Srdeční glykosidy (kardiosteroidy)

Srdeční glykosidy jsou komplexní bezdusíkaté léky rostlinného původu, které mají selektivní kardiotonický účinek.

Léčivé vlastnosti rostlin obsahujících srdeční glykosidy jsou známy již dlouhou dobu. 1600 před naším letopočtem mořská cibule se používala jako emetikum, projímadlo a protizánětlivé činidlo. Využití srdečních glykosidů ve vědecké medicíně začalo na konci 18. století. V roce 1785 vyšla monografie anglického lékaře Williama Whiteringa (zpráva o digitalisu a některých léčivých aspektech jeho působení, poznámky o praxi při léčbě otoků a jiných chorob). Whitering zjistil, že digitalis zvyšuje srdeční kontrakce a jeho diuretický účinek na otoky je sekundární. Whitering také položil základy digitalizace, tedy použití digitalisu k vyvolání nevolnosti a zvracení. V roce 1875

Oswald Schmiedeberg izoloval digitalisový glykosid digitoxin. V Rusku se studiem digitalisu jako léku na srdce začalo v 19. století chirurgem S. A. Reichem a terapeutem S. P. Botkinem, který vyvinul dávkovací režim pro digitalis, zorganizovali laboratoř na klinice, kde fyziolog I. P. Pavlov zjistil účinek digitalisu na centrálního nervového systému, N A. Bubnov studoval farmakodynamiku jarního adonisu. V 19. století D. Livingston a D. Kirk popsali bradykardický účinek afrických jedových projektilů ze semen strofanthus. Profesor petrohradské lékařsko-chirurgické akademie, toxikolog E.V. Pelikán prokázal specifický účinek strofantu na srdce žáby. Na Ukrajině akademik N. D. Strazhesko (Kyjev) zdůvodnil princip podávání strofantinu, akademik A. I. Cherkes v roce 1949 prokázal příznivý účinek srdečních glykosidů na trofismus myokardu při srdečním selhání.

Jsou známy polosyntetické přípravky glykosidů: methylazid, adedoxin, strophanthindin acetát, které se v některých zemích používají v omezené míře. Existují dvě klasifikace srdečních glykosidů – podle původu a podle farmakokinetických vlastností.

Klasifikace srdečních glykosidů podle původu:

Přípravky I. Digitalis (Digitální):

Nachový (purpurea) - digitaltoxin (v posledních letech se nepoužívá)

Vlněný (lanata) - digoxin, lanatosid (celanid).

II. Přípravy skupiny strofantus (Strophanthus):

Strophanthinus Kombe - strofantin-K;

Strophanthinus zdarma - etrofanthin-G.

A II. Přípravky z konvalinky (Convallaria majalis) - korglykon, tinktura z konvalinky.

IV. Přípravky jarního adonisu (Adonis vernalis) - infuze byliny adonis.

Na základě farmakokinetických vlastností se také dělí na

Nepolární (digitoxin), který je zcela absorbován v trávicím kanálu (95-97 %), pevně se váže na plazmatické proteiny, je metabolizován v játrech, podléhá enterohepatální cirkulaci, poté se vylučuje močí, stolicí a hromadí se. Účinek nastává během 1,5-2 hodin a je zcela eliminován během 14-21 dnů.

Středně polární (digoxin, celanid, nálev z byliny adonis). Biologická dostupnost digoxinu je 70–80 %, 20–30 se váže na plazmatické bílkoviny %. Biologická dostupnost Celanidu 40-60 %. Léky se částečně přeměňují v játrech, vylučují se převážně močí a akumulují se méně než digitoxín. Nástup účinku po 30-120 minutách. při perorálním podání 5-30 minut při intravenózním podání. Úplná eliminace je pozorována po 5-7 dnech.

Polar (strophanthin, korglykon) se podávají převážně do (existují potahované tablety, které se vstřebávají ve střevě (u omezených kategorií pacientů), při perorálním podání se prakticky nevstřebávají, mírně se vážou na bílkoviny a nejsou biotransformovány ve játra se nehromadí, jsou vylučovány močí. Nástup účinku je 5-10 minut, úplná eliminace je 1-3 dny.

Stanovení biologické aktivity srdečních glykosidů (standardizace) se provádí u žab, koček, holubů, stanovením množství léčiva, které způsobuje zástavu srdce v systole u žab a v diastole u koček a holubů určité hmotnosti.

Rostliny obsahují primární (genuinni) glykosidy, při sušení a skladování vznikají sekundární srdeční glykosidy.

Během hydrolýzy se srdeční glykosidy rozkládají na cukernou část (glykon) a čistou sacharózovou část (aglykon). Glykon je reprezentován specifickými (digitoxóza apod.) a nespecifickými (glukóza aj.) cukry (mohou být od jednoho do čtyř) a určuje farmakokinetiku srdečních glykosidů (rozpustnost ve vodě, lipidy, kyseliny, zásady, průchod buněčnými membránami , rychlost absorpce v gastrointestinálním traktu, receptorová afinita, síla vazby s plazmatickými proteiny). Aglykon je reprezentován steroidním kruhem a laktonovou 6- nebo 5-člennou skupinou, určuje chemický název (bufadienolidy nebo cardenolidy) a farmakodynamiku srdečních glykosidů. Farmakologie srdečních glykosidů souvisí především s jejich účinky na kardiovaskulární, močový a nervový systém. Hlavní farmakologické účinky srdečních glykosidů při ovlivnění myokardu:

Pozitivně inotropníakce (zvýšená síla kontrakcí a zkrácení systoly, v důsledku čehož se zvyšuje srdeční výdej), na EKG je určováno zvýšením amplitudy vlny R, zúžením komplexu QRS, vyhlazením nebo inverzí vlny T.

Negativní chronotropníakce (prodloužení diastoly a zpomalení srdeční frekvence) na EKG je určeno prodloužením intervalu RR. To vytváří příznivé podmínky pro obnovu energetických zdrojů myokardu.

Negativní dromotropní účinek(zpomalení vedení vzruchů převodním systémem srdce) zpomalení rychlosti vzruchu ze sinusu do atrioventrikulárního uzlu. Při zpomalení vedení vzruchu atrioventrikulárním uzlem může dojít k atrioventrikulárním blokádám. Elektrokardiogram ukazuje prodloužení PQ intervalu.

V malých dávkách mohou srdeční glykosidy způsobit negativní bathmotropní účinek, ve velkých dávkách - pozitivní bathmotropní účinek. Ten je charakterizován zvýšením excitability myokardiálních a specializovaných myokardiálních buněk (automatismus). Na elektrokardiogramu byl zaznamenán výskyt extrasystol.

Hlavní účinek srdečních glykosidů při srdečním selhání je spojen s hemodynamickými účinky:

Posílení a zkrácení trvání systoly.

Zvýšení minutového objemu, tepového objemu (zvýšení síly kontrakcí a odstranění hyposystoly u pacientů se srdečním selháním), srdečního indexu, indexu iktu levé komory, ejekční frakce i přes eliminaci tachykardie.

Prodloužení diastoly.

Snížení srdeční frekvence (srdeční glykosidy současně způsobují bradykardii).

Přiblížení velikosti srdce k normálu.

Blíží se normálnímu (klesajícímu) žilního tlaku.

Blíží se normálnímu (zvyšujícímu se) krevnímu tlaku.

Zvýšení prokrvení srdce (zlepšení subendokardiálního oběhu, rychlost krevního oběhu, zlepšení reologických vlastností krve).

Snížení objemu cirkulující krve, konečného objemu krve, jejího diastolického tlaku v komorách a potřeby myokardu kyslíku.

Snížení krevního tlaku v cévách plicního oběhu, snižuje riziko plicního edému, zlepšuje výměnu plynů a saturaci krve kyslíkem (mizí cyanóza, dušnost, hypoxie, metabolická acidóza).

Snížení otoku.

Zvýšená diuréza (zvýšení krevního oběhu v ledvinách, filtrace primární moči, potlačení sekrece aldosteronu, reninu, vasopresinu a zpětné vstřebávání iontů sodíku a vody a zadržování iontů draslíku v těle).

K + -Na + -ATPáza je považována za specifický receptor pro srdeční glykosidy. Mechanismus realizace pozitivně inotropního účinku lze reprezentovat jako výsledek zvýšení obsahu ionizovaného vápníku v kardiomyocytu v důsledku:

Blokáda K + -Na + -ATPázy (usnadněna interakcí s hořčíkem) v důsledku interakce s SH skupinami ATPázy, snížení intracelulárního obsahu K +, zvýšení koncentrace Na +, což vede k depolarizaci membrány, otevření napěťově závislé vápníkové kanály stimulující výměnu Na + - Ca 2+.

Posílení transmembránového toku vápníku a uvolňování vápníku ze sarkoplazmatického retikula v důsledku komplexace srdečních glykosidů s Ca2 + a biomembránových prvků, což eliminuje tropomyosinovou depresi aktomyosinu a aktivuje myosin ATPázu.

Uvolňování katecholaminů z labilních depot a stimulace adenylátcyklázy (cAMP-dependentní mechanismy).

Změny fyzikálně-chemických vlastností a konformace kontraktilních proteinů, což usnadňuje jejich interakci s vápníkem, zvýšení ATPázové aktivity myosinu s uvolněním energie nutné pro kontrakci.

Uvolnění endogenního digitalisopodobného faktoru, který má podobný účinek na srdeční glykosidy na Na+-K+ATPázu.

Prodej trofického efektu srdečních glykosidů (obnovení energie, plastů, metabolismu lipidů a elektrolytové rovnováhy), snížení potřeby kyslíku a spotřeby energie myokardem, stabilizace membrán lysozomů.

Srdeční glykosidy mají také bradykardický účinek. Snížení srdeční frekvence je spojeno s:

I. Negativní chronotropní (diastolický) účinek:

Stimulační účinek silné rázové vlny krve vyvržené ze srdce na baroreceptory aorty a karotického sinu, z nichž impulsy vstupují do centra bloudivého nervu. Nepolární srdeční glykosidy mohou přímo pronikat do BBB a stimulovat vagové jádro.

Zvýšené uvolňování acetylcholinu z nervových zakončení, inhibice aktivity cholinesterázy.

Zvýšená citlivost m cholinergních receptorů na acetylcholin.

Eliminace Bainbridgeova reflexu, zvýšení návratu žilní krve do srdce.

II. S negativním dromotropním účinkem:

Zpomalení vedení vzruchů se zvyšujícím se vlivem bloudivého nervu a přímé pokračování refrakterní periody.

Snížení frekvence komorových kontrakcí u tachysystolické formy fibrilace síní, prodloužení diastoly, zlepšení intrakardiální a systémové hemodynamiky.

Srdeční glykosidy zvyšují diurézu v důsledku inhibice aktivity Na + -K + - ATPázy tubulárního epitelu, snížení reabsorpce sodíku, zrychlení metabolismu a snížení syntézy aldosteronu, zlepšení hemodynamiky (zvýšený průtok krve ledvinami a glomerulární filtrace, snížená hydrofilita intersticia zvýšená resorpce intersticiální tekutiny). Srdeční glykosidy mají uklidňující účinek na centrální nervový systém, tlumí aktivitu Na + -K + -ATPázy neuronů. Srdeční glykosidy zlepšují funkci jater, gastrointestinálního traktu a dalších orgánů. Přípravky Digitalis mohou zvýšit srážlivost krve.

Indikace stagnace:

Akutní (hlavně korglykon, strofantin, případně digoxin) a chronické srdeční selhání způsobené poruchou kontraktilní aktivity. V posledních letech jsou srdeční glykosidy předepisovány především u městnavého chronického srdečního selhání druhé, třetí nebo čtvrté funkční třídy.

Paroxysmální tachykardie.

Fibrilace síní (flutter síní).

Srdeční glykosidy jsou doporučovány jako první volba u pacientů se systolickou srdeční dysfunkcí, bez ohledu na její závažnost v případě tachysystolické fibrilace síní. Při léčbě chronického srdečního selhání jsou srdeční glykosidy předepisovány v režimu pomalé digitalizace. Při akutním srdečním selhání je možné ordinovat v režimu rychlé digitalizace.

Zvažuje se referenční lék digoxin. Digoxin je lék z náprstníku vlněného, ​​standardního léku ze skupiny srdečních glykosidů. Výrazný systolický, diastolický účinek, diuretický účinek. Vyloučí se z těla rychleji než digitaltoxin. Začíná působit rychleji než digitoxin, ale je horší než strofantin a korglykon. Doba účinku je kratší než u digitoxinu, ale delší než u strofantinu a korglykonu.

Farmakokinetika. Při vnitřním použití se rychle a téměř úplně vstřebává v trávicím traktu. Biologická dostupnost v závislosti na lékové formě je 60-85 % (současné podávání s jídlem snižuje rychlost absorpce). Terapeutické koncentrace v krevním séru je dosaženo po 1:00, maximálně po 1,5 hodině. Nástup účinku léku po perorálním podání je 30 minut - 2:00, po intravenózním podání - 5-30 minut. Terapeutická koncentrace v krvi je 0,5-2 ng/ml, vazba na krevní bílkoviny je 20-25%. Průměrný poločas rozpadu je 58 hodin v závislosti na věku a pohlaví (u mladých lidí 36 hodin, v

klonální - 68 hodin), s anurií se zvyšuje na několik dní. Doba působení je cca 6 dní. Lék je mírně metabolizován v játrech, 50–70 % se vylučuje v nezměněné podobě močí. U některých pacientů se léčivo přeměňuje v tlustém střevě pod vlivem střevní mikroflóry a vylučuje se stolicí. U pacientů s chronickým srdečním selháním je renální clearance digoxinu snížena.

Digoxin se používá častěji než jiné srdeční glykosidy při městnavém chronickém srdečním selhání, systolické dysfunkci a arytmiích (fibrilace síní, supraventrikulární paroxysmální tachykardie, flutter síní), existují zprávy o použití při plicním edému. Jeho dávkování u chronického srdečního selhání se provádí v režimu pomalé digitalizace. Vedlejší efekty: gastrointestinální (dyspepsie, nevolnost, ztráta chuti k jídlu). Srdeční (poruchy rytmu a vedení: bradykardie, polytopická extrasystola, bigeminie, trigeminie, částečná nebo úplná atrioventrikulární blokáda). Neurologické (bolesti hlavy, únava, úzkost, poruchy zraku včetně barvocitu). Méně často se vyskytují poruchy vodní bilance (snížená diuréza, zvýšená tělesná hmotnost), gynekomastie, alergie (kožní vyrážky), akutní psychóza, deprese, trombocytopenie, eozinofilie.

Předepisování doplňků vápníku snižuje vstřebávání digoxinu a zvyšuje riziko arytmií. Proarytmické účinky jsou pozorovány při kombinaci s léky snižujícími koncentraci draslíku v krvi (thearidní a kličková diuretika, glukokortikoidy, soli lithia, amfotericin B). Verapamil a chinidin přispívají ke zvýšení koncentrace digoxinu v krvi a riziku intoxikace. Rifampicin a sulfasalazin snižují koncentraci digoxinu v krvi.

V strophanthin-K , strofantin-G , korglycona Systolický účinek je oproti preparátům digitalis výraznější než diastolický. Účinek strofantinu a korglykonu nastává rychleji než u preparátů digitalis, ale jeho trvání je kratší. Korglykon (nový galenický lék) je méně toxický než strofantin a má výraznější uklidňující účinek na centrální nervový systém. Strophanthin a korglikon jsou často předepisovány k léčbě akutního srdečního selhání a plicního edému. V současné době se vyrábí ve formě potahovaných tablet pro absorpci ve střevech. Jsou součástí komplexních potahovaných tabletových přípravků (homviocorin-N aj.).

Celanid působí na srdce podobně jako ostatní digitalisová léčiva, oproti digoxinu však účinek nastává rychleji a kumulace je nepatrná. Ve srovnání se strofanthinem má droga silnější bradykardický účinek. Celanid se používá k léčbě akutního a chronického oběhového selhání.

Infuze byliny adonis obsahuje glykosidy, z nichž aktivní je adonizid. Povahou účinku jsou adonisové glykosidy blízké digitalisovým glykosidům, ale jsou méně aktivní ve svém účinku na systolu, diastolický účinek je méně výrazný a mají menší vliv na tonus bloudivého nervu. Adonisové glykosidy mají větší uklidňující účinek na centrální nervový systém než digitalisové glykosidy. Přípravky adonis mají zároveň výrazný dráždivý účinek na trávicí kanál. Přípravky Mountain of color se používají především jako sedativa při vegetativních neurózách, dystoniích apod. Součástí směsi ankylozující spondylitidy je nálev z byliny adonis s bromidem sodným a kodeinfosfátem. Extrakt z byliny adonis je obsažen v přípravcích Cardiofit a Cardiolin.

Metody léčby syndromu předávkování srdečními glykosidy (glykosidová intoxikace) zahrnují: výplach žaludku aktivním uhlím (nebo enterosorbenty), atropin sulfát, Zeleninové kapky - na bradykardii, antiarytmika, nesnižují AV vedení (difenin, lidokain) - na komorové arytmie, draslík suplementy (panangin, asparkam, chlorid draselný aj.), donory sulfhydrylových skupin (unithiol, acetylcystein aj.) - pro chemickou inaktivaci, komplexony (NaEDTA), přípravky vitamínů B a E. Dále metabolitové přípravky - riboxin, neoton , cytochrom C aj., protilátky proti digoxinu, purifikované z globulinů - FAB fragmenty (digitod, digibid aj.), anti-digoxinové sérum - jsou v jiných zemích předepisovány k chemické inaktivaci. Pro snížení arytmogenního účinku je možné předepsat β-adrenokblokátory, avšak s přihlédnutím k možnému bradykardickému účinku. Elektropulzní terapie je předepsána, když je léčba drogami neúčinná.

	drogy
ALP inhibitory	enalapril, kaptopril, lisinopril, ramipril
β-blokátory	bisoprolol, karvedilol, metoprolol sukcinát, nebivolol
diuretika	furosemid, torasemid, hydrochlorothiazid, indapamid
Blokátory receptoru angiotenzinu II	kandesartan, valsartan
srdeční glykosidy	digoxin
	isosorbiddinitrát, isosorbidmononitrát
Neglykosidová izotropní činidla	dopamin, dobutamin, levosimendan
	simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin
antitrombotika	warfarin

Klinická farmakologie srdečních glykosidů. Vlastnosti farmakodynamiky a farmakokinetiky různých léčiv. Indikace a kontraindikace pro použití. Nežádoucí nežádoucí účinky. Interakce léků při podávání v kombinaci s léky z jiných skupin. Metody hodnocení účinnosti a bezpečnosti

Srdeční glykosidy se používají při srdečním selhání díky kombinaci jejich tří hlavních farmakodynamických účinků: negativně chronotropního, neuromodulačního a pozitivně inotropního.

Za více než dvě stě let užívání zájem o tuto skupinu drog opadl a byl znovu oživen. Některé aspekty klinického použití nebyly dosud plně prozkoumány.

Tradičně se srdeční glykosidy dělí na polární (hydrofilní) a nepolární (lipofilní). Polární srdeční glykosidy se dobře rozpouštějí ve vodě, špatně v lipidech, jsou nedostatečně vstřebávány gastrointestinálním traktem, mírně se vážou na bílkoviny krevní plazmy, prakticky nepodléhají biotransformaci a jsou vylučovány převážně ledvinami. Do této skupiny léků patří strofontin, korglykon.

S poklesem polarity se glykosidy stávají lipofilnějšími, zvyšuje se absorpce v gastrointestinálním traktu, ve větší míře se vážou na bílkoviny krevní plazmy a podléhají biotransformaci v játrech.

Podle stupně lipofility v pořadí jejího zvýšení lze srdeční glykosidy rozdělit následovně: lanatosid C ‹ digoxin ‹ methyldigoxin ‹ digitoxin.

V klinické praxi zůstávají důležité digoxin, lanatosid C a strofantin. Digitoxin se používá zřídka kvůli vysokému T1/2 a farmakodynamické účinky korglykonu jsou nejméně výrazné. Použití strofantinu je omezeno na hospitalizace. Methyldigoxin se od digoxinu liší lepší vstřebatelností, která však významně neovlivňuje hlavní farmakodynamické parametry, takže se lék prakticky nepoužívá.

Srdeční glykosidy inhibují Na +, K +, - ATPázu (sodná pumpa) kardiomyocytů. V důsledku toho se sodíkové ionty hromadí v cytoplazmě, což zvyšuje obsah iontů vápníku a stimuluje interakci aktinových a myosinových filamentů.

Hlavní farmakodynamické účinky srdečních glykosidů jsou pozitivní a ionotropní, negativně dromotropní a chronotropní účinky. Pozitivní bathmotropní účinek se projevuje při podávání léčiv v subtoxických a toxických dávkách (spojeno se zvýšením obsahu Ca 2+ v buňce a snížením K +).

Pozitivně inotropní účinek srdečních glykosidů se projevuje zvýšením síly a rychlosti kontrakce myokardu. V důsledku zvýšené kontraktility se zvyšují zdvihové a minutové objemy. Snížení end-systolického a end-diastolického objemu srdce spolu se zvýšením tonu kardiomyocytů vede ke zmenšení velikosti srdce a snížení potřeby kyslíku myokardem.

Negativní dromotropní účinek srdečních glykosidů se projevuje zvýšením refrakternosti atrioventrikulárního uzlu, proto se tyto léky používají při záchvatech supraventrikulárních tachykardií a tachyarytmií. U tachysystolické formy fibrilace síní pomáhají srdeční glykosidy snižovat frekvenci komorových kontrakcí, prodlužují diastolu, což vede ke zlepšení intrakardiální a systémové hemodynamiky. U pacientů s poruchou atrioventrikulárního vedení mohou srdeční glykosidy způsobit další zhoršení, až AV blokádu a výskyt záchvatů Moragnyi-Adams-Stokes.

U Wolff-Parkinson-White syndromu srdeční glykosidy, zpomalující AV vedení, podporují vedení vzruchů obcházející AV uzel a tím vyvolávají rozvoj paroxysmální tachykardie.

Negativní chronotropní účinek srdečních glykosidů je charakterizován snížením srdeční frekvence, zejména v důsledku snížení automatiky sinusového uzlu. Srdeční glykosidy zvýšením tonusu n. vagus (v důsledku reflexu z receptorů oblouku aorty a karotického sinu se zvýšením srdečního výdeje) snižují tlak v ústí duté žíly a pravé síně, což vede k eliminaci Bainbridgeova reflexu, eliminovat reflexní aktivaci sympatického nervového systému v reakci na zvýšení srdečního výdeje.

V posledních letech se velký význam přikládá neuromodulačnímu účinku srdečních glykosidů, který se rozvíjí při nízkých dávkách a je spojen s inhibicí sympatického nervového systému.

(snížení norepinefrinu v krvi). Inhibice Na +, K +, - ATPázy v epiteliálních buňkách renálních tubulů vede ke snížení reabsorpce Na + do distálních renálních tubulů a snižuje se sekrece reninu.

Absorpce digoxinu v gastrointestinálním traktu do značné míry závisí na aktivitě transportního proteinu enterocytů, glykoproteinu P. Biotransformace srdečních glykosidů v játrech je dána jejich polaritou – čím vyšší je lipofilita, tím aktivněji jsou metabolizovány. Biologická dostupnost digoxinu je 50–60 %, lanatosidu C 15–45 %. Nízkopolární léky mají největší afinitu k proteinům krevní plazmy, zatímco polární léky mají nejmenší afinitu.

Srdeční glykosidy se vyznačují velkým distribučním objemem (např. u digoxinu je to 7 l/kg), to znamená, že se hromadí především ve tkáních (hlavně v kosterních svalech). Srdeční glykosidy špatně pronikají do tukové tkáně. Proto by se u obézních pacientů měla dávka léku vypočítat spíše na základě ideální než skutečné tělesné hmotnosti. Přibližně u 10 % pacientů je možný střevní metabolismus digoxinu pod vlivem střevní mikroflóry, což může být příčinou nízkých koncentrací léčiva v krevní plazmě.

Indikacemi pro použití srdečních glykosidů jsou srdeční selhání a fibrilace/flutter síní.

V některých případech se srdeční glykosidy používají k prevenci reciproční nodální atrioventrikulární tachykardie. Studium patogeneze srdečního selhání, vznik nových léků a zavádění principů terapie založené na medicíně založené na důkazech do klinické praxe zásadně změnily farmakoterapii srdečními glykosidy.

Srdeční selhání se sinusovým rytmem a fibrilací síní. Vytvoření ACE inhibitorů změnilo přístupy k terapii a umožnilo efektivně léčit pacienty se sinusovým rytmem v těžkém stavu bez předepisování srdečních glykosidů.

Opatrnost ohledně srdečních glykosidů byla dána i výsledky klinických studií léčiv s pozitivně inotropními účinky. U srdečního selhání s fibrilací síní byly nadále léky volby srdeční glykosidy. V roce 1997 byly publikovány výsledky velké placebem kontrolované studie, ve které neměl digoxin žádný vliv na prognózu pacientů. Digoxin si však u některých případů onemocnění se sinusovým rytmem, např. u pacientů s těžkým onemocněním, zachovává svou hodnotu při snižování příznaků srdečního selhání, a to i přes použití adekvátních dávek ACE inhibitorů, diuretik a betablokátorů. V současné době se začínají hojně využívat β-blokátory u fibrilace síní a srdečního selhání (digoxin se kombinuje s malými dávkami metoprololu, karvedilolu a bisoprololu s jejich následným postupným zvyšováním, poté se snížením tepové frekvence dávka digoxinu snižuje až do lék je zcela vysazen).

Pro rychlejší snížení C ss je zajištěn režim nasycovací dávky (digitalizace) srdečního glykosidu s přechodem na udržovací dávku. Podle zásad klinické farmakologie byla digitalizace povinným krokem v léčbě srdečního selhání. V současné době se digitalizace používá jen zřídka kvůli nemožnosti předpovědět individuální citlivost pacienta na lék. Nové přístupy k léčbě srdečními glykosidy (použití nitrátů, ACE inhibitorů, antagonistů receptoru angiotensinu II typu 2, dobutaminu, dopaminu) navíc umožňují stabilizovat stav pacienta, aniž by došlo k jeho saturaci srdečními glykosidy. Rovněž je nutné vzít v úvahu přítomnost různých rizikových faktorů intoxikace glykosidy při srdečním selhání (nerovnováha elektrolytů, užívání léků zvyšujících obsah srdečních glykosidů v krevní plazmě).

Absolutní kontraindikací použití srdečních glykosidů je intoxikace glykosidy. Relativní kontraindikace - nemocný sinus syndrom a AV blokáda - blokáda I - II stupně (nebezpečí zhoršení dysfunkce sinusového uzlu a dalšího zpomalení vedení atrioventrikulárním uzlem), komorové arytmie, fibrilace síní v kombinaci s Wolff-Parkinson-White syndromem, sinusová bradykardie.

Srdeční glykosidy není vhodné používat u srdečního selhání bez poruchy systolické funkce levé komory (hypertrofická kardiomyopatie, aortální stenóza, mitrální stenóza se sinusovým rytmem, konstruktivní perikarditida).

Intoxikace glykosidy se vyvine u 10–20 % pacientů užívajících tyto léky, což je způsobeno malou šířkou terapeutického účinku srdečních glykosidů (toxické dávky léků překračují optimální terapeutické dávky nejvýše 1,8–2krát).

Intoxikaci srdečními glykosidy podporuje stáří, pozdní stadia chronického srdečního selhání, těžká dilatace srdce, infarkt myokardu v akutní fázi, těžká ischemie myokardu, zánětlivé léze myokardu, hypoxie jakékoli etiologie, hypokalémie a hypomagnezémie, hyperkalcémie , dysfunkce štítné žlázy, zvýšená aktivita sympatiku, respirační selhání, selhání ledvin a jater, poruchy acidobazické rovnováhy (ABC), hypoprotinémie, elektrická pulzní defibrilace, genetický polymorfismus glykoproteinu P.

Inotropní účinek srdečních glykosidů zesilují adrenomimetika (isoprenalin, norepinefrin, adrenalin), arytmogenní účinek eliminují antiarytmika skupiny I (chinidin, prokainamid) a II (lidokain, fenytoin).

Interakce s jinými léky vede k oslabení hlavního účinku srdečních glykosidů nebo ke zvýšení jejich toxického účinku:

1) snížení absorpce srdečních glykosidů způsobují antacida (zvýšená gastrointestinální motilita) a léky snižující hladinu lipidů (cholestyramin);

2) zvýšená absorpce je pozorována pod vlivem anticholinergních léků, které oslabují střevní motilitu (atropin);

3) bradykardie se zvyšuje při současném užívání beta-blokátorů, reserpinu, chinidinu, verapamilu;

4) atrioventrikulární vedení se zpomaluje ve větší míře pod vlivem β-blokátorů, chinidinu a dalších antiarytmik skupiny I;

5) zvýšené arytmogenní vlastnosti jsou možné při interakci s diuretiky, β-adrenergními agonisty, reserpinem, klonidinem a antagonisty vápníku.

Intoxikace srdečními glykosidy se projevuje změnami v trávicím traktu (bolesti břicha, nechutenství, nevolnost, zvracení), centrálním nervovém systému (bolesti hlavy, únava, úzkost, nespavost, apatie), zrakových funkcí (výpadek zorného pole, světloplachost, poruchy barevnosti vnímání, vidění pohybujících se bodů, svítících lemů atd.), srdeční frekvence a vedení, EKG (žlabovitá deprese ST segmentu). Riziko intoxikace srdečními glykosidy se zvyšuje s hypokalémií.

U 30 % pacientů jsou prvním a jediným projevem intoxikace digitalisem poruchy rytmu a vedení.

Srdeční glykosidy způsobují téměř všechny arytmie, včetně ventrikulární extrasystoly, supraventrikulární a ventrikulární tachykardie, fibrilace síní a fibrilace komor. Často se u pacienta vyskytuje několik typů arytmií současně.

Při hodnocení účinnosti srdečních glykosidů je třeba rozlišovat stabilní a dekompenzované srdeční selhání. V případě dekompenzace zahrnuje farmakoterapie integrovaný přístup, spočívající ve změně dávkovacího režimu (resp. preskripce) všech hlavních skupin léčiv (diuretika, ACE inhibitory, antagonisté receptoru angiotenzinu II, nitráty). Nedílnou součástí takové taktiky je podávání srdečních glykosidů.

Výsledky léčby závisí na racionálním užívání všech těchto léků, např. pro snížení srdeční frekvence při fibrilaci síní je nutné předepsat adekvátní dávku diuretik. Na druhou stranu je nesprávné vysvětlovat zvýšení kontraktility myokardu pouze užitím srdečních glykosidů, neboť současně pacient užívá léky ovlivňující pre- a post-zátěž srdce, což vede ke změně síla srdečních kontrakcí. Proto hodnocení účinnosti srdečních glykosidů při dekompenzaci odráží výsledky použití celého komplexu terapeutických opatření (za předpokladu, že koncentrace digoxinu v krevní plazmě je v terapeutickém rozmezí). Při stabilním srdečním selhání, kdy lékař předepisuje srdeční glykosidy navíc k aktuálnímu léčebnému režimu, dynamika dušnosti, tolerance zátěže a srdeční frekvence odráží účinek pouze srdečních glykosidů (přičemž dávkovací režim ostatních léků zůstává nezměněn) .

Hodnocení bezpečnosti spočívá v provedení opatření k prevenci a identifikaci projevů intoxikace glykosidy.

Intoxikace glykosidy je historicky zavedený pojem, který odráží soubor nežádoucích klinických a laboratorních ukazatelů, které se vyvíjejí při užívání srdečních glykosidů. Příznaky intoxikace se mohou objevit ještě dříve, než se rozvine klinický účinek léků. Dříve se tomu říkalo nesnášenlivost srdečních glykosidů; V současné době pojem intolerance zahrnuje intoxikaci glykosidy.

Hlavními opatřeními k prevenci intoxikace glykosidy jsou anamnéza (identifikace známek intoxikace), kontrola pulsu, kontrola srdeční frekvence, EKG („korýtkovitá“ ST deprese, ke které dochází při léčbě glykosidy, zkrácení Q-T, změny T nekorelují s koncentrací léčiv v krevní plazmě; izolované od ostatních známek by neměly být považovány za známky saturace srdečními glykosidy nebo projevy intoxikace), obsah draslíku v krvi, funkční stav ledvin (obsah kreatinu a dusíku a močovina v krvi), obsah digoxinu v krevní plazmě, úprava dávky léků, které interagují se srdečními glykosidy.

Návrat k číslu

Klinická farmakologie srdečních glykosidů

Autoři: A.N. Belovol, doktor lékařských věd, profesor, člen korespondent. Akademie lékařských věd Ukrajiny, I.I. Knyazkova, MD, docentka, Ústav vnitřního lékařství č. 1 a klinické farmakologie, Charkov National Medical University

souhrn

Digoxin je jedním z nejstarších léků používaných k léčbě srdečního selhání (HF). Navzdory jeho více než 200leté historii používání zůstává úloha digoxinu a dalších srdečních glykosidů (CG) při srdečním selhání předmětem pokračujících debat. Zastánci užívání digoxinu tvrdí, že jeho mírné pozitivně inotropní vlastnosti při perorálním podání pomáhají předcházet dekompenzovanému srdečnímu selhání a zlepšují příznaky nízkého srdečního indexu. Odpůrci tvrdí, že kontinuální pozitivně inotropní účinky digoxinové terapie ve skutečnosti urychlují smrt buněk myokardu.

Blahodárné účinky digitalisových preparátů jsou známy již po staletí, ale oficiálně byly představeny veřejnosti až v roce 1785, kdy W. Withering, anglický botanik a lékař, poprvé popsal použití digitalisu k léčbě městnavého srdečního selhání a dalších nemocí. . Monografie také přinesla zprávu o účinnosti a toxicitě listů náprstníku Digitalis purpurea(Obr. 1) . Autor spojil účinek digitalisu u pacientů se slabým a nepravidelným pulzem a vodnatelností s diuretickým účinkem.

V 19. století byl digitalis nazýván srdečním sedativem a emetikem. Na počátku 20. století byl popisován dobrý účinek digitalisu s častým a nepravidelným rytmem a slabý účinek se vzácným a pravidelným. Tedy v 19. – počátkem 20. století. velký význam byl přikládán negativně chronotropnímu účinku digitalisu. Teprve na počátku 20. let 20. století byla poprvé objevena schopnost náprstníku zvýšit kontraktilitu srdečních vláken. V 60. letech 20. století série klasických studií skupiny E. Sonnenblicka plně prokázala pozitivně inotropní účinek digitalisu. Zároveň však byl potvrzen negativně chronotropní účinek digitalisu a popsána jeho schopnost ovlivňovat nervus vagus. Následné studie prokázaly disociaci cizích a chronotropních účinků SG. Koncem 70. let však bylo použití digoxinu zpochybněno, protože několik nerandomizovaných studií (z nichž většina nehodnotila funkci levé komory) nedokázalo dosáhnout klinického přínosu u pacientů se srdečním selháním a sinusovým rytmem. Navíc byl zaznamenán vysoký výskyt nebezpečných nežádoucích reakcí (intoxikace glykosidy), což bylo spojeno se stejně vysokou úmrtností – více než 40 %. Tyto údaje vedly ke snížení pozornosti věnované jeho použití a vývoji nových terapeutických možností, včetně silných diuretik, vazodilatancií a nových inotropních léků vyvinutých jako alternativy u rostoucí populace pacientů se srdečním selháním. V 90. letech došlo k obnovení zájmu. Bylo prokázáno, že SG jsou schopny blokovat periferní sympatické impulsy, což potvrdilo neuromodulační vlastnosti těchto léků. Kromě toho bylo prokázáno:

- nová inotropní činidla zhoršují přežití;

- randomizované klinické studie prokázaly přínosy digoxinu v kombinaci s diuretiky a ACE inhibitory;

- Bylo zaznamenáno méně případů intoxikace glykosidy v důsledku většího rozpoznávání lékových interakcí, snížení dávky léku a monitorování sérových koncentrací digoxinu.

Ačkoli existují významné rozdíly ve farmakokinetice mezi více než 200 známými sloučeninami, farmakologické účinky SG jsou v zásadě podobné. Léky byly získávány z rostlin rodu Digitalis a Strophanthus. Ze semen Strophanthus gratus vylučují strofantin (ouabain) - hydrofilní, poměrně rychle působící SG. Z listů Digitalis purpurea se získává digitoxín az Digitalis lanata- digoxin ve formě lanatosidu C a deslanosidu. Z hlediska chemické struktury se digitoxin od digoxinu liší pouze nepřítomností hydroxylové skupiny na pozici 12, proto je hůře rozpustný ve vodě, což ovlivňuje jeho farmakokinetiku. V současné době je digoxin nejčastěji předepisovaným SG kvůli jeho pohodlným farmakokinetickým vlastnostem, alternativním způsobům podávání a rozšířeným metodám měření sérových koncentrací. Kromě toho je digoxin jediným lékem na srdeční selhání, který byl hodnocen v placebem kontrolovaných studiích u pacientů s chronickým srdečním selháním.

Všechny srdeční glykosidy mají podobnou strukturu a steroidní jádro s nenasyceným laktonovým kruhem v poloze 17 a jedním nebo více sacharidovými zbytky v poloze 3.

Bez uhlohydrátových zbytků se steroidní jádro s nenasyceným laktonovým kruhem molekuly nazývá genin nebo aglykon. Hlavní farmakodynamické účinky jsou způsobeny steroidní strukturou molekuly a vlastnosti cukerné části určují mnoho farmakokinetických charakteristik SG, jako je rychlost a úplnost absorpce, síla vazeb s proteiny a metabolické vlastnosti. Podle farmakokinetických vlastností jsou všechny SG rozděleny do tří skupin: skupina léčiv rozpustných v tucích, léčiva se střední rozpustností v tucích a léčiva rozpustná ve vodě. Zástupci první skupiny jsou digitoxín a beta-acetyldigitoxin. Do druhé skupiny patří digoxin, lanatosid C, methyldigoxin a meproscilarin, do třetí skupiny strofantin K, ouabain a glykosid konvalinky.

Mechanismus působení

Potlačení Na+,K+-ATPázy

Všechny SG aktivně, vysoce selektivně a reverzibilně potlačují membránovou Na+,K+-ATPázu vazbou na specifickou oblast extracelulární domény její α-podjednotky. Připojením Na+,K-ATPázy primárně po fosforylaci b-aspartátu, který je součástí cytoplazmatické domény a-podjednotky, srdeční glykosidy stabilizují Na+,K+-ATPázu v této tzv. E2P konformaci. Extracelulární K+ podporuje defosforylaci této domény (toto je počáteční fáze aktivního transportu K+ do buňky), což snižuje afinitu K+ k SG. To je částečně důvod, proč jsou některé jejich toxické účinky neutralizovány zvýšením extracelulárních hladin K+.

Pozitivně inotropní účinek

Během depolarizace předcházející každé kontrakci vstupují Na+ a Ca2+ do kardiomyocytu.

Ca2+ vstupuje do buňky kanálky typu L, což způsobuje uvolnění Ca2+ z intracelulární zásoby - sarkoplazmatického retikula. Čím více Ca2+ v cytoplazmě, tím silnější je kontrakce. Během repolarizace a relaxace kardiomyocytů je Ca2+ čerpán zpět do sarkoplazmatického retikula Ca2+-ATPázou a je také odstraňován z buňky Na+/Ca2+ výměníkem a sarkolemální Ca2+-ATPázou.

Důležité je, že schopnost Na+/Ca2+ výměníku odstraňovat Ca2+ závisí na koncentraci Na+ v buňce. SG potlačením membránové Na+,K+-ATPázy narušuje aktivní vylučování Na+ a vede k jeho akumulaci v cytoplazmě. V důsledku toho klesá transmembránový elektrochemický gradient pro Na+, na kterém závisí uvolňování Ca2+ během repolarizační fáze. Do sarkoplazmatického retikula se tedy pumpuje více Ca2+ a při následné depolarizaci bude jeho hladina v cytoplazmě ještě vyšší – v důsledku toho se zvyšuje kontraktilita myokardu.

Vliv na automaticitu a vodivost

Vliv SG na vedení v síních a komorách, stejně jako na automatiku různých kardiostimulátorů, není stejný; skládá se z přímých a nepřímých (nervovým systémem zprostředkovaných) účinků. V terapeutickém rozmezí (1-2 ng/ml) digoxin obvykle snižuje automatiku buněk sinusového a atrioventrikulárního uzlu a zvyšuje jejich maximální diastolický potenciál, což je způsobeno zvýšením parasympatiku a snížením tonu sympatiku. Prodlužuje se také efektivní refrakterní perioda atrioventrikulárního uzlu a snižuje se rychlost atrioventrikulárního vedení. Při vyšších koncentracích mohou SG způsobit sinusovou bradykardii nebo zástavu sinusového uzlu, stejně jako pomalé atrioventrikulární vedení až k atrioventrikulární blokádě. Navíc v takových koncentracích mohou způsobit zvýšení tonu sympatiku a přímo zvýšit automatiku, což je nebezpečné pro supraventrikulární a komorové arytmie. V důsledku zvýšení tonusu sympatiku a hladiny Ca2+ v buňce se zvyšuje rychlost spontánní diastolické depolarizace a také pravděpodobnost pozdních následných depolarizací, které mohou dosáhnout prahového potenciálu, což vede k výskytu opakované excitace. Heterogenní zvýšení automaticity v kombinaci s poklesem vodivosti v His-Purkyňově systému a v myokardu pracovní komory přispívá k rozvoji arytmií, včetně komorové tachykardie a fibrilace komor.

Vliv na tón sympatiku

Zvýšení tonusu sympatiku je jednou z fyziologických reakcí, ke kterým dochází, když srdeční výdej nemůže pokrýt metabolické potřeby orgánů a tkání (například při srdečním selhání). Je to částečně způsobeno poklesem citlivosti baroreflexu, což má za následek snížení baroreflexní suprese tonu sympatiku. Předpokládá se, že snížení citlivosti baroreflexu je také jedním z důvodů trvalého zvyšování hladin norepinefrinu, reninu a antidiuretického hormonu v plazmě, jakož i dalších ukazatelů aktivace neurohumorálních systémů spojených se srdečním selháním. Vysoký tonus sympatiku zpočátku pomáhá udržovat krevní tlak a srdeční výdej zvýšením síly a srdeční frekvence (HR), celkového periferního vaskulárního odporu a zadržováním soli a vody. V budoucnu však tyto důsledky nadměrné excitace sympatiku přispívají k progresi srdečního selhání.

Přímý vliv HS na citlivost baroreflexu z receptorů sinokarotidní zóny byl prokázán na izolovaných baroreceptorech zvířat, u kterých byla v experimentu indukována HF. Navíc v roce 1989 D. Ferguson a kol. zjistili, že u pacientů se středně těžkým a těžkým srdečním selháním po infuzi SG deslanosidu se zvýšilo prokrvení předloktí a srdeční index a srdeční frekvence se snížila. Zároveň došlo k jasnému poklesu sympatického vysílání do kosterního svalstva, což je indikátor sympatického tonusu. To s největší pravděpodobností není způsobeno inotropním účinkem deslanosidu, protože dobutamin (adrenergní stimulant, který také zvyšuje srdeční výdej) nesnížil sympatickou zprávu do svalů. Potlačení aktivace neurohumorálních systémů může významně přispět k účinku SG při srdečním selhání.

Účinky srdečních glykosidů na systolické srdeční selhání v terapeutických koncentracích jsou shrnuty níže.

1. Hemodynamické účinky:

Zvýšení srdečního výdeje a snížení tlaku v zaklínění plicních kapilár a celková systémová vaskulární rezistence:

- v klidu;

- při fyzické aktivitě;

- samostatně nebo v kombinaci s inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu nebo systémovými vazodilatátory;

- s dlouhodobou terapií.

Zvýšená ejekční frakce levé komory.

2. Neurohormonální účinky:

Vagomimetické působení.

Zlepšuje citlivost baroreceptorů.

Snížení koncentrace noradrenalinu v krevním séru.

Snížená aktivace renin-angiotenzinového systému.

Je možné přímé zvýšení sekrece aldosteronu.

Přímý sympatoinhibiční účinek.

Snížená koncentrace cytokinů.

Zvýšená sekrece atriálních a mozkových natriuretických peptidů.

3. Elektrofyziologické účinky:

Sinoatriální uzel: snížená automatika, výrazná sinoatriální blokáda u pacientů s dysfunkcí sinusového uzlu.

Atrium: neovlivňuje ani nezkracuje refrakterní periodu.

Atrioventrikulární (AV) uzel: snižuje rychlost vedení; zvyšuje efektivní refrakterní periodu; rozvoj srdečního bloku u pacientů s dysfunkcí AV uzlu; antegrádní zvýšení vedení přídatných AV drah.

Komora: neovlivňuje; při vyšších dávkách nebo při ischemii.

4. Cholinergní a antiadrenergní účinky.

Farmakokinetika

Farmakokinetické vlastnosti SG jsou uvedeny v tabulce. 1.

Při perorálním podání se digoxin vstřebává ze 70–80 % a začíná působit 1,5 hodiny po perorálním podání s poločasem 36–48 hodin. Rychlost vývoje účinků a trvání účinku digoxinu jsou uvedeny v tabulce. 2. Na začátku léčby digoxinem se jeho obsah v těle postupně zvyšuje a maxima dosahuje po 5 poločasech (8. den léčby). Podobně obsah digoxinu v plazmě po jeho vysazení exponenciálně klesá a 8. den po vysazení dosahuje extrémně nízkých hodnot.

Proto lze pacientům s normální nebo mírně poškozenou funkcí ledvin podávat digoxin jednou denně, čímž se obvykle do týdne dosáhne ustálených sérových koncentrací. Digoxin je převážně eliminován v nezměněné podobě a jeho clearance závisí na rychlosti glomerulární filtrace.

Při intravenózním podání začíná digoxin působit již ve 20. minutě, maximální účinek je pozorován po 1,5-4 hodinách. Zbývající farmakokinetické parametry se neliší od perorální formy léku, s výjimkou absorpce v gastrointestinálním traktu. Z tohoto důvodu by při převodu pacientů z intravenózního na perorální digoxin měla být tato dávka zvýšena o čtvrtinu. Digoxin se primárně hromadí spíše v kosterním svalstvu než v tukové tkáni, takže dávka musí být přizpůsobena svalové hmotě. Digoxin prochází placentou a jeho koncentrace v mateřské krvi a v pupeční žíle jsou stejné.

Pokud jde o účinnost SG u CHF, je třeba poznamenat, že v různých klinických situacích se mohou léky této třídy projevovat odlišně. V první řadě záleží na povaze základního rytmu. Při fibrilaci síní v důsledku zpomalení atrioventrikulárního vedení tedy pokles srdeční frekvence dosahuje vysokého stupně, což je i přes pozitivně inotropní efekt doprovázeno poklesem potřeby kyslíku myokardem. Při sinusovém rytmu je negativně chronotropní účinek digoxinu slabý a v důsledku toho je zvýšení kontraktility doprovázeno zvýšením potřeby myokardu kyslíkem, hypoxií myokardu a provokací arytmií, což je nebezpečné zejména u pacientů s ischemickou etiologií CHF. Při těžkém srdečním selhání může léčba vazodilatátory a agonisty vést ke zvýšenému srdečnímu výdeji a renálnímu průtoku krve, a tím ke zvýšení renální clearance digoxinu. Vzhledem k velkému distribučnímu objemu (4-7 l/kg) se digoxin špatně odstraňuje peritoneální dialýzou nebo hemodialýzou.

V současné době se v klinické praxi v naprosté většině případů používá digoxin, který má optimální farmakodynamické vlastnosti a prokázanou klinickou účinnost (úroveň důkazu A). Předepisování jiných SG pro dlouhodobou léčbu pacientů s CHF (například lantosid C) nemá opodstatnění. Použití krátkodobě působících SG pro intravenózní podání (strophanthin K) je velmi omezené: pouze v případech exacerbace SS na pozadí tachysystolické formy fibrilace síní. A i v tomto případě se obnova sinusového rytmu zdá být výhodnější.

Volba dávky a monitorování sérových koncentrací digoxinu

Většina studií ukazuje, že k největšímu zvýšení kontraktility (měřeno komorovou funkcí) dochází při koncentracích digoxinu v séru asi 1,4 ng/ml nebo 1,8 nmol/l. Digoxin může ovlivnit aktivitu neurohumorálních systémů při nižších koncentracích v krevním séru (0,5-1 ng/ml); zvýšení koncentrace nevede k dalšímu potlačení aktivity neurohumorálních systémů a neovlivňuje klinickou účinnost digoxinu. Navíc další analýza podskupin ve studii DIG (The Digitalis Investigation Group) ukázala, že jak se koncentrace digoxinu v séru zvyšovaly (dokonce i v terapeutickém rozmezí), zvyšovalo se riziko úmrtí. Podle mnoha autorů by koncentrace digoxinu v krevním séru neměla překročit 1 ng/ml.

Léčba digoxinem se často zahajuje denní dávkou 0,125-0,25 mg (v závislosti na svalové hmotě a rychlosti glomerulární filtrace). Nasycovací dávka digoxinu obecně není nutná u stabilních pacientů se sinusovým rytmem. U starších pacientů a s poruchou funkce ledvin je nutné snížení úvodní dávky – 0,125 nebo 0,0625 mg jednou denně. Týden po zahájení léčby se měří koncentrace léčiva v krevním séru (do této doby by mělo být dosaženo ustáleného stavu). Krev na analýzu se odebírá nejdříve 6 hodin po užití digoxinu. Neexistují žádné důkazy, že pravidelná měření sérových koncentrací digoxinu zlepšují výsledky léčby. Terapeutické plazmatické koncentrace by měly být v rozmezí 0,6-1,2 ng/ml, což je méně, než bylo dříve doporučeno. Neustálé sledování koncentrace léčiva v krevním séru je nutné pouze v případě, že dojde k závažnému selhání ledvin nebo se přidá další léčivo, které významně mění farmakokinetiku digoxinu (například amiodaron).

Rychlá digitalizace (orálně nebo intravenózně) se používá zřídka, protože pro léčbu mimořádných stavů jsou k dispozici bezpečnější a účinnější inotropní látky.

Drogové interakce

Současné užívání jiných léků (tab. 3) a některých onemocnění může ovlivnit farmakokinetiku a farmakodynamiku digoxinu, což může v některých případech zvýšit riziko intoxikace glykosidy a v jiných vyžadovat zvýšení dávky. Například u chronického selhání ledvin je snížen distribuční objem digoxinu, takže je třeba snížit dávku. Změny acidobazické rovnováhy, určité srdeční léze a poruchy elektrolytů, zejména hypokalémie, mohou také zvýšit riziko glykosidové toxicity.

Kontraindikace digoxinu:

— atrioventrikulární blok II a III stupně (bez trvalého kardiostimulátoru); možnost syndromu nemocného sinusu;

— syndrom Wolff-Parkinson-White;

- nesnášenlivost digoxinu.

Intoxikace glykosidy

Za posledních 20 let se frekvence a závažnost intoxikace glykosidy významně snížila. Je to částečně způsobeno příchodem nových léků pro léčbu supraventrikulárních arytmií a srdečního selhání, lepším pochopením farmakokinetiky digoxinu a jeho interakcí s jinými léky a sledováním sérových koncentrací. Nebezpečným vedlejším účinkem terapie SG je intoxikace glykosidy, za jejíž hlavní projevy lze považovat výskyt (nebo zhoršení) poruch srdečního rytmu, vedení vzruchu, nevolnosti a zvracení a v těžkých případech i poruchy zraku. Hluboký korytovitý pokles ST segmentu na EKG dokazuje účinek digoxinu a není projevem intoxikace. Vzhled takových změn na EKG by však měl lékaře upozornit. Nicméně při diferenciální diagnostice arytmií, neurologických poruch a gastrointestinálních poruch u pacientů užívajících SG je třeba vždy pamatovat na intoxikaci glykosidy.

Léčba intoxikace glykosidy by měla být rychlá a založená na následujících zásadách:

1. Okamžité zrušení SG.
2. Kontrola a normalizace hladin draslíku (pokud existuje hypokalémie). Obvykle se podávají 2-4 g draslíku intravenózně, buď ve formě chloridu draselného (2% nebo 4%) nebo pananginu. Jedna ampule (10 ml) pananginu obsahuje 0,452 g aspartátu draselného a 0,4 g aspartátu hořečnatého, takže lék by měl být podáván v množství alespoň 60-100 ml. Podávání pananginu je ve všech případech výhodné vzhledem k obsaženým hořečnatým solím, které mají antiarytmické vlastnosti.
3. Léčba digitalisových srdečních arytmií. Nejúčinnější a nejrychlejší je použití infuze lidokainu (bolus 100 ml, následuje kapací infuze rychlostí 1-2 mg/min). Účinná může být intravenózní aplikace amiodaronu (v dávce 5 mg/kg během 15-30 minut), která eliminuje většinu poruch komorového srdečního rytmu. Je však třeba si uvědomit interakci mezi amiodaronem a digoxinem, při které se může koncentrace digoxinu zvýšit. Většina pokynů nadále doporučuje použití difeninu (sodná sůl difenylhydantoinu). Tento lék spolu s antiarytmickými vlastnostmi zlepšuje atrioventrikulární vedení. Pro intravenózní podání se používá dávka 100-150 mg, v případě potřeby lze infuzi po 20-30 minutách opakovat.
Při rozvoji ventrikulární fibrilace se používá elektrická defibrilace, která je účinnější při použití draselných a hořečnatých solí a použití difeninu.
4. Léčba poruch atrioventrikulárního vedení zahrnuje instalaci stimulátoru. Může se jednat buď o dočasné opatření v období akutního boje s život ohrožujícími srdečními arytmiemi, nebo o opatření trvalé, kdy přetrvává vysoký stupeň blokády.
5. V případě život ohrožující intoxikace glykosidy je možné použít specifické bovinní protilátky proti digoxinu. Lék (digibind) je dostupný v ampulích o objemu 10 ml (380 mg protilátek). Každá ampule neutralizuje účinek 25 tablet digoxinu nebo digitoxinu. Taková léčba se samozřejmě používá hlavně u sebevražedných pokusů, při kterých se bere velké množství glykosidů, ale dá se použít i při život ohrožující „klinické“ intoxikaci.

Příznaky intoxikace glykosidy:

Duševní: zmatenost, únava, strnulost, malátnost, závratě, noční můry.

Vizuální: rozmazané vidění nebo xanthopsie (objekty vypadají žlutě), vzhled halo kolem svítících objektů.

Z gastrointestinálního traktu: ztráta chuti k jídlu, nevolnost, zvracení, bolest břicha.

Respirační: zvýšená ventilační odpověď na hypoxii.

Arytmie: síňový a ventrikulární extrasystol.

Poruchy vedení: poruchy sinoatriálního a atrioventrikulárního vedení.

Po dlouhou dobu, s rozvojem intoxikace glykosidy, bylo doporučováno zavedení dárců skupiny SH, zejména unithiolu. Je třeba poznamenat, že se jedná o velmi nespecifickou léčbu intoxikace glykosidy a není zahrnuta v hlavním seznamu prostředků pro boj s touto hrozivou komplikací. Na druhou stranu podání unitiolu pacientovi s CHF rozhodně neublíží.

Je důležité co nejdříve rozpoznat poruchy rytmu a vedení. Nejčastějšími jsou atrioventrikulární nodální nebo ventrikulární extrasystola, atrioventrikulární blok prvního stupně, výrazné snížení srdeční frekvence při fibrilaci síní a zrychlený atrioventrikulární uzlový rytmus. V těchto případech obvykle postačí snížení dávky a sledování sérové ​​koncentrace digoxinu. Sinusová bradykardie, sinusová zástava, sinoatriální blokáda a atrioventrikulární blok druhého a třetího stupně se obvykle léčí atropinem, ale může být nutná dočasná stimulace. Doplňky draslíku jsou indikovány při zvýšené automatizaci atrioventrikulárního uzlu nebo komorového myokardu (i při normálních hladinách K+ v séru), pokud není výrazná atrioventrikulární blokáda. Lidokain nebo fenytoin, které nemají téměř žádný vliv na atrioventrikulární vedení, lze použít u nebezpečných komorových arytmií, které ohrožují hemodynamické poruchy. Elektrická kardioverze u pacientů s intoxikací glykosidy zvyšuje riziko závažných arytmií, proto by měla být používána pouze v extrémních případech.

V současné době pro léčbu intoxikace digoxinem či digitoxinem existuje účinné antidotum – antidigoxin, což jsou Fab fragmenty ovčích protilátek proti digoxinu. Dávka se vypočítá na základě celkové podané dávky digoxinu nebo jeho celkového tělesného obsahu; Antidigoxin se podává intravenózně ve fyziologickém roztoku po dobu 30-60 minut.

Znalost mechanismů účinku, farmakologických vlastností srdečních glykosidů spolu s kontraindikacemi a rysy lékových interakcí vám tedy umožňuje kvalifikovaně přistupovat k předpisu, hodnotit účinnost a sledovat vedlejší účinky této skupiny léků.

Bibliografie

Seznam referencí je v redakci

SG klasifikace:

● polární (hydrofilní) SG (obsahují 4–5 volných hydroxylových - OH - skupin v molekule) - strofantin K, korglykon aj.;

● relativně polární SG (obsahují 2 – 3 volné OH skupiny) – digoxin, lantosid C (celanid), beta-acetyldigoxin, methyldigoxin aj.;

● nepolární (lipofilní) SG (neobsahují více než jednu volnou OH skupinu) - digitoxín, meproscilarin (Clift) atd.

Polární SG se v gastrointestinálním traktu špatně vstřebávají (podávají se pouze nitrožilně pomalu během 3–5 minut nebo po kapkách v izotonickém roztoku NaCl nebo 5% roztoku glukózy), nehromadí se v těle a jsou z těla vylučovány převážně ledvinami . Relativně polární SG jsou rozpustné v tucích a vodě a podávají se intravenózně a per os. Lipofilní léky se naopak dobře vstřebávají v gastrointestinálním traktu, užívají se pouze perorálně, jsou metabolizovány v játrech, váží se na plazmatické proteiny z 90–97 %, hromadí se v těle a vylučují se žlučí. Při enterálním podání je lepší podávat SG 1–1,5 hodiny po jídle, protože dráždí gastrointestinální sliznici, ničí se v kyselém obsahu žaludeční šťávy a mohou vytvářet chelátové komplexy se složkami potravy.

Při prudkém poklesu krevního tlaku a kolapsu žil se roztok SG někdy vstřikuje do uzdičky jazyka (objem roztoku by neměl přesáhnout 1 - 2 ml). Bioasimilace SG z gastrointestinálního traktu pro digoxin se pohybuje od 60 do 80 % a pro digitox od 95 do 97 %. Přítomnost srdečního selhání třídy I a třídy II neinterferuje s vstřebáváním léků. Při těžším stupni insuficience je narušeno prokrvení sliznice trávicího traktu, což zhoršuje jejich vstřebávání.

Všechny SG (dokonce i ty podané intravenózně) procházejí enterohepatální cirkulací, což zpožďuje jejich eliminaci z těla. Doba zachování terapeutického účinku po přerušení terapeutických dávek pro digitoxin je až 21 dní, pro digoxin - až 7 dní.

SG se vážou na K+, - Na+ - ATPázu kardiomyocytů a inhibují ji přibližně o 35 %, čímž blokují draslík - sodík - pumpu. Zároveň se zvyšuje obsah sodíku v buňkách a snižuje se obsah draslíku. Zvýšený obsah sodíku v buňce stimuluje transportér Na+, - Ca++, který odebírá sodíkové ionty z buňky a zachycuje ionty vápníku, které do buňky zavádí. Zvýšení intracelulárního vápníku aktivuje aktomyosinový komplex, což vede k pozitivně inotropnímu účinku.

SG vstupují do všech tkání těla, i když v různé míře, což je spojeno s nerovnoměrným prokrvením tkání, rozdílným obsahem lipidů a proteinů a přítomností speciálních receptorů. Inhibice glykosidy K+ - Na+ - ATPázy projevuje se zejména v myokardu a centrálním nervovém systému. V ostatních tkáních (zejména v erytrocytech, kosterních svalech, cévních SMC) má K+ - Na+ - ATPáza menší afinitu k SG a projevuje se pouze v případě toxických dávek glykosidů. Vyjádřený hypokalygistii(snížená koncentrace draslíku v buňkách) a s tím spojená hyperkalémie se vyskytuje při těžké otravě glykosidy. V terapeutických dávkách SG dokonce zvyšují obsah draslíku v buňce, protože glykosidy eliminují hyperaldosteronemii, ke které dochází při srdečním selhání.

Zvyšováním síly srdečních kontrakcí stimulují SG vliv silnější rázové vlny krve vypuzené ze srdce na baroreceptory oblouku aorty a karotické glomeruly, ze kterých přicházejí impulsy do centra n. vagus. V důsledku toho se zvyšuje tonus parasympatického nervového systému, což vede ke zpomalení automatiky sinoatriálního uzlu, tedy k negativně chronotropnímu efektu a ke zpomalení doby atrioventrikulárního vedení (negativní dromotropní efekt). Tento účinek je nejvýraznější u digitalisových léků – digitoxinu a digoxinu. Odstranění tachykardie vede ke snížení spotřeby kyslíku myokardem a zlepšení průtoku krve v něm při prodloužené diastole (při systole se průtok krve v myokardu snižuje). Zlepšení energetického metabolismu normalizuje fungování iontových pump, které zajišťují extruze vápníku(odstranění vápníku z buněčné cytoplazmy do extracelulárního prostoru), a také sekvestrace vápníku(odstranění vápníku v intracelulární depoty- do sarkoplazmatického retikula a mitochondrií). Glykosidy tím eliminují hypodiastolu (neúplná relaxace myokardu během diastoly) a tím snižují zbytečnou spotřebu energie.

S postupným zvyšováním dávek SG se nejprve projevují jejich pozitivní cizorodé a negativně chronotropní účinky a poté jejich negativně dromotropní a nakonec i bathmotropní účinky.

Negativní dromotropní účinek SG je spojen nejen se schopností léků zvýšit aktivitu nervového centra vagus, ale také s jejich přímým účinkem na buňky a vlákna převodního systému. U pacientů bez tachysystolické formy arytmie je nežádoucím účinkem zpomalení atrioventrikulárního vedení.

Pozitivní bathmotropní účinek SG ve formě zvýšené dráždivosti prvků převodního systému v síních a komorách může vést ke vzniku heterotopických (ektopických, patologických) ložisek tvorby automatického vzruchu s poruchou vedení myokardem a srdeční arytmií. .

Farmakologické účinky působením SG:

● zvýšení MOS;

● odlehčení žilní části krevního oběhu a snížení tlaku v něm (snížení předpětí srdce);

● zvýšená diuréza v důsledku zvýšeného průtoku krve ledvinami a glomerulární filtrace;

● snížení edému v důsledku eliminace stagnace v žilách systémového oběhu;

● zlepšení prokrvení srdce, s klesajícím zbytkovým objemem krve se snižuje její tlak na stěnu komor během diastoly;

● zlepšení výměny plynů a odstranění plicního edému, protože zvýšení průtoku krve v systémovém oběhu pomáhá uvolnit plicní oběh a snížit tlak v jeho cévách;

● odstranění dušnosti a vysoké periferní vaskulární rezistence (tj. snížení afterloadu) v důsledku snížení dráždivosti dýchacích a vazomotorických center. Tento účinek je spojen se zvýšením obsahu kyslíku v arteriální krvi a snížením koncentrace oxidu uhličitého v ní.

SG mají určité nevýhody:

● SG má extrémně malou šíři terapeutického účinku. Pro optimalizaci využití SG se proto provádí TDM nebo se stanovuje koeficient Na+, - K+ - v erytrocytech pacientů. Zvýšení tohoto koeficientu o 30–40 % po předepsání léku naznačuje, že dosáhl terapeutické koncentrace.

● Na SG je možné vyvinout toleranci (refrakternost). U řady patologických stavů (mitrální stenóza, chronická cor pulmonale, onemocnění aorty, hypertyreóza aj.) nemají SG pozitivní vliv na hemodynamiku.

● SG je kontraindikován v případech atrioventrikulárního bloku II - III stupně, srdeční frekvence nižší než 50 za minutu, hypokalemie a významné hyperkalcémie. SG se také nepředepisuje u akutního srdečního selhání (například u AIM). V případě AIM (při hypoxémii, metabolické acidóze a poruchách elektrolytů) se zvyšuje citlivost myokardu na SG a následně se zvyšuje riziko rozvoje závažných poruch rytmu (např. fibrilace komor až zástava srdce v systole - kalciová kontraktura srdce). SG se také nepředepisuje u AIM, protože intravenózní podání (i velmi pomalé!) zvyšuje tonus koronárních a systémových cév v důsledku přímého a nepřímého působení léků uvolňováním katecholaminů, což zvyšuje pre- a afterload nemocného srdce. Při rychlém intravenózním podání může tato vlastnost vést k vazospazmu.

Syndromy intoxikace glykosidy:

1. Srdeční syndrom: poruchy rytmu a vedení, prodloužení P–Q intervalu na EKG, posunutí ST segmentu pod izočáru, výskyt extrasystol (předčasné stahy myokardu) atd.;

2. Gastrointestinální syndrom: bolest v epigastriu, anorexie (ztráta chuti k jídlu), nauzea, zvracení, průjem;

3. Neurologický syndrom: nespavost, bolest hlavy, neuralgie v dolní polovině obličeje, slabost, deprese, závratě, afázie (ztráta porozumění řeči a/nebo schopnosti používat řeč), strach, delirium, halucinace, křeče;

4. Oftalmologický syndrom: rozmazaný obraz; žluté nebo zelené skvrny; vidění předmětů ve žluté barvě, ve zmenšené nebo zvětšené formě (mikro- nebo makropsie); přítomnost svítícího halo kolem jednotlivých objektů nebo diplopie (dvojitý obraz).

Ve stáří jsou počáteční příznaky předávkování SG mírné a nebezpečí intoxikace glykosidy je největší.

Osnova přednášky

1. Pojem oběhové selhání.

2. Hlavní skupiny léků pro léčbu oběhového selhání.

3. Klinická farmakologie srdečních glykosidů.

4. Klinická farmakologie neglykosidových kardiotonických léčiv.

5. Klinická farmakologie diuretik používaných k léčbě CHF.

Srdeční selhání - Jedná se o patologický syndrom, při kterém činnost srdce neuspokojuje kyslíkové potřeby těla, nejprve při fyzické aktivitě a poté v klidu.

Hlavní skupiny léků pro léčbu oběhového selhání:

1. ACE inhibitory.

2. Blokátory receptoru angiotenzinu-2.

3. B-blokátory.

4. Srdeční glykosidy.

5. Neglykosidové kardiotonické léky.

6. Antagonisté aldosteronu.

7. Diuretika.

Zástupci skupiny:

1. přípravky digitalis purpurea (digitoxin);

2. přípravky z náprstníku vlněného (digoxin, Celanide);

3. přípravky z náprstníku rezavého (digalen-neo);

4. přípravky strofanthus (strophanthin);

5. přípravky konvalinky (korglykon);

6. přípravky z adonisu (jarní bylina adonis);

7. přípravky proti žloutence (kardiovalen);

8. přípravky z mořské cibule (meproscilarin).

Farmakodynamika:

1. inhibice enzymu Na + -, K + -ATP v membránách kardiomyocytů ® zvýšení obsahu sodných iontů v buňkách a snížení draslíkových iontů;

2. zvýšení obsahu iontů sodíku v kardiomyocytech ® aktivace transmembránové výměny iontů sodíku a vápníku ® zvýšení iontů vápníku v buňkách;

3. zvýšení vápníkových iontů v buňkách ® zvýšená kontraktilita kardiomyocytů ® kardiotonické ( pozitivně inotropní) účinek srdečních glykosidů (realizovaný při inhibici Na + -, K + -ATP o 35 - 40% a při větší inhibici - hyperkalémie);

4. zvýšená kontraktilita kardiomyocytů ® zvýšená pumpovací funkce srdce ® zvýšený tepový objem srdce a zvýšený hydraulický tlak na oblast baroreceptorů;

5. přímý účinek na centrální jádro bloudivého nervu ® zpomalení srdeční frekvence (v největší míře – digitoxin a digoxin);

6. aktivace tonusu parasympatiku a zvýšení citlivosti cholinergních receptorů na acetylcholin ® zpomalení automatiky sinoatriálního uzlu ® negativní chronotropní účinek glykosidů na srdce;

7. zpomalení doby atrioventrikulárního vedení ® negativní dromotropní účinek glykosidů;

8. zvýšená dráždivost myokardu ® pozitivní bathmotropní účinek glykosidů.

Farmakologické účinky srdečních glykosidů(implementace pozitivně inotropních a negativních chrono- a dronotropních účinků):

1. zvýšení mrtvice a minutových objemů srdce;

2. pokles enddiastolického tlaku v levé komoře;

3. snížení zbytkového objemu krve v levé komoře;

4. zvýšení koronárního průtoku krve v důsledku prodloužení doby diastolické relaxace a snížení EDP;

5. zlepšení prokrvení ledvin a zvýšení diurézy ® snížení objemu krve ® snížení žilního návratu do srdce ® snížení pracovní zátěže;

6. snížení žilního návratu k srdci ® snížení protažení dutiny levé srdeční komory během diastoly ® snížení napětí myokardu k vypuzení krve do aorty;

7. uvolnění plicního oběhu ® zlepšení výměny plynů v plicích ® odstranění dušnosti;

8. odstranění dušnosti ® zvýšený obsah kyslíku v krvi a snížený obsah oxidu uhličitého ® snížená excitace dýchacích a vazomotorických center ® snížení periferního cévního tonu ® snížení afterloadu na myokard;

9. na EKG: prodloužení PQ intervalu, pokles amplitudy T vlny a mírná deprese ST segmentu.

Farmakokinetika

Digoxin:

1. při perorálním podání:

Biologická dostupnost - 60-80 %;

Nástup účinku - po 1,5-3 hodinách;

Maximální účinek - po 6-8 hodinách;

Doba působení - 8-10 hodin;

2. s intramuskulárním podáním:

Biologická dostupnost - 70-85 %;

Nástup účinku - po 45-120 minutách;

Maximální účinek - po 4-8 hodinách;

3. s intravenózním podáním:

Nástup účinku - po 5-30 minutách;

Maximální účinek je po 20-30 minutách;

Doba působení - až 5 hodin;

4. proniká hematoencefalickou bariérou;

5. metabolizován v játrech;

6. vylučuje se žlučí a močí;

7. se hromadí v těle.

Digitální toxin:

1. při perorálním podání:

Biologická dostupnost - 100 %;

Nástup účinku - po 2-3 hodinách;

Maximální účinek - po 8-14 hodinách;

Doba působení - až 14 dní;

2. spojení s proteiny krevní plazmy - 90-97%;

3. metabolizován v játrech;

4. většina léčiva je vylučována v nezměněné podobě se žlučí do střeva, kde je reabsorbována a enterohepatální recirkulace pokračuje, dokud není veškerý digitoxín nevázaný na plazmatické proteiny metabolizován v játrech;

5. vylučuje se močí a žlučí;

6. hromadí se v těle.

Strophanthin :

1. při perorálním podání- biologická dostupnost - ne více než 5 % ® se užívá pouze parenterálně.

2. s intravenózním podáním:

Nástup účinku - po 2-10 minutách;

Maximální účinek - po 15-30 minutách;

Doba působení - 1,5-3 hodiny nebo více;

1. vylučuje se v nezměněné podobě močí;

2. nehromadí se v těle.

Indikace k použití:

1. Akutní a chronické srdeční selhání(v důsledku poruchy kontraktilní funkce srdce nebo přetížení srdce krví).

2. Prevence a léčba supraventrikulární tachykardie a tachyarytmie.

3. Konverze paroxysmální fibrilace síní do trvalé formy.

4. Kontrola srdeční frekvence s trvalou formou fibrilace síní.

Vedlejší účinek:

1. zpomalení atrioventrikulárního vedení a rozvoj AV blokády I-III stupně;

2. síňová extrasystola;

3. komorová extrasystola typu bigmeny a trigemenie;

4. fibrilace srdečních komor;

5. zástava srdce v systole (kalciová kontraktura srdce);

6. dyspeptické poruchy (ztráta chuti k jídlu, nevolnost, zvracení, průjem);

7. toxické účinky na centrální nervový systém (bolesti hlavy, závratě, rozmazané vidění, bolest v dolní části obličeje, křeče, halucinace).

Kontraindikace

I. Relativní kontraindikace:

1. těžká bradykardie;

2. skupinový extrasystol;

3. těžká hypokalémie;

4. těžká hyperkalcémie;

5. I AV blokáda II-III stupně.

II. Absolutní kontraindikace:

1. hypertrofická kardiomyopatie;

2. intoxikace srdečními glykosidy;

3. WPW syndrom;

4. tyreotoxikóza;

5. ventrikulární extrasystola;

6. fibrilace srdečních komor;

7. srdeční amyloidóza;

8. valvulární stenóza s prudkým poklesem srdečního výdeje

9. akutní infarkt myokardu.

Interakce s jinými skupinami léků:

1. Nebezpečné jsou kombinace srdečních glykosidů s thiazidovými a kličkovými diuretiky – rozvoj hypokalémie a případně hyperkalcémie a hypomagnezémie.

2. Adrenomimetika (adrenalin, norepinefrin), methylxantiny (teofylin aj.) zvyšují citlivost myokardu na srdeční glykosidy a zvyšují riziko rozvoje intoxikace glykosidy.

3. NSAID, chinidin, přímá a nepřímá antikoagulancia, sulfonamidy vytěsňují srdeční glykosidy z vazby na plazmatické proteiny a zvyšují riziko rozvoje intoxikace glykosidy.

4. Antacida, cholestyramin, aminoglykosidy a tetracykliny tvoří ve střevě nevstřebatelné komplexy se srdečními glykosidy a prudce snižují jejich biologickou dostupnost.

5. Léky - metabolické induktory (fenobarbital, butadion, rifampicin aj.), urychlují biotransformaci srdečních glykosidů v játrech a snižují jejich účinnost.

6. Racionální kombinace:

S přípravky obsahujícími draslík, vitamíny B, E, anabolické steroidy, orotát draselný, riboxin, karnitin a další synergisty srdečních glykosidů;

S draslík šetřícími diuretiky k prevenci hypokalemie;

S ACE inhibitory a thiazidovými nebo kličkovými diuretiky ke zvýšení účinku při srdečním selhání.