - 80% больных. В последние годы синтезирован Depo-buserelin, позволяющий устранить повторные интраназальные аппликации препарата или его парентеральное введение несколько раз в сутки. Depobuserelin в виде таблеток диаметром 5 мм вводится через небольшой разрез в подкожную клетчатку передней поверх; ности живота. Таблетка содержит 5 мг препарата; имплантации производят? ся с интервалом в 1 мес. Лечение проводится в течение 1 - 8 мес (в среднем 4 мес) под контролем за содержанием в крови тестостерона, лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона. Depobuserelin эффективен как первичный метод лечения впервые выявленного рака предстательной железы у больных старческого возраста, и его преимущество заключается в стойком и длительном снижении уровней тестостерона, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона в плазме крови, не повышающихся при повторных имплантациях.

Медикаментозная кастрация больных раком предстательной железы может быть достигнута комбинированной терапией двумя синтетическими аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона - buserelin и decapeptyl (DTrp6-ЛГ-РГ). Decapeptyl является декапептидом со свойствами аналога гонадотропин-рилизинг-гормона, которые подтверждены многочисленными экспериментальными исследованиями. Доказаны высокая эффективность препарата в подавлении секреции тестостерона у больных раком предстательной железы, его низкая токсичность и отсутствие побочного действия. Сочетание buserelin и decapeptyl эффективно при лечении метастатического рака предстательной железы. В результате комбинированной терапии стойко сохраняются низкие величины тестостерона (в течение 6 - 48 нед), в крови нормализуется активность простатической фракции кислой фосфатазы и снижается активность щелочной фосфатазы, улучшается пассаж мочи у больных с предшествующими симптомами обструкции нижних мочевых путей, уменьшается размер предстательной железы по данным эхографии; у больных с диффузными метастазами в костях значительно уменьшается интенсивность болевого синдрома и наблюдается регресс очагов метастазов по данным сцинтиграфии.

Лечение проводится по следующей схеме: decapeptyl в дозе 0,1 мг подкожно + buserelin в дозе 0,05 мг/сут подкожно или 0,5 мг 2 раза в день Интраназально. Монотерапия decapeptyl используется для лечения больных с впервые выявленным раком предстательной железы стадий T2NxM0, Т3 -4Nx-1М0-1. Препарат вводится внутримышечно ежемесячно в дозе 3 мг в течение до 6 мес. Лечение decapeptyl по сравнению с орхиэктомией более эффективно по отношению к длительности ремиссии и стойкому снижению уровней тестостерона в крови.

В группу синтетических аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона, используемых при лечении больных раком предстательной железы, входит ICI-118630 (zoladex). Препарат является синтетическим декапептидным аналогом естественного ЛГ-РГ, вводится ежедневно подкожно по 0,25 мл 2 раза в сутки в течение 1-й недели лечения с последующим снижением дозы до 0,25 мг/сут в течение 12 нед. К концу 2-й недели лечения значительно снижается содержание лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона и тестостерона в плазме крови. Препарат эффективен в лечении впервые выявленного диссеминированного рака предстательной железы и у больных раком предстательной железы, получавших стандартное гормональное лечение с последующим развитием рецидива заболевания. Клиническое улучшение проявляется уменьшением размеров первичного очага рака предстательной железы, значительным ослаблением болевого синдрома, регрессом костных метастазов или их стабилизацией. В последние годы в лечении больных с впервые выявленным метастатическим раком предстательной железы получил распространение депо-препарат ICI-118630. Он вводится подкожно в дозе 3,6 мг один раз в месяц; длительность лечения определяется объективными и субъективными признаками улучшения и может составлять от 5 до 19 мес. Для устранения возможного обострения заболевания в начальном периоде Лечения этим препаратом рекомендуется за неделю до первой инъекции и в течение недели после нее провести короткий курс лечения диэтилстильбэстролом по 1 мг 3 раза в сутки. Препарат высокоэффективен в лечении больных диссеминированным раком предстательной железы. При его применении улучшается общее состояние больных, происходит регресс или стабилизация метастазов в костях.

К синтетическим аналогам гонадотропин-рилизинг-гормона высокой биологической активности относится leuprolid. Его биологическая активность в 12 - 20 раз выше, чем нативного гонадотропин-рилизинг-гормона. Препарат обладает высокой эффективностью в подавлении секреции тестостерона, лютеинизирующего гормона, уменьшении концентрации рецепторов лютеинизирующего гормона в яичках, что сопровождается значительным снижением массы предстательной железы, семенных Пузырьков, яичек. Результаты экспериментальных исследований, показавшие дозозависимый эффект препарата и отсутствие токсических свойств, легли в основу выбора оптимальной его дозы для лечения больных раком предстательной железы, которая составляет 1 - 10 мг/сут. Эта доза контрастирует с более низкими дозами других синтетических аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона, используемых при лечении больных раком предстательной железы. Торможение синтеза и выделения лютеинизирующего гормона наиболее выражено при лечении высокими дозами leuprolid (10 мг/сут), который вводится подкожно. Наряду с этим препарат в дозе 20 мг/сут проявляет высокую эффективность и минимальную токсичность в лечении больных раком предстательной железы стадий T2N0M0,T3 - 4Nx - 1М0- 1, ранее неполучавших эндокринотерапию. При этом утке в периоде 2-недельного лечения происходит значительное снижение содержания в крови тестостерона, эстрадиола, лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона. К 3 нед лечения уровни тестостерона в крови составляют менее 1 мкг/л и сохраняются на этих величинах в течение 48 нед лечения. Эффективность длительного применения leuprolid у ранее не леченных больных раком предстательной железы, проявляющаяся умеренно или значительно выраженной регрессией первичного очага рака предстательной железы, метастазов, уменьшением болевого синдрома, снижением активности простатической фракции кислой фосфатазы в крови, соответствует лечебной реакции на эстрогенотерапию или орхиэктомию. Чрезвычайно важно отметить, что повышение содержания в крови пролактина и дегидроэпиандростерона, связанное с рецидивом рака предстательной железы, не наблюдается у больных, получающих лечение leuprolid. Это дает основание рекомендовать этот препарат в качестве первичного метода лечения больных раком предстательной железы с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы, у которых эстрогенотерапия повышает риск тромбоэмболических осложнений. В отличие от других синтетических аналогов ГН -РГ, leuprolid в высоких дозах обладает свойством более значительно подавлять продукцию лютеинизирующего гормона и снижать его уровень в крови до следовых величин, а в моче - до величин, наблюдаемых в период, предшествующий половому созреванию. Эти наблюдения имеют важное значение в выборе препарата группы аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона для лечения больных раком предстательной железы с учетом предшествующей эндокринотерапии.

При лечении аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона больных раком предстательной железы, которые ранее не подвергались орхиэктомии, нет необходимости полного выключения продукции лютеинизирующего гормона для достижения медикаментозной, кастрации; в этих случаях эффективны buserelin, decapeptyl, обеспечивающие непосредственное торможение стероидогенеза на уровне яичек. У больных раком предстательной железы, ранее подвергшихся орхиэктомии, происходит растормаживание гонадотропной активности аденогипофиза, что сказывается на активизации роста опухоли; в таких случаях рационально лечение высокими дозами leuprolid. Лечение leuprolid хорошо переносится больными, препарат не обладает побочным действием эстрогенов, отсутствует болезненность в местах подкожных инъекций. Побочное действие препарата проявляется «приливами», которые по своей интенсивности значительно меньше выражены, чем после орхиэктомии. В течение первых дней лечения leuprolid в связи с кратковременным повышением содержания тестостерона в крови отмечается транзиторное усиление болевого синдрома у больных с метастазами в костях. Однако это не сопровождается объективными признаками ухудшения заболевания, и уже спустя неделю лечения намечаются признаки улучшения. В то же время транзиторная стимуляция рака предстательной железы нежелательна у истощенных больных с раковой интоксикацией, тяжелыми неврологическими осложнениями, в связи с чем им противопоказано лечение leiprolid. Представляют интерес сравнительные данные об эффективности лечения 1 мг/сут leuprolid (подкожно) и диэтилстильбэстрол в дозе 3 мг/сут больных раком предстательной железы стадии D2 . Из 98 больных метастатическим раком предстательной железы, получавших leuprolid, объективные признаки полного или частичного регресса заболевания отмечены в 86% наблюдений по сравнению с 85% в группе больных, получавших диэтилстильбэстрол. Выживаемость к одному году лечения составляла 87% при получении leuprolid и 78% в группе больных, получавших диэтилстильбэстрол. Если эффективность лечения в течение 12 нед leiprolid и диэтилстильбэстролом значительно не различалась, то степень побочного действия диэтилстильбэстрола оказалась более выраженной. Гинекомастия наблюдалась у 50% больных, получавших эстрогенотерапию; тошнота, рвота, отеки нижних конечностей проявились у 16%. В то же время при лечении leuprolid эти симптомы имели место в 2 - 3% наблюдений. Тромбоэмболические осложнения при лечении диэтилстильбэстролом развились в 7 % наблюдений и составляли менее 1 % при лечении leuprolid. Вазомоторные реакции в виде «приливов» преимущественно возникали при назначении leuprolid. Таким образом, сравнение результатов лечения диссеминированного рака предстательной железы 3 мг диэтилстильбэстролом и 1 мг/сут leuprolid показало их одинаковый клинический эффект, снижение тестостерона в крови до кастрационных уровней, падение активности простатической фракции кислой фосфатазы крови, уменьшение болевого синдрома и улучшение общего состояния больных. В то же время отмечалось значительное различие в проявлении побочного действия препаратов. В связи с этим leuprolid представляет ценную альтернативу в лечении больных раком предстательной железы с высоким риском тромбоэмболических осложнений. При длительном лечении этим препаратом не развивается андрогенорезистентности опухоли, что является его ценным преимуществом. Длительное лечение им приводит к выраженным морфологическим изменениям в яичках, напоминающим гистологическую картину, наблюдаемую после эстрогенотерапии. Гистоморфологическая картина яичек после длительного лечения leuprolid характеризуется нарушением процесса сперматогенеза, в канальцах прослеживаются лишь сперматогонии. Наряду с этим уменьшается число клеток Лейдига и развиваются перитубулярный фиброз и сморщивание клеточных мембран.

В оценке эффективности лечения рака предстательной железы аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона важная роль принадлежит трансректальной эхографии, позволяющей определить изменения объема предстательной железы в динамике и сравнить полученные данные с изменением уровней тестостерона в плазме крови. Динамика изменений объема предстательной железы у больных раком предстательной железы при лечении аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона находится в тесной зависимости от колебаний содержания тестостерона в крови. После орхиэктомии объем железы у больных раком предстательной железы уменьшается значительно быстрее, чем в процессе лечения аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона, что определяется резким падением уровней тестостерона в крови в течение первых дней после операции. При лечении аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона транзиторное повышение содержания тестостерона в крови в течение первой недели введения этих препаратов сопровождается первоначальным увеличением объема железы и последующим ее уменьшением в течение 4-месячного периода лечения (тип А). Наряду с таким характером динамики изменений объема железы в ряде случаев отмечается медленное уменьшение объема железы без первоначального его кратковременного повышения (тип Б). Изменение объема железы типа А отражает повышенную чувствительность опухоли к тестостерону и, следовательно, дает основание предполагать лучший прогноз, чем при типе Б.

При длительном лечении больных раком предстательной железы аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона в крови сохраняется около 10% циркулирующих андрогенов, секретируемых корой надпочечников. После выключения функции яичек у больных раком предстательной железы продукция надпочечниковых андрогенов усиливается под влиянием различных факторов - стресса, боли, сопутствующих заболеваний, метаболических сдвигов. Этим обеспечиваются андрогенные стимулы для клеточных популяций рака предстательной железы, сохранивших гормональную чувствительность. Биологическое значение андрогенов надпочечников в активации роста рака предстательной железы связано с их возможной трансформацией на клеточном уровне предстательной железы в биологически активные метаболиты. Это объясняет положительный лечебный эффект эстрогенотерапии и орхиэктомии лишь в 60-70% случаев. Стремление улучшить результаты гормонального лечения больных раком предстательной железы привело к мысли об использовании комбинированной терапии аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона и антиандрогенами с целью подавления продукции андрогенов яичек и нейтрализации надпочечниковых андрогенов. Чистые антиандрогены (флютамид, анандрон) не препятствуют торможению тестикулярных андрогенов аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона. Чистые антиандрогены не угнетают гонадотропную и адренальную активность, что предотвращает развитие недостаточности коры надпочечников, но в то же время активно препятствуют поглощению тестостерона и дигидротестостерона клетками рака предстательной железы. Важным аргументом целесообразности использования аналога гонадотропин-рилизинг-гормона в сочетании с антиандрогеном является подавление транзиторной стимуляции тестикулярного андрогенного биосинтеза, которое
происходит в течение первых дней введения аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона, что позволяет предотвратить возможную активацию опухолевого процесса. При комбинированной терапии используется один из аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона (buserelin в дозе 0.5 мг/сут подкожно или leuprolid в дозе 10 мг/сут подкожно) в сочетании с флютамидом (250 мг внутрь 3 раза в сутки) или анандроном (100 мг 3 раза в сутки). Лечение проводится в течение 17 - 20 мес. Лечение антиандрогеном начинается за день до первого введения аналога гонадотропин-рилизинг-гормона. Опыт комбинированной терапии аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона и антиандрогенами свидетельствует о ее большей эффективности при первичном лечении больных метастатическим раком предстательной железы по сравнению с ранее получавшими эстрогенотерапию или после орхиэктомии. Высокая частота объективных признаков улучшения (95,4%) при использовании комбинированной терапии аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона и антиандрогенами у ранее не леченных больных свидетельствует о том, что даже на стадии диссеминации рака предстательной железы сохраняет чувствительность к андрогенам. В противоположность этому, при предшествующей эстрогенотерапии или орхиэктомии воздействие на рак предстательной железы низких уровней адренальных андрогенов на фоне устранения влияния тестикулярных андрогенов способствует развитию автономного роста опухолевых клеток. Этим объясняются неудовлетворительные результаты комбинированной терапии аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона и антиандрогенами, составляющие около 60% у больных раком предстательной железы, ранее получавших эстрогенотерапию или подвергшихся орхиэктомии . Гормональная резистентность рака предстательной железы для лечения эстрогенами развивается в течение довольно короткого периода времени (от 2 нед до 1 мес). Чистые антиандрогены предотвращают утрату андрогеночувствительности рака предстательной железы в присутствии низких уровней андрогенов, что частично объясняет положительные результаты использования первичной комбинированной терапии. Антиандрогены не только блокируют стимулирующий эффект адренальных андрогенов на рост рака предстательной железы, метаболиты которых сохраняются в ткани опухоли после медикаментозной или хирургической кастрации, но и тормозят спонтанное действие свободных рецепторов андрогенов и тем самым предотвращают или замедляют развитие андрогенорезистентности опухоли. Большинство раков предстательной железы приобретают автономный рост или резистентность к лечению ко времени рецидива после эстрогенотерапии или орхиэктомии. В связи с этим отсроченная комбинированная терапия аналогами РН-РГ и антиандрогенами окажется менее эффективной в отношении выживаемости и длительности ремиссии по сравнению с ее проведением ко времени первоначального установления диагноза. Комбинированная терапия аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона и чистым антиандрогеном является лучшим альтернативным методом лечения при рецидиве рака предстательной железы после первоначальной стандартной эндокринотерапии. Комбинированное лечение аналогом РН-РГ и антиандрогеном, основанное на классической гипотезе торможения секреции андрогенное, является перспективным методом, имеющим несомненные преимущества перед эстрогенотерапией и орхиэктомией в более высокой эффективности и отсутствии побочного действия.

Управление работоспособностью яичников и репродуктивной функцией происходит через объединение таких структур, как гипоталамус и гипофиз. Клетки нейроны, располагающиеся в особенной области головного мозга, отвечают за производимость гормонов, стимулирующих или, наоборот, угнетающих работоспособность внутренних органов и систем. Данный гормон имеет название – гонадропин – релизинг гормон, который вырабатывается непосредственно в гипоталамусе и представляет собой очень массивное сведение белков, отвечающее за стимуляцию производимости лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона. В состав группы рилизинг – факторов входят следующие биологические компоненты, такие как:

Кортикотропин – риллизинг гормон;
Соматолиберин;
Тиреолиберин.

Все вышеописанные вещества оказывают воздействие на клетки, которые располагаются в передней доли гипофиза, где непосредственно и происходит синтез одноимённый тропных гормонов.

Выброс гормона ГнРГ в кровоток происходит один раз в течении 60 минут. Данное явление обеспечивает чувствительность к влиянию рецепторов гипофиза и способствует благоприятному функционированию органов репродуктивной системы. Когда происходит какой-либо сбой и начинается увеличение количества и частоты поступления гонадорелина в кровь происходит утрата чувствительности к воздействию рецепторов и как результат этого явления нарушается месячный цикл. В случае очень редкого поступления ГнРГ в кровоток в организме женщины не происходит овуляторный процесс, а также не наступают менструации в течении длительного временного периода.

Выделение гонадотропин-рилизинг гормона зависит от влияния таких биологически активных веществ, как:

Норадреналин;
Серотонин;
Ацетилхолин;
Гамма-аминомасляная кислота;
Дофамин.

Частые стрессы, эмоциональные угнетения, плохой сон оказывают негативное влияние на функционирование репродуктивной системы, но помимо отрицательных факторов есть и положительные, которые воздействуют благоприятно на работоспособность половых органов. Основными из них являются:

здоровый образ жизни;
сбалансированное питание;
положительные эмоции;
отсутствие стрессовых ситуаций.

Антагонистами гонадотропин – рилизинг гормона являются следующие медикаментозные средств, такие как:

Оргалутран;
Фирмагон;
Цетротид.

Вышеописанные препараты оказывают воздействие на организм человека, угнетая при этом производимость лютеотропина и фолликулостимулирующего гормонов. Наиболее часто данные лекарственные препараты применяют в период подготовки к экстракорпоральному оплодотворению. На сегодняшний день использование медикаментов дает возможность стимулировать овуляцию, в период которой происходит созревание не одной яйцеклетки готовой к оплодотворению, а одновременно нескольких. Данное явление в медицинской практике имеет название суперовуляция.

Для достижения этого состояния применяют агонисты гонадотропин – рилизинг гормона, которые обязательно нужно вводить по специально разработанной схеме. В результате введения таких лекарств происходит увеличение концентрации эстрадиола и может произойти ранний выброс пикового количества ЛГ. В результате этого процесс овуляции начинается раньше времени, яйцеклетки начинают теряться и их нельзя использовать для дальнейшего искусственного оплодотворения.

В свою же очередь, антагонисты при попадании в организм человека начинают активно связываться с рецепторами ГнРГ и их воздействие начинается через пару часов после непосредственного введения. Длительность данных медикаментов должна быть такой, чтобы произошел полноценный рост и развитие фолликулов, и не наступила преждевременная овуляция. Спустя 12 часов после введения антагонистов гипофиз опять готов к применению данного лекарственного средства, которое позволит наступлению состояния суперовуляции и созреванию нескольких женских половых клеток. При использовании такой схемы уменьшается опасность возникновения гиперстимуляции яичников, которая может развиться в случае очень продолжительного применения агонистов гонадолиберина.

Данное состояние сопровождается значительным увеличением яичников в объёме, а также появлением брюшной водянки, патологического накопления жидкости в плевральной полости, а также сгущению крови и образованием тромбов. Прием антагонистов гонадотропин – рилизинг гормона начинают с 5 либо 6 дня после начала использования фолликулостимулирующих гормонов. Когда происходит увеличение фолликулов до размеров 17 – 19 мм прекращают использование антагонистов.

Режим введения

Препараты, которые являются антагонистами гонадорелина, прошли огромное количество исследований и являются безопасными лекарственными средствами, которые используются для терапии бесплодия.

Широко известными и наиболее часто применяемыми препаратами антагонистами гонадотропин – рилизинг гормона являются Цетротид и Оргалутран. Именно эти два медикамента прошли регистрацию и их можно приобрести в аптеках на территории Российской Федерации.

Цетроцид

Рисунок из Medside

Лекарство Цетроцид производится в виде порошка, предназначенного для приготовления раствора для инъекций, который имеет дозировку 0,25 мг или 3 мг. Оргалутран также выпускается в виде раствора для подкожного введения дозировка которого составляет 0, 25 мг.

В связи с тем, что препарат Цетротид имеет две разные дозировки его можно вводить двумя разными способами. Первым является однократное введение медикамента в количестве 3 мг. Терапевтическая эффективность данного лекарства после введения длится на протяжении 96 часов. По окончанию этого ременного периода можно ввести поддерживающую дозу в количестве 0,25 мг. Вторим способом применения Цетротида является ежедневное введение минимального количества в размере 0, 25 мг. Препарат Оргалутран также вводят каждый день используя при этом дозировку 0,25 мг.

Огромным преимуществом при однократном введении большого количества лекарственного средства Цетротид является уменьшение количества инъекций, а введение дополнительной дозировки 0,25 мг происходит один раз в каждом 10 цикле индукции. Недостатком использования такого количества является увеличение риска развития отрицательного эффекта на фолликулах, которые активно растут и развиваются. Это вызвано тем, что происходит сильное снижение производимости лютеинизирующего гормона.

По результатам огромного количества исследований, в которых происходило сравнение двух протоколов, было выявлено, что частота наступления беременности была одинаковой и в первом и во втором случае.

Старт введения

Эффект после использования медикаментозного препарат наступает в максимально краткие сроки. В связи с этим для стимулирования яичников не нужна длительная подготовка. В период подготовки к стимуляции очень важно выбрать подходящую тактику и определить время в период, которого необходимо проводить подавление синтезирования гонадотропинов, с профилактической целью не наступления пика лютеинизирующего гормона.

Протоколы применения

Существует два метода введения протоколов, в период которых поменяется антагонисты ГнРГ, которые не схожи между собой и являются полной противоположностью друг друга.

Гибкий протокол

Суть данного метода заключается в введении первой инъекции препаратов антагонистов гонадотропин – рилизинг гормона в зависимости от концентрации эстрадиола в крови либо от степени созревания фолликула и его величины.

Фиксированный протокол

Первое введение лекарства выполняют в обусловленный день цикла (зачастую этими днями являются шестой или седьмой).

Вышеописанные методы ведения протоколов, в которых применяются препараты антагонисты-гнрг, были протестированы при помощи специально разработанных тестов. По результатам этих исследований было выявлено, что вопреки одинаковому количеству посещений ультразвукового обследования, женщины, которым была применена терапия по первому типу, а, точнее, по гибкому протоколу, понадобилось меньшее количество инъекций и меньшая дозировка медикаментов – антагонистов гонадотропин – рилизинг гормона. Помимо этого, у них также отмечалось большее количество зрелых ооцитов.

Положительные сотроны

Иными словами, адаптирование того или иного протокола под личные особенности ответа фолликулярного аппарата женщины на протяжении всего периода стимулирования созревания более нежели одной яйцеклетки дает возможность не использовать инъекций, которые не являются нужными, а также осуществить оптимизацию реакции яичников на процесс стимуляции. Стимуляция наступления суперовуляции по гибкому графику дает возможность сэкономить использование как минимум одной ампулы антагониста гонадотропин – рилизинг гормона, а также около 100 Ме гонадотропинов. Но при этом было замечено, что в случае введения антагонистов позже, нежели 8 день происходит снижение шанса наступления желаемой беременности.

Антагонисты гонадотропин – рилизинг гормона – это особенные лекарственные соединения, которые являются безопасными для человеческого организма и активно способствуют стимуляции суперовуляции и последующему наступлению беременности. И, невзирая на то, что уже очень длительный период времени этих медикаментов насчитывается только две единицы, они не престают пользоваться огромным спросом. Разработка антагонистов гонадотропин – рилизинг гормона дала возможность совершить небольшой переворот в области репродуктивной медицины. Применение данных лекарственных средств дает возможность индивидуально подобрать терапию лично для каждого пациентка в период подготовки к искусственному оплодотворению. Огромными плюсами использования данных веществ, помимо индивидуально подобранного количества и способа введение, является также альтернативный подход к контролю наступления суперовуляции. В результате этого происходит снижение риска развития повышенного фолликулярного ответа.

Негативные явления

Несмотря на это есть и отрицательные стороны, над которыми работают ученые для их устранения. В некоторых случаях использование протоколов совместно с препаратами антагонистами гонадотропин – рилизинг гормона характеризуется незначительным увеличением опасности пропуска наступления преждевременного пика лютеинизирующего гормона. В связи с этим возникает склонность к уменьшению частоты наступления беременности. В этом случае женщину нужно снять с цикла вспомогательных репродуктивных технологий, при этом ввести триггер овуляции, который приводит к снижению численности зрелых ооцитов.

До сегодняшнего дня ещё проводятся исследования для усовершенствования антогонистов гонадотропин – рилизинг гормона с целью достижения максимальных результатов в терапии бесплодия и увеличения шансов наступления беременности.

Гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ), также известный как гормон, высвобождающий лютеинизирующий гормон (ЛГРГ) и люлиберин, представляет собой трофический пептидный гормон, отвечающий за высвобождение фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) из аденогипофиза. ГнРГ синтезируется и высвобождается из нейронов ГнРГ в гипоталамусе. Пептид принадлежит к семейству гонадотропин-рилизинг гормонов. Он представляет начальный этап системы гипоталамно-гипофизарно-надпочечниковой оси.

Структура

Идентификационные характеристики ГнРГ были уточнены в 1977 году нобелевскими лауреатами Роже Гийменом и Эндрю В. Шалли: пироГлю-Гис-Трп-Сер-Тир-Гли-Лей-Арг-Про-Гли-NH2. Как обычно для представления пептидов, последовательность дана от N-конца к С-концу; также стандартным является пропуск обозначения хиральности с предположением, что все аминокислоты находятся в своей L-форме. Аббревиатуры относятся к стандартным протеиногенным аминокислотам, за исключением пироГлю – пироглютамовой кислоты, производной глютамовой кислоты. NH2 на С-конце указывает на что, что вместо того, чтобы оканчиваться свободным карбоксилатом, цепочка оканчивается карбоксамидом.

Синтез

Ген GNRH1 предшественника ГнРГ расположен в хромосоме 8. У млекопитающих, нормальный конечный декапептид синтезируется из 92-аминокислот пре-прогормона в преоптическом переднем отдел гипоталамуса. Он является мишенью для различных регуляторных механизмов системы гипоталамно-гипофизарно-надпочечниковой оси, которые ингибируются при увеличении уровня эстрогена в организме.

Функции

ГнРГ секретируется в гипофизарный кровоток воротной вены в области медианного возвышения . Кровоток воротной вены переносит ГнРГ в гипофиз, который содержит гонадотропные клетки, где ГнРГ активирует собственные рецепторы, рецепторы гонадотропин-рилизинг гормона, семь трансмембранных рецепторов, сопряженных с G-белком, которые стимулируют бета-изоформу фосфоинозитид фосфолипазу С, которая переходит к мобилизации кальция и протеинкиназы C. Это приводит к активации протеинов, вовлеченных в синтез и секрецию гонадотропинов ЛГ и ФСГ. ГнРГ расщепляется в ходе протеолиза в течение нескольких минут. Активность ГнРГ очень низкая в детстве, и увеличивается в пубертатный период или в подростковом возрасте. В течение репродуктивного периода, пульсативная активность является критической для успешной репродуктивной функции под управлением цикла обратной связи. Однако при беременности активности ГнРГ не требуется. Пульсативная активность может быть нарушена при заболеваниях гипоталамуса и гипофиза, либо при их дисфункции (например, супрессии функции гипоталамуса), либо из-за органических повреждений (травма, опухоль). Повышенный уровень пролактина снижает активность ГнРГ. Наоборот, гиперинсулинемия повышает пульсативную активность, что приводит к нарушению активности ЛГ и ФСГ, как видно при синдроме поликистоза яичников. Синтез ГнРГ врожденно отсутствует при синдроме Калльманна.

Регуляция ФСГ и ЛГ

В гипофизе ГнРГ стимулирует синтез и секрецию гонадотропинов, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) . Эти процессы регулируются размером и частотой импульсов высвобождения ГнРГ, а также путем обратной связи от андрогенов и эстрогенов. Импульсы ГнРГ низкой частоты приводят к высвобождению ФСГ, тогда как импульсы ГнРГ высокой частоты стимулируют высвобождение ЛГ. Существуют различия в секреции ГнРГ у женщин и мужчин. У мужчин ГнРГ секретируется импульсно с постоянной частотой, а у женщин частота импульсов варьирует в течение менструального цикла, и существует большая пульсация ГнРГ сразу перед овуляцией . Секреция ГнРГ является пульсирующей у всех позвоночных [в настоящее время нет доказательств корректности данного утверждения – только эмпирические подтверждающие данные для небольшого числа млекопитающих] и необходима для поддержания нормальной репродуктивной функции. Таким образом, отдельный гормон ГнРГ1 регулирует сложный процесс роста фолликулов, овуляции и развития желтого тела у женщин, а также сперматогенез у мужчин.

Нейрогормоны

ГнРГ относится к нейрогормонам, гормонам, вырабатываемым в специфических нервных клетках и высвобождаемым из их нейронных концов. Ключевой областью выработки ГнРГ является преоптическая зона гипоталамуса, которая содержит большую часть нейронов, секретирующих ГнРГ. Нейроны, секретирующие ГнРГ, берут происхождение в тканях носа и мигрируют в головной мозг, где они рассеиваются в медиальной перегородке и гипоталамусе и соединяются с помощью очень длинных (>1 миллиметра длиной) дендритов. Они соединяются в пучки для получения общего синаптического входа, что позволяет им синхронизировать высвобождение ГнРГ. Нейроны, секретирующие ГнРГ, регулируются многими различными афферентными нейронами с помощью нескольких различных трансмиттеров (в том числе норэпинефрина, ГАМК, глутамата). Например, дофамин стимулирует высвобождения ЛГ (с помощью ГнРГ) у женщин после введения эстрогена-прогестерона; дофамин может ингибировать высвобождение ЛГ у женщин после овариэктомии. Кисс-пептин является важнейшим регулятором высвобождения ГнРГ, который также может регулироваться эстрогеном. Было отмечено, что существуют нейроны, секретирующие кисс-пептин, которые также экспрессируют эстрогеновые рецепторы альфа .

Влияние на другие органы

ГнРГ был обнаружен в других органах кроме гипоталамуса и гипофиза, но его роль в других процессах жизнедеятельности плохо изучена. Например, вероятно, ГнРГ1 оказывает влияние на плаценту и половые железы. ГнРГ и рецепторы ГнРГ также были обнаружены в раковых клетках молочной железы, яичников, простаты и эндометрия .

Влияние на поведение

Выработка/высвобождение влияет на поведение. Рыбы семейства цихлидовых, которые демонстрируют механизм социального доминирования, в свою очередь, испытывают усиление регуляции секреции ГнРГ, тогда как цихлиды, которые являются социально зависимыми, имеют пониженную регуляцию секреции ГнРГ. Кроме секреции, социальная среда, а также поведение, влияют на размер нейронов, секретирующих ГнРГ. В особенности, самцы, которые являются более обособленными, имеют больший размер нейронов, секретирующих ГнРГ, чем самцы, которые являются менее обособленными. Различия также наблюдаются у женских особей, у размножающихся самок меньший размер нейронов, секретирующих ГнРГ, чем у самок контрольной группы . Эти примеры предполагают, что ГнРГ является гормоном с социальной регуляцией.

Медицинское применение

Натуральный ГнРГ ранее прописывался в виде гонадорелин гидрохлорида (Фактрел) и гонадорелин диацетаттетрагидрата (Цисторелин) для лечения заболеваний человека. Модификации структуры декапептида ГнРГ для увеличения периода полувыведения привели к созданию аналогов ГнРГ1, которые либо стимулируют (агонисты ГнРГ1), либо подавляют (антагонисты ГнРГ) гонадотропины. Эти синтетические аналоги заменили натуральный гормон для клинического использования. Аналог лейпрорелин используется в виде непрерывной инфузии при лечении карциномы молочной железы, эндометриоза, карциномы простаты и после исследований, проведенных в 1980-х гг. рядом исследователей, включая доктора Флоренс Комит из Йельского университета, он использовался для лечения преждевременного полового созревания .

Половое поведение животных

Активность ГнРГ влияет на различия в половом поведении. Повышенный уровень ГнРГ усиливает сексуальное демонстрационное поведение у самок. Введение ГнРГ усиливает требование совокупления (тип брачной церемонии) у белоголовой зонотрихии . У млекопитающих при введении ГнРГ усиливается сексуальное демонстрационное поведение самок, как видно по сниженному латентному периоду длиннохвостой белозубки (Гигантской белозубки) в демонстрации самцу задней части и движения хвостом в направлении самца. Увеличенный уровень ГнРГ усиливает активность тестостерона у самцов, превышая активность естественного уровня тестостерона. Введение ГнРГ самцам птиц сразу после агрессивного территориального столкновения приводит к увеличению уровня тестостерона по сравнению с наблюдаемым естественным уровнем во время агрессивного территориального столкновения . При ухудшении работы системы ГнРГ наблюдается аверсивный эффект на репродуктивную физиологию и материнское поведение. По сравнению с самками мышей с нормальной системой ГнРГ, самки мышей с 30% снижением количества нейронов, секретирующих ГнРГ, меньше заботятся о потомстве. Эти мыши, более вероятно, будут оставлять детенышей по отдельности, чем вместе, и больше времени займет поиск детенышей .

Применение в ветеринарии

Натуральный гормон также используется в ветеринарной медицине в качестве средства для лечения кистозного заболевания яичников у крупного рогатого скота. Синтетический аналог деслорелин используется при ветеринарном контроле репродуктивной функции с помощью имплантата с замедленным высвобождением препарата.

:Tags

Список использованной литературы:

Campbell RE, Gaidamaka G, Han SK, Herbison AE (Jun 2009). «Dendro-dendritic bundling and shared synapses between gonadotropin-releasing hormone neurons». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 106 (26): 10835–40. doi:10.1073/pnas.0903463106. PMC 2705602. PMID 19541658.

Brown RM (1994). An introduction to Neuroendocrinology. Cambridge, UK: Cambridge University Press. ISBN 0-521-42665-0.

Ehlers K, Halvorson L (2013). «Gonadotropin-releasing Hormone (GnRH) and the GnRH Receptor (GnRHR)». The Global Library of Women"s Medicine. doi:10.3843/GLOWM.10285. Retrieved 5 November 2014.

Антагонизм среди микробов. Работы И. И. Мечникова в этой области. Микробы- антагонисты как продуценты антибиотиков.

Антагонисты кальция в лечении артериальной гипертонии у беременных

Эндогенный гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ) секретируется в пульсирующем (цирхоральном) ритме с частотой 60–90 имп./ч. Агонисты гонадолиберина при длительном применении непрерывно блокируют рецепторы гонадотрофов гипофиза (секретирующих гонадотропные гормоны), вызывая первоначально кратковременную стимуляцию (агонистический эффект); которая в дальнейшем (7–14-й день от момента введения агониста) сменяется исчезновением рецепторов с поверхности гонадотрофов, что приводит к длительной блокаде синтеза ФСГ и ЛГ и, соответственно, половых стероидов (концентрация эстрадиола снижается до постменопаузального уровня). Низкая эстрогенная насыщенность сопровождается подавлением пролиферативных процессов в эндометрии, формированием его атрофии и прекращением менструаций. Данный феномен обозначают термином «медикаментозная кастрация». Побочные эффекты агонистов гонадолиберина обусловлены развитием гипоэстрогенного состояния (приливы, гипергидроз, головная боль, сухость влагалища, смена настроения, депрессия, деминерализация костей, снижение либидо). Благодаря своей полипептидной структуре агонисты ГнРГ разрушаются в ЖКТ, поэтому внутрь не применяются. Агонисты ГнРГ применяют для лечения многих гинекологических заболеваний: эндометриоза, гиперплазии эндометрия, миомы матки. При этом используют способность агонистов ГнРГ вызывать «медикаментозную кастрацию» или псевдоменопаузу в случае введения в непрерывном режиме. Лечение проводят в течение 3–6 месяцев, при этом наступает аменорея. Через 4–10 недель после отмены лекарственных средств менструации восстанавливаются.

Противопоказаниями к применению агонистов ГнРГ являются:

· гиперчувствительность к действующему веществу;

· беременность и лактация.

Для лечения гиперпластических процессов эндометрия применяются следующие агонисты гонадолиберина (аГнРг ). Золадекс (Zoladex) - гозерелина ацетат - 3,6 мг (депо); Декапептил (Decapeptyl); Диферелин (Diphereline) - трипторелин - 3,75 мг (депо). Препарат назначают в виде внутримышечных или подкожных инъекций, по 1 инъекции каждые 28 дней. Первую инъекцию делают в интервале с 1-го по 5-й день цикла (как правило, на 2-й день). Несмотря на успехи гормональной терапии гиперпластических процессов эндометрия, хирургическое вмешательство по-прежнему остается ведущим методом лечения атипических изменений слизистой оболочки тела матки.

Нередко причиной формирования гиперпластических процессов в эндометрии в постменопаузе являются гиперпластические процессы в яичниках и (или) гормонально-активные опухоли. Поэтому, у таких больных проводят тщательное обследование яичников, включая (при необходимости) лапароскопию. Выявление патологической трансформации яичников служит показанием для хирургического вмешательства (удаление матки с ее придатками). Для оценки эффективности проведенного лечения через 3 месяца рекомендуется провести ультразвуковое исследование органов малого таза. После окончания лечения (спустя 6 месяцев) производится контрольное раздельное диагностическое выскабливание с гистероскопией.

Диспансерное наблюдение продолжается 12–24 месяца с динамическим УЗИ-контролем. Показанием для снятия с диспансерного наблюдения является достижение стойкой менопаузы или нормализация менструального цикла. Своевременная диагностика и лечение гиперпластических процессов эндометрия, адекватное комплексное лечение способствует предотвращению рецидивов заболевания, предупреждению развития рака эндометрия (таблица 1).